4 курс / Медицина катастроф / Курашвили_Л_В_,_Васильков_В_Г_Липидный_обмен_при_неотложных_состояниях

Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков

Показатели липидного обмена у больных с острым инфарктом миокарда

Помимо нарушения транспорта ЛПНП в сосудистой стенке, имеются данные, что ЛПНП обладают гормоноподобным влиянием на тромбоциты и гладкомышечные клетки и активируют сосудистотромбоцитарный гемостаз (В.Н. Бочков и соавт., 1994, 1995).

Таким образом, в результате проведенных исследований липидного обмена у больных ИБС с нестабильной стенокардией, острым инфарктом миокарда выявлено отсутствие связи изменений ЭКГ с липидными показателями и более высокая прогностическая зависимость при исследовании триглицеридов в ЛПВП.

Установлено, что большой процент модифицированных липопротеидов высокой плотности сопутствует ишемической болезни сердца. Гипер-пре-β - липопротеидемия (IY-тип дислипопротеидемий) в большей степени, нежели гипер- β-липопротеидемия (Па-тип дислипопротеидемий) способствует развитию ИБС, ибо вся система транспорта липопротеидов (ЛПОНП и ЛПВП) направлена на доставку энергетического материала, которого клетка не имеет. При нестабильной стенокардии, остром инфаркте миокарда гипер-пре-β - липопротеидемия встречается в 44%, при постинфарктном кардиосклерозе - в 27 % случаев.

Согласно имеющимся современным данным литературы, ЛПНП обладают проагрегатным эффектом, потенцируют влияние индукторов агрегации, относящихся к группе Са++ - мобилизующих гормонов, влияют на изменение формы, секрецию гранул, адгезию и агрегацию тромбоцитов (В.Н. Бочков, и соавт. 1994,1995; Surya J.J. et al. 1993.).

Активация адгезии и агрегации тромбоцитов лежит в основе нарушения микроциркуляции и коронарной недостаточности. Немаловажную роль в активации сосудисто-тромбоцитарного гемостаза играют полиеновые жирные кислоты в ЛПНП и ЛПВП, являющиеся источниками в плазме крови арахидоновой и других полиеновых кислот (Г.Н. Петрухина, В.А. Макаров, 1998; В.Н. Титов, 2000).

Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков

При коронарной недостаточности в результате гипоксии включаются процессы перекисного окисления липидов. Проблема гипоксии часто рассматривается в свете "свободнорадикальной теории", так как развивается дефицит энергии, следствием которого является изменение количественного и качественного состава фосфолипидов в кардиомиоцитах, клетках легочной ткани и мозге, что было установлено в экспериментальной части нашей работы и работах Ю.Н. Кожевникова

(1985), А.С.Логинова и соавт.(1991).

Коронарная недостаточность является следствием нарушений липидного обмена, сосудисто - тромбоцитарного гемостаза и активации перекисного окисления липидов, насколько глубоки будут эти нарушения, настолько выраженными будут клинические проявления. Взаимосвязь между этими механизмами лежит в основе типов дислипопротеидемии, описанных в работах М.Ю. Ахмеджанова, С.Я. Гуз (1983); П.В. Барановского, И.А. Мельник (1987); Т.В. Руджанской, Н.В. Перовой (1992); и др.

З А К Л Ю Ч Е Н И Е

Обобщая в целом клиническую семиотику можно, заключить, что гиповолемия различного генеза является мощным стрессорным фактором, вызывающим в организме животного и человека включение компенсаторно-приспособительных механизмов, направленных на сохранение гомеостаза или обеспечение нового уровня гомеостатических констант, который бы позволил функционировать организму в создавшейся стрессорной ситуации.

При неотложных состояниях важное значение имеют метаболические перестройки на уровне клеточных мембран, в частности, в липидном обмене, обусловленные напряжением компенсаторных механизмов, направленных на поддержание гомеостаза.

Восстановление постоянства и свойств внутренней среды организма осуществляется чрезвычайно сложными механизмами, функционирующими на молекулярном, органном, системном уровнях (Горизонтов П.Д., 1976; Меерсон Ф.З. и соавт., 1984, 1988; Маянская Н.Н. и соавт.,1983; Жданов Г.Г., Соколов И.М.,1996).

Постоянство состава и свойств внутренней среды является относительным, так как в процессе жизнедеятельности организм оказывается в различных ситуациях, и за счет включения компенсаторно - приспособительных механизмов обеспечивается поддержание гомеостаза (Гительзон И.И.,1987).

142 "Липидный обмен при неотложных состояниях"

Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков

Проблема адаптации многогранна, основной целью этой проблемы является понимание и решение многих вопросов здоровья и патологии человека (Яковлев Г.М. и соавт., 1990).

Настоящая работа касается изучения нарушений липидного обмена в процессе включения адаптационных механизмов, базируется на анализе результатов экспериментальных исследований, проведенных на 800 белых беспородных нелинейных крысах, и клинических наблюдениях на 281 пациенте, которые были подвержены разнообразным стрессорным воздействиям (ожоги, хирургическая травма, эмоциональный стресс, кровопотеря, обезвоживание).

Вусловиях эксперимента на животных и клинических наблюдениях важным объединяющим этиопатогенетическим моментом явилась дегидратация и, как следствие ее, гиповолемия, гипоксия, нарушение обменных процессов.

Дефицит воды в организме приводил к изменению обменных процессов на уровне клеток. Нарушение клеточного метаболизма начиналось, прежде всего, с уменьшения выработки в ней АТФ, что и явилось причиной дезорганизации основных функций клеток и систем организма.

Согласно данным литературы, дистрофические изменения первоначально развиваются в митохондриях клеток, и только после их разрушения, наступает декомпенсация мембранного ансамбля клетки. Вначале переокисляются НЭЖК цитозоля и только потом фосфолипиды мембран клеток (Кожевников Ю.Н.,1985).

Впервую очередь адаптационные механизмы направлены на сохранение функций клеток центральной нервной системы, состоящей на 7799 % из воды. Особенностью метаболизма клеток мозга является интенсивный окислительный потенциал: мозг взрослого человека потребляет 20 % всего поглощаемого организмом кислорода одинаково днем и ночью (Болдырев А.А., 1995).

Наиболее ранимой структурой являются клетки ЦНС, поэтому

при любых неотложных (экстремальных) состояниях в первую очередь меняется гемодинамика, т.е. для мозга, сердца и легочной ткани создаются оптимальные условия - доставляется кислород, остальные органы переходят на дефицитный режим получения АТФ (окисление глюкозы анаэробным путем) (Неговский В.А., 1977). Для восстановления структуры мембран клеток необходимо в клетку доставить дополнительное количество кислорода и строительного материала (холестерина и фосфолипидов, аминокислот).

Согласно данным Е.М.Крепса (1981) обеспечение кратковременной адаптации организма в ответ на стрессорное воздействие осу-

Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков

ществляется за счет изменения уровня холестерина в мембранах клеток. Результатами наших исследований установлено, что снижение ОЦК в сосудистом русле способствовало повышению синтеза холестерина в клетках «de novo» и поступлению его в клеточные мембраны с изменением вязкости и проницаемости последних. Плотность клеточных мембран различных органов и тканей зависела от выполняемой ими функции и участия в осуществлении компенсаторно - приспособительных механизмов.

По данным А.Н. Климова, Н.Г. Никульчевой (1999), В.Н.Титова (2000), из мембран холестерин диффундирует во внеклеточную жидкость, связываясь с транспортными липопротеидами высокой плотности. На поверхности ЛПВП при участии фермента ЛХАТ активируется синтез эфиров холестерина. Наличие избытка активаторов фермента ЛХАТ в кровотоке способствует диффузии холестерина с мембран клеток. В условиях нашего эксперимента с дегидратацией дефицит воды сопровождался повышением концентрации общего холестерина за счет снижения свободной его формы. Активность фермента ЛХАТ была высокой во все дни наблюдения, вплоть до гибели животного, а уровень эфиров холестерина в первые три дня не менялся, на 6-9 сутки снижался при одновременном повышении концентрации гормона альдостерона в крови.

Мы склонны объяснить этот факт использованием эфиров холестерина в качестве субстрата на уровне надпочечников и половых желез для синтеза гормона альдостерона (кортикостероидов) и попытке задержать воду в организме, сохранить возможность функционирования всех систем, органов и тканей.

Следует остановиться и на таком факте, полученном нами в эксперименте. Исключительно на уровне клеток головного мозга происходило достоверное накопление свободного холестерина вплоть до 9 суток, незначительное накопление холестерина (только на 9 сутки) отметили на уровне клеток почечной ткани и ткани легких. Из этого можно сделать вывод, что холестерин является компонентом, который в одних органах используется для краткосрочной адаптации, в других же органах (клетки головного мозга) и долгосрочной адаптации.

Роль кислорода заключается в акцепции протонов и электронов от ферментов дыхательной цепи. Энергия электронов в результате окислительного фосфорилирования превращается в АТФ.

Процессы метаболизма О2 в клетках связаны с образованием активных форм кислорода (АФК), обладающих выраженной цитотоксической активностью и приводящей к нарушению физико-химических

144 "Липидный обмен при неотложных состояниях"

Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков

свойств белковых тканевых структур. Окислительная модификация белков приводит к изменению физико - химических, биологических свойств белковой молекулы, так как меняется третичная, вторичная и даже первичная структура белка и возможна фрагментация молекул с образованием низкомолекулярных фрагментов с молекулярной массой более 5 тыс. Дальтон. Подобные структурные поломки лежат в основе механизмов развития ряда патологических состояний. Патологические нарушения, прежде всего, появляются в структуре белковых компонентов клеточных мембран. Нарушения соотношения и изменения структуры липидных компонентов клеточных мембран появляются позднее.

Окислительная модификация белков протекают и в нормально функционирующих органах за счет металлокатализирующего окисления. Накопление окисленных белков рассматривается как один из факторов регуляции синтеза и распада белков, активации протеаз.

Значительная пероксидация липидного бислоя мембран, как ведущего механизма нарушения жизнедеятельности клеток, реализуется в развитии патологического состояния на уровне целого организма. Этот процесс достаточно детально описан в ряде обзоров и монографий (Гольдштейн Н., 2002 ).

Резюмируя собственные экспериментальные исследования и клинические наблюдения, обобщая данные литературы, установили, что при действии на организм различных стрессорных факторов в первую очередь развивается энергетический дефицит (Георгиева С.А.

исоавт.1993; Михайленко А.А., Покровский В.И., 1997).

Вусловиях нашего эксперимента на крысах при дозированном обезвоживании детально проанализировали функции липидов, энергетическую, пластическую, структурную и транспортную, на разных уровнях - клеточном, органном и в сыворотке крови.

Исследованы обмен холестерина и его компонентов (свободный холестерин и его эфиры), энергетический обмен (свободные жирные кислоты, триглицериды и кетоновые тела), транспортные формы липопротеидов (ЛПВП, ЛПОНП, ЛПНП и ХМ), липолитические ферменты - липаза и холестеролэстераза, фермент ЛХАТ, участвующий в синтезе эфиров холестерина, и гормон альдостерон.

Оценка метаболизма липидов на различных уровнях, сосудистом

(кровь), клеточном и органном, позволила установить некоторые особенности в изменении состава липидных компонентов в клетках головного мозга, легочной ткани, сердце, печени и почках у обследуемых животных в динамике длительного обезвоживания, вплоть до их гибели.

Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков

Впервые была установлена взаимосвязь между обезвоживанием и липидными перестройками в органах и тканях в различные фазы адаптации. Установление влияния кратковременного и длительного воздействия стрессоров на нарушения липидного обмена, позволили исчерпывающе объяснить некоторые закономерности в структуре адаптационных механизмов.

Результаты исследований липидного обмена, полученные в эксперименте и клинических наблюдениях при гиповолемических состояниях, в значительной мере перекликаются с результатами других авторов, изучавших липидный обмен при иных экстремальных ситуациях (Лабановская Ж.Л., 1983; Кубарко А.И., 1984; Гурин В.Н., 1986; Атаджанов М.А. и соавт., 1995; Бабенко Н.А., Натарова Ю.А., 1999).

Любое стрессорное воздействие на организм (дегидратация, гипоксия, ожоги, операционные травмы, кровопотеря) сопровождается включением адаптационных механизмов и характеризуется по фазам: 1-3 дни - тревоги; 3-6 дни - резистентности и 6-9 дни - истощения. Поэтому исследования липидного статуса в эксперименте и клинике проводились именно по этим срокам.

Исследования дефицита воды и состояние липидного статуса животных изучали в 1,3,7 и 9 сутки лишения воды, учитывая при этом перечисленные фазы адаптации к стрессу.

Помимо экспериментальных исследований в те же сроки оценивали липидный обмен в группе больных с абдоминальной патологией (исходное состояние и состояния в 1,3,7 и 9 сутки после операции).

У хирургических больных с абдоминальной патологией инфузи- онно-трансфузионной терапией и неполным парентеральным питанием корригировали водно-электролитные нарушения, КОС и потерю массы тела.

Группа ожоговых больных подвергалась более длительному стрессорному воздействию вследствие плазмопотери, интоксикации, оперативного вмешательства (аутодермопластики).

В первые и третьи сутки дегидратации общий адаптационный механизм характеризовался мобилизацией энергетических, структурных и пластических ресурсов организма и направленным перераспределением их в сторону преимущественного обеспечения систем, ответственных за адаптацию (мозг, сердце, легкие).

Известно, что головной мозг использует в качестве энергетического материала, главным образом, глюкозу. Запасы углеводов в мозгу незначительны, потребность же в них очень велика. Мозг непрерывно получает глюкозу из периферической крови, часть ее образуется ферментативным путем из гликогена, имеющемся в мозгу. Преобладает в

146 "Липидный обмен при неотложных состояниях"

Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков

клетках головного мозга аэробный гликолиз, а он возможен лишь при достаточном поступлении в мозг кислорода.

Вэксперименте, изучая влияние гиповолемии на обмен липидов

ворганизме крыс, установили, что длительная гиповолемия является достаточно сильным раздражителем и причиной интенсификации отдельных функций. При этом вполне понятно использование липидов как источника энергетического, пластического и структурного материалов.

Установлено, что интенсификация энергетического обмена при стрессорном воздействии на уровне сердечной мышцы возможна за

счет использования ацетона, в ткани легкого - β-оксибутирата. В эксперименте на 3-й день у белых крыс ацетон в сердечной мышце не определялся, скорее всего, в результате больших потребностей в макроэргах, клинически это подтверждается наличием тахикардии.

В сыворотке крови в момент исследования (3-й,6-й и 9-й дни) выявлено снижение ацетона и увеличение β- оксибутирата, триглицеридов и НЭЖК. Повышение концентрации НЭЖК происходило за счет активации симпатоадреналовой системы и ускоренного липолиза триглицеридов в жировой ткани, а также увеличения их синтеза в печени из активной формы уксусной кислоты. Подобное утверждение вытекает из того, что в обычных условиях 2/3 энергетических потребностей мышечная ткань возмещает в результате сгорания кетоновых тел и 1/3 - за счет наэробного гликолиза. Ацетон и β- оксибутират образуются в печени, печень является их основным поставщиком в органы и ткани.

Усиление процесса кетогенеза обусловлено накоплением ацетилКоА в результате дефицита глюкозы, уменьшения поступления инсулина и снижения активности пентозофосфатного цикла, в результате чего уменьшается уровень восстановленной формы НАДФН, необходимой для синтеза НЭЖК и холестерина.

Количество образовавшихся в организме кетоновых тел определяется интенсивностью синтеза их в печени, что, в свою очередь, зависит от β- окисления НЭЖК, окисления ацетил-КоА в цикле Кребса, величиной ресинтеза их в высшие жирные кислоты, глюконеогенезом

(Зилва Дж. Ф., Пеннел П.Р., 1988; Kissebah A., 1974).

Большой интерес представляют данные изучения образования кетоновых тел в печени. Установлено что содержание ацетона в ткани было повышенным вплоть до 9-го дня, а уровень β- оксибутирата сниженным, т.е. он использовался очень активно в качестве субстрата.

Необходимо отметить, что дефицит воды в организме крыс не влиял на концентрацию холестерина и фосфолипидов в ткани печени.

Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков

гибали. Почему погибали животные? При достаточном количестве топлива в сердечной и легочной ткани происходила остановка дыхания и прекращалось сердцебиение. Есть еще один факт – сыворотка крови была гемолизирована за счет нарушения проницаемости эритроцитарных мембран. Весь гемоглобин был вне эритроцитов. Видимо, кислород в клетки органов и тканей не поступал.

Вторая причина, с нашей точки зрения, связана с нарушением структуры мембран митохондрий - в них изменялось соотношение фракций фосфолипидов. Так как в мембране митохондрий нет холестерина (Титов В.Н., 2000), а только фосфолипиды, то нарушались процессы фосфорилирования и образования АТФ.

Подобная точка зрения подтверждается результатами исследования липидного состава тканей животных. Установлено, что в сердечной и легочной ткани снижено содержание полиглицерофосфатидов. Полиглицерофосфатиды входят в состав митохондрий и являются источником кардиолипина - активатора ферментов переноса электронов на ряде этапов дыхательной цепи. А это значит, что в перечисленных выше органах АТФ не образовывалась, поэтому дефицит энергии в них только усугублялся. Гипоэнергетики кардиомиоцитов и альвеолоцитов были причиной гибели животных.

Наряду с этим необходимо отметить, что в ткани печени эта фракция фосфолипидов не менялась. По-видимому, гепатоциты страдали от дефицита АТФ меньше, чем все остальные системы в организме за счет того, что в мембранах эндоплазматического ретикулома гепатоцитов основным типом реакции окисления является цитохром Р-450-зависимое гидроксилирование разнообразных субстратов (Кожевников Ю.Н., 1985).

Интенсификация отдельных энергетических процессов в организме при длительном дефиците воды являлась следствием включения "аварийных" гормональных систем, которые осуществляли в условиях гиповолемии активный синтез гормона альдостерона.

Пластическую функцию липидов связывают с эфирами холестерина, из которых в коре надпочечников и в половых железах образуются кортикостероидные гормоны. Одним из них является гормон альдостерон, который обеспечивает обратное всасывание ионов Nа+ в обмен на ионы К+ в дистальных отделах почечных канальцев и стенке кишечника. В коже из эфиров холестерина синтезируется витамин Д, а в печени из холестерина образуются желчные кислоты.

Эфиры холестерина в процессе эксперимента значительно уменьшались в крови животных и накапливались в почечной ткани. Концентрация альдостерона в крови сохранялась высокой при самой

Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков

тяжелой гиповолемии, т.е. на 9-й день эксперимента, что подтверждалось высокой активностью фермента ЛХАТ в крови.

Клеточные мембраны являются многокомпонентной системой, в которой структурная организация и функция тесно взаимосвязаны, их изменения служат триггерным механизмом перехода клетки из одного метаболического состояния в другое (Бурлакова Е.Б., 1977; Крепс Е.М., 1981), обеспечивающее участие их в адаптационных механизмах при изменяющихся условиях внешней среды.

Установившийся энергетически невыгодный механизм обеспечения основных реакций организма АТФ способствовал накоплению в тканях и биологических жидкостях недоокисленных продуктов обмена (молочной, пировиноградной, уксусной кислот), развитию тканевой гипоксии, вследствие которой накапливаются активные формы кислорода и усиливаются процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ). Активация процессов ПОЛ является основным источником свободных радикалов в тканях (Барабай В.А., 1989; Скулачев В.П., 1998; Шикунова Л.Г. и соавт, 1999).

Все эти факторы явились мощным стимулятором активации со- судисто-тромбоцитарного гемостаза. Обобщив и проанализировав данные литературы, касающиеся экстремальных состояний, установили, что при реакциях напряжения, независимо от природы стрессорного фактора, в системе гемостаза развиваются гиперкоагуляционные изменения и одновременно наблюдается торможение антикоагулянтной и фибринолитической систем крови. Выраженность этих процессов зависит от периода болезни, тяжести и локализации повреждения,

наличия осложнений (Баркаган З.С.,1988; Lefebvre P. et al.,1992; Широков Е.А.,1998).

В системах свертывания крови и фибринолиза развиваются неспецифические универсальные общебиологические реакции, отражающие адаптивные возможности организма и способствующие возникновению качественно нового уровня гемостатического механизма. Универсальность данной реакции системы свертывания крови указывает и на ее участие в приспособительных адаптационных механизмах организма (Георгиева С.А. и соавт.1993; Белушкина Н.Н. и соавт., 1994; Северина И.С., 1994; Широков Е.А., 1998).

Результаты наших исследований подтверждают, что структурные перестройки в клеточных биомембранах органов и тканей крыс при обезвоживании начинались уже в I фазу активации адренергической, симпатоадреналовой систем и проявлялись изменениями физико - химических свойств и состава липидных компонентов.

150 "Липидный обмен при неотложных состояниях"