4 курс / Медицина катастроф / Курашвили_Л_В_,_Васильков_В_Г_Липидный_обмен_при_неотложных_состояниях

Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков

Развившаяся на третий день обезвоживания гиперлипидемия обусловлена увеличением липопротеидов ЛПНП и ЛПОНП, относится к разряду транспортных и связана с усилением липолитических процессов в адипоцитах жировой ткани, синтезом триглицеридов и холестерина в ткани печени.

Липопротеидемия у экспериментальных животных на 6-е и 9-е сутки дефицита воды была вызвана образованием в печени ЛПОНП и секретированием их в кровоток, где под действием постгепариновой липопротеидлипазы из ЛПОНП образуется ЛПНП и фракция альбу- мины-НЭЖК. Липолитическая активность в крови у крыс на 6-е сутки возросла на 24 % (Р.<0,001), а на 9-е на 28 % (Р.<0,001) по сравнению с липолитической активностью у контрольных животных.

Биохимические механизмы нарушений энергетического обмена у белых нелинейных крыс при некомпенсированном обезвоживании

В условиях экстремального состояния, которым для крыс явилась дегидратация, биологический смысл усиления процесса липолиза в жировой ткани обусловлен мобилизацией НЭЖК, необходимых для обеспечения периферических органов и тканей достаточным количеством энергетического материала.

Установлено, что НЭЖК могут непосредственно использоваться сердечной и скелетной мышцами в качестве энергетического субстра-

та (Angеl A., 1978).

Работами В.Н.Гурина (1986) подтверждено, что почти все органы и ткани, за исключением мозга и эритроцитов, интенсивно используют НЭЖК для получения макроэргов. Основная часть НЭЖК захватывается печенью и окисляется с образованием АТФ или используется на синтез триглицеридов и кетоновых тел. В самой печени кетоновые тела в качестве энергетического субстрата не используются. Кетоновые тела служат дополнительным энергетическим субстратом для мышечной, почечной и, возможно, других тканей.

Высокий уровень триглицеридов в крови является адаптивной реакцией, которая в последующем может превратиться в фактор агрессии и способствовать развитию жировой инфильтрации и нарушению основных функций печени (Никитин Ю.П. и соавт., 1985; Курашвили Л.В. и соавт., 2001).

Физиологический смысл этих эффектов состоит в том, что глюкоза, являясь основным источником энергии таких тканей, как мозг и эритроциты, в экстремальных ситуациях сохраняется только для их

Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков

метаболических нужд (Зилва Дж. Ф., Пеннел П.Р.,1988; Pillet P., Hallidau D., 1979).

Как было уже описано выше, в условиях обезвоживания на 3-й день эксперимента уровень триглицеридов крови возрос в 2,5 раза. Это произошло за счет напряжения всех функциональных систем и переключения процесса получения энергетического материала за счет сгорания НЭЖК. Благодаря этому к 6-му дню количество триглицеридов снижалось, а концентрация НЭЖК оставалась выше исходного уровня в 2 раза.

В условиях дефицита воды у крыс развилась гипогликемия из-за недостатка углеводов, крысы с 6-ого дня отказывались от приема пищи. Объяснить снижение уровня триглицеридов в крови на 6-е сутки можно активацией процессов глюконеогенеза в печени и восстановлением в крови уровня глюкозы, а также повышением процесса липолиза в жировых депо.

Повышение концентрации триглицеридов в крови у крыс на 9-й день обезвоживания, по-видимому, происходило за счет нарушения механизмов функционирования физиологических систем в результате полной дезорганизации жизненных процессов. И триглицериды как энергетический субстрат оказались просто невостребованными тканями. Животные агонировали.

Для детализации подобных предположений было проведено дополнительное исследование влияния обезвоживания на содержание ацетона и β - оксимасляной кислоты в сыворотке крови и тканях крыс, поскольку обмен кетоновых тел тесно связан не только с липидным обменом, но и с метаболизмом углеводов, обменом аминокислот.

По мнению Баева В.П., Булах Е.П. (1974), уровень β- оксимасляной кислоты отражает преимущественное образование кетоновых тел путем β - окисления НЭЖК, а значительное увеличение ацетона и ацетоуксусной кислоты говорят об усилении других путей образования кетоновых тел, например, из аминокислот.

Дефицит воды определенным образом сказывался на содержании кетоновых тел, как в сыворотке крови, так и в органах. Концентрация ацетона в сыворотке крови на 3-и сутки обезвоживания составила 2,2±0,12 мг/дл, снижалась на 38 % (Р.<0,001) относительно контрольной группы животных, на 6-е сутки - 3,13±0,5 мг/дл, возвратилась к исходному уровню, на 9-й день - 1,57±0,15 мг/дл, снижалась на 56 % (Р.<0,001).

Уровень β- оксибутирата, как альтернативный глюкозе вид топлива, напротив, на 3-и сутки возрастал до 6,74±0,5 мг/дл (на 25 %;

72 "Липидный обмен при неотложных состояниях"

Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков

Р.<0,01), к 6-у дню до 7,84±0,6 мг/дл - на 46 % (Р.<0,01). К 9-ому дню составлял 4,7±0,37 мг/дл, снижался на 12 % (Рис.2).

Полученные результаты по использованию в организме энергетических субстратов для снижения дефицита АТФ позволили сделать такое заключение. На 3-и и 6-е сутки обезвоживания преимущественно в качестве субстрата для получения АТФ используется НЭЖК. На 9-е сутки в крови снижаются концентрация ацетона и β- оксибутирата.

ацетон β- оксибутират

Динамика изменения уровня кетоновых тел в печени у крыс при дегидратации

Исследуя потребление кетоновых тел на органном уровне, установили, что в печени к 3-ему дню дегидратации ацетон составил

8,55±0,68 мг/дл, к 6-ому дню - 7,29±0,25 мг/дл и к 9-ому дню - 8,37±0,32 мг/дл, т.е. преобладали процессы накопления его на 31 % (Р.<0,01), 12 % (Р.< 0,05) и 28 % (Р.<0,01) соответственно.

β- оксибутират на третий день обезвоживания составлял 9,57±0,5 мг/дл, т.е. снижался на 19 % (Р.<0,01), на 6-е сутки и 9-е сутки - 10,5±0,5 и 10,54 ± 0,59 мг/дл, снижался на 10 % (Рис.4).

Так как печень не использует кетоновые тела в качестве субстрата для своих энергетических нужд, а является основным поставщиком их в органы и ткани, то следует подчеркнуть, что для образования кетоновых тел использовались в основном аминокислоты. Отсюда можно сделать такое заключение - организм жертвует пластическим материалом для сохранения функции основных систем жизнеобеспечения.

В легочной ткани на 3-и сутки эксперимента количество кетоновых тел составляло 9,98 мг/дл, из них ацетона 5,3±0,45 мг/дл, а окси-

Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков

бутирата 4,68±0,85 мг/дл, что ниже исходных величин исследуемых показателей на 15 %, 50 % (Р.<0,01) соответственно. На 6-е сутки уровень кетоновых тел восстанавливался за счет ацетона, который равнялся 7,68±0,6 мг/дл (Р.<0,01), и на 9-й день количество ацетона составило 7,25±0,63 мг/дл, а β- оксибутирата 4,21±0,6 мг/дл, ацетон стал выше на 14 % (Р.<0,05), а β- оксибутират снизился на 51 % (Р.< 0,001) (Рис.5).

ацетон β- оксибутират

Динамика изменения уровня кетоновых тел в ткани легкого у крыс при дегидратации

Изменения в обмене кетоновых тел в сердечной мышце были наиболее выражены в ранние сроки обезвоживания организма крыс (3- и сутки). В эти сроки ацетон в ткани сердца вообще не определялся, только в двух случаях обнаружены его следы. А концентрация β- оксибутирата составила 6,89±0,69 мг/дл, была снижена на 50 % (Р.< 0,001) по отношению к содержанию его у контрольных крыс. К 6-ому дню лишения крыс воды ацетон и β- оксибутират восстанавливались до нормальных значений и составляли: ацетон - 4,21±0,58 мг/дл, а β- оксибутират 13,84±0,9 мг/дл (Рис.6).

На 9-е сутки ацетон соответствовал нормальным значениям, а β- оксибутират составил 8,27±0,32 мг/дл, т.е. снижался на 40 % (Р.< 0,001).

В соответствии с данными литературы (Баев В.П., Булах Е.П., 1974; Панин Л.Е.,1990; Мусил Я., 1985), количество образующихся в организме кетоновых тел определяется интенсивностью их синтеза в печени, что, в свою очередь, зависит от процесса окисления жирных

74 "Липидный обмен при неотложных состояниях"

Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков

высших кислот, интенсивности включения ацетил-КоА в цикл трикарбоновых кислот, величиной ресинтеза их в жирные высшие кислоты, состоянием белкового обмена, а также потреблением кетоновых тел тканями.

Динамика изменения уровня кетоновых тел в сердце крыс при дегидратации

В условиях усиленной мобилизации жирных высших кислот, обнаруженной у крыс в процессе умирания при дефиците воды в организме, можно было бы ожидать их более интенсивное окисление в печени с увеличением образования β- оксибутирата. Однако в печени преобладал уровень ацетона и ацетоуксусной кислоты, содержание же β- оксибутирата в печени крыс при дегидратации было значительно ниже нормы. Отсюда следует, что процесс энергообразования осуществлялся за счет повышенного катаболизма белка, т.е. использовался пластический материал для получения энергии и сохранения регуляторных функций мозга.

Вполне вероятно, что часть β- оксибутирата могла использоваться на синтез холестерина в печени для того, чтобы увеличить доставку его в клетки как антиоксиданта и снизить в клеточных мембранах накопление активных форм кислорода и подавить процессы ПОЛ.

Результаты наших исследований согласуются с данными литературы.Y.А.Zammit (1981) сообщает, что голодание более 72 часов не вызывало дальнейшего повышения содержания кетоновых тел в крови, а наоборот, при продолжавшемся голодании отмечалась тенденция

Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков

к снижению их уровня, что имело место и в нашем эксперименте. Авторы считают, что кетоновые тела обладают способностью усиливать выделение инсулина, который подавляет липолитические процессы в жировой ткани, активирует глюконеогенез, повышает клеточную проницаемость для глюкозы, аминокислот, калия, натрия, НЭЖК, т.е. осуществляет механизм обратной связи.

Таким образом, биохимические механизмы энергообразования в системах жизнеобеспечения различны. В митохондриях кардиомиоцитов после централизации гемодинамики для получения АТФ используется преимущественно ацетон и лишь незначительное количество β- оксибутирата. В стадию резистентности энергетический дефицит в мышцах исчезает и восстанавливается нормальное соотношение кетоновых тел. В последующие дни при истощении компенсаторно - восстановительных механизмов (9-е сутки) в результате сохраняющейся гиповолемии работа кардиомиоцитов осуществлялась преимущественно за счет использования β- оксибутирата.

Клетки легочной ткани в первую фазу стрессорного воздействия для выполнения своей функции потребляли в качестве энергетического материала преимущественно β- оксибутират, во вторую и третью фазы в альвеолоцитах накапливался ацетон, который удалялся с выдыхаемым воздухом, как избыточно накопившийся и оказавшийся невостребованным энергетический материал.

Вэкстремальных ситуациях печень обеспечивает сердце, легкие

имозг необходимым энергетическим топливом, но при этом снижает свою белково-синтетическую и детоксикационную функцию, видимо, поэтому на 9-е сутки уровень альдостерона был наиболее высоким. Одновременно в печени увеличивались процессы синтеза холестерина, триглицеридов и формирование транспортных форм (фракции ЛПНП и ЛПОНП).

Характеристика липидных компонентов в основных системах жизнеобеспечения организма крыс при длительном обезвоживании

Механизмы жизни могут быть открыты и понятны только путем понимания механизмов смерти (Клод Бернар). Альфред Нобель рекомендовал изучать старение и смерть для понимания и оценки компен- саторно-приспособительных механизмов необратимого патологического состояния.

Познание динамики умирания необходимо для понимания механизмов восстановления угасающих функций организма, коррекции

76 "Липидный обмен при неотложных состояниях"

Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков

тяжелых нарушений гомеостаза, неспецифических реакций организма на заболевание, травму, ранение для поддержания и управления жизненно важными функциями организма в критических состояниях (Горизонтов П.Д., 1979; Неговский В.А., 1978.; Рябов Г.А., 1994).

Конечный результат нашего эксперимента - это гибель животного в результате развивающегося дефицита воды и срыва компенсатор- но-приспособительных механизмов.

Умирание организма - это сложный процесс, сопровождающийся активаций комплекса компенсаторно-приспособительных механизмов с последующей их поломкой. Для практической медицины удобно выделить два этапа в процессе умирания: начальный этап - преобладание компенсаторно-приспособительных изменений над патологическими за счет активации адренергической и симпатоадреналовой систем; конечный этап - преобладание патологических изменений, сопровождающихся истощением механизмов компенсации.

Основными системами жизнеобеспечения организма являются: сердечно-сосудистая, легкие, печень, почки и ЖКТ. ЦНС осуществляет регуляторную роль всех вместе взятых систем. При экстремальных состояниях легкие, сердечно-сосудистая система и мозг находятся в особых условиях, чтобы обеспечить кислородом, энергетическим и пластическим материалом мозг и сохранить его регуляторные функции. Высокая зависимость функционирования ЦНС от ишемии и гипоксии позволила в древности дать сердцу и легким образное название "ворота смерти" (Неговский В.А.,1978).

При экстремальных состояниях сердцу и легким создаются особые условия для обеспечения мозга кислородом, чтобы сохранить его регуляторные функции.

Печень является главной биохимической лабораторией, синтезирующей белки и гликоген, основной энергетический материал в клетках путем аэробного и анаэробного гликолиза, β- окисления насыщенных жирных кислот и осуществляет дезинтоксикационную функцию (образование прямого билирубина, мочевины, расщепление гормонов и т.д.).

Временное прекращение функционирования печени не вызывает мгновенной смерти, так как при сохранении гемодинамики и дыхания утилизируется гликоген, расщепляются жирные кислоты с образованием кетоновых тел, которые используются в качестве энергетического материала для работы органов и функционирования мозга.

Почки за счет выполнения своих функций активно участвуют в поддержании постоянства внутренней среды организма. Они являются органом, удаляющим шлаки, образующиеся в органах и тканях в

Нарушение функции почек, как и печени, не вызывает быстрой гибели клеток мозга, что обусловлено совершенно иными задачами и функциями, возложенными на них.

Значимость желудочно-кишечного тракта как системы жизнеобеспечения, заключается в доставке пластического, энергетического материалов, минеральных веществ и витаминов для печени и других органов.

78 "Липидный обмен при неотложных состояниях"

Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков

Для того чтобы все системы жизнеобеспечения работали, нужен энергетический материал. При любых патологических состояниях возрастает потребность в энергетическом и пластическом материалах и поэтому появляется дефицит энергии, который способствует включению механизмов адаптации.

В основе компенсаторных механизмов лежат попытки организма имеющимися средствами предотвратить необратимые повреждения, прежде всего в ЦНС.

Самым первым компенсаторным механизмом является процесс централизации гемодинамики, т.е. происходит замыкание кровообращения в треугольнике: сердце - легкие - мозг (Неговский В.А., 1978).

Это дает возможность в первую очередь сохранить доставку кислорода в мозг. Другие системы: печень, почки, ЖКТ, мышцы менее чувствительны к гипоксии. Они могут удовлетворять свои энергетические потребности за счет анаэробного пути сгорания глюкозы. Это так называемая метаболическая компенсация, при которой в органах накапливаются кислые органические соединения. В крови увеличивается

Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков

молочная кислота и нарушается агрегатное состояние клеток крови. Ацидоз будет ухудшать периферическое кровообращение и может развиться несостоятельность гемодинамики (Захарова Н.Б., Титова Г.П.,1992; Михайленко А.А., Покровский В.И.,1997).

Исследования ключевых моментов липидного метаболизма на уровне мозга, легких, сердца, почек, печени и периферической крови позволили выявить разнотипные метаболические и структурные изменения в органах и тканях, необходимые для поддержания основных физиологических функций в них.

В комплексе патофизиологических механизмов при экстремальных состояниях особое место занимает динамика развития нарушений липидного обмена.

Динамика изменения эфиров холестерина в органах крыс при дегидратации

Изменения содержания общего и свободного холестерина, а также эфиров холестерина в основных системах жизнеобеспечения организма были разнонаправленными. Подобные отклонения связаны с функциональными особенностями этих систем, с поведенческими и физиологическими реакциями организма, изменениями водно - электролитного обмена и КОС, состоянием клеточного и гуморального иммунитета (Рис. 7,8, 9).

Увеличение общего холестерина в процессе дегидратации в группе экспериментальных животных было выявлено в тканях мозга,

80 "Липидный обмен при неотложных состояниях"