Глава VI кора надпочечников: актг

Надпочечник состоит из коры и мозговой части, выполняющих различные функции. Кора надпочечников является частью эндо­кринной системы гипоталамус—гипофиз—надпочечник. Гистоло­гически в коре надпочечника взрослого человека различают три слоя. Наружный тонкий слой (клубочковая зона) секретирует только альдостерон. Два других слоя (пучковая и сетчатая зоны), образуя функциональный комплекс, секретируют основную массу гормонов коры надпочечников. Более широкий четвертый слой, имеющийся в надпочечниках плода, исчезает после рождения. Одной из наиболее важных функций этого слоя в течение перио­да внутриутробного развития является биосинтез эстриола. Хотя мозговой слой надпочечников является частью симпатической нервной системы, глюкокортикоиды, по-видимому, необходимы на заключительной стадии синтеза адреналина (эпинефрина).

Химия и биосинтез стероидов

Стероидные гормоны, соли желчных кислот и витамины D образуются из холестерина, которым богаты те ткани, где проис­ходит биосинтез стероидов. Отметим, что соединения, молекулы которых содержат 21 атом углерода, называют Czi стероидами. Атом углерода в положении 21 молекулы стероида обозначают как С21. На рис. 16 представлена принятая во всем мире систе­ма нумерации 27 атомов углерода и буквенных обозначений четы­рех колец молекулы холестерина; указаны также производные холестерина. Соли желчных кислот и витамины группы D мы рас­смотрим ниже.

Как показано на рис. 16, тип гормональной активности стеро­идов определяется преимущественно строением боковой цепи у С17, но замещения в других положениях также модифицируют гормональную активность.

Первым производным холестерина с гормональной активно­стью является прегненолон, модификации молекулы которого ве­дут к получению ряда важных для жизнедеятельности продук­тов (рис. 17). Природа этих продуктов зависит от ткани и фер­ментов, которые в ней содержатся.

Кора надпочечников

Пучковая и сетчатая зоны. Кортизол (наиболее важный про­дукт из ряда Czi стероидов) образуется путем последовательного присоединения гидроксильных групп у С17, С21 и С11.

Андрогены (например, андростендион) образуются путем уда­ления боковой цепи, в результате чего получаются С\э стероиды.

Синтез стероидов этих двух групп стимулирует АКТГ, секретируемьш передней долей гипофиза. По механизму отрицательной обратной связи на секрецию АКТГ влияет содержание кортизола в плазме крови.

Нарушение биосинтеза кортизола, обусловленное, например, врожденной недостаточностью 21 или 11гидроксилазы (наследственная гиперплазия надпочечников), влечет за собой повышенную стимуляцию секреции АКТГ, что приводит к уси­ленному биосинтезу стероидов обеих указанных групп. Связанное с этим избыточное образование андрогенов вызывает развитие ви­рилизма.

Клубочковая зона. В результате ряда других реакций гидроксилирования образуется альдостерон. В норме биосинтез этогостероида регулирует не АКТГ, а система ренинангиотензин. Поэтому при недостаточности АКТГ секреция альдостерона н& нарушается.

Физиология

Гормоны коры надпочечников можно разделить на три группы в зависимости от их наиболее важных физиологических свойств.

Глюкокортикоиды. Природными глюкокортикоидами являются кортизол и кортикостерон.

Глюкокортикоиды стимулируют глюконеогенез, а также ката­болизм белков и жиров, в результате чего оказываются антагони­стами некоторых эффектов инсулина. При избытке глюкокортикоидов нарушается толерантность к глюкозе, и изменяется рас­пределение жировой ткани в организме.

Кортизол участвует в поддержании постоянства объема вне­клеточной жидкости и давления крови. Он преимущественно свя­зан с транскортином (кортизолсвязывающий глобулин, КСГ) и альбумином. Физиологическую активность проявляет только фракция свободного (несвязанного) кортизола, составляющая в норме приблизительно 5% от общего его содержания (сравните с тироксином). При повышении содержания КСГ, например, во вре­мя беременности, возрастает концентрация связанного (и, следова­тельно, общего) кортизола на фоне нормального или лишь незна­чительно увеличенного уровня свободной фракции. При снижении содержания КСГ, например, при нефротическом синдроме, отмеча­ются противоположные эффекты (снова сравните с тироксином).

В результате происходящих в печени реакций обмена веществ Глюкокортикоиды инактивируются, образуя конъюгаты, которые обладают большей растворимостью в воде, чем исходные, преиму­щественно связанные с белками, гормоны, и поэтому могут экскретироваться с мочой (сравните с билирубином).

Кортизон не секретируется в значительных количествах корой надпочечников, но применяется как лекарственное средство. Он не проявляет биологической активности до тех пор, пока не пре­вращается в организме в кортизол (гидрокортизон).

Минералокортикоиды. Альдостерон стимулирует обмен натрия на калий и ионы водорода через мембраны клеток. Особенно важ­ным для регуляции гомеостаза является его действие на почки.

Подобно глюкокортикоидам, альдостерон экскретируется с мочой после образования конъюгатов в печени.

Физиологические эффекты C₂₁ стероидов частично совпадают. Так, например, кортизол при высоких концентрациях может ока­зывать значительный минералокортикоидный эффект.

Андрогены надпочечника. Наиболее важные андрогены надпо­чечников — дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и его сульфат (ДГЭАС), а также андростендион. При физиологических кон­центрациях их андрогенные эффекты выражены лишь в неболь­шой степени; они обладают свойством стимулировать биосинтез белка. Оказывающий мощное андрогенное действие тестостерон синтезируется не в коре надпочечников, а в семенниках или в яичниках. Подобно кортизолу большинство циркулирующих андрогенов связаны с белками, главным образом с глобулином, связывающим иоловые гормоны (ГСПГ) и альбумином.

В периферических тканях осуществляются разнообразные взаимопревращения андрогенов надпочечников и половых желез. Образующиеся в результате этих превращений андростерон и этиохоланолон, а также ДГЭА после осуществляемых в печени реакций конъюгации экскретируются в виде глюкуронидов и сульфатов.

Регуляция секреции стероидов надпочечников

Гипоталамус, передняя доля гипофиза и кора надпочечников функционально объединены в систему — гипоталамогипофизарноадреналовая ось (рис. 18).

Секрецию кортизола регулирует адренокортикотропный гормон (АКТГ, кортикотропин) передней доли гипофиза. В свою очередь секреция АКТГ зависит от рилизинггормона гипоталамуса (кортикотропинрилизингфактор, КРФ). На секрецию КРФ влияют по меньшей мере три фактора: механизм обратной связи, врож­денные ритмы, стресс.

Механизм обратной связи. Высокое содержание свободного кортизола угнетает, а низкое — стимулирует секрецию КРФ и, следовательно, АКТГ. Меланоцитстимулирующий эффект АКТГ ответствен за усиление пигментации при болезни Аддисона, когда уровни кортизола постоянно низкие, а содержание АКТГ посто­янно высокое. Значительную пигментацию наблюдают также в тех случаях, когда с целью лечения связанного с заболеванием гипофиза синдрома Кушинга проводится адреналэктомия; при этом устранение опосредуемой кортизолом обратной связи при­водит к дальнейшему повышению содержания АКТГ (синдром Нельсона).

Врожденные ритмы. Результаты исследований взятых через короткие промежутки времени проб показали, что АКТГ секрети­руется периодически. За каждым периодом секреции АКТГ спу­стя 5—10 мин следует секреция кортизола. Эти периоды секреции повторяются особенно часто ранним утром (между 6м и 8м ч сна). Наиболее редки периоды секреции АКТГ в часы, непосред­ственно предшествующие сну. Уровни кортизола в плазме обычно достигают максимума приблизительно между 7 и 9 ч, тогда как минимум приходится на интервал между 23 и 4 ч.

Рис. 18. Регуляция секреции кортизола (+ — стимуляция; — — ингибирование). Прямоугольниками очерчепы названия динамических тестов.

Между секрецией АКТГ и кортизола обычно существует об­ратная зависимость. Почти полное соответствие циркадных рит­мов секреции АКТГ и кортизола может быть обусловлено цикли­ческими изменениями чувствительности гипоталамических цент­ров, участвующих в регуляции по механизму обратной связи, к содержанию кортизола в сыворотке крови. В любое время суток чрезмерно высокое содержание кортизола в плазме крови угне­тает секрецию АКТГ, а чрезмерно низкое содержание кортизола стимулирует ее. Первый из этих эффектов можно исследовать при помощи пробы на угнетение дексаметазоном.

Нарушение описанного выше циркадного ритма секреции АКТГ — один из наиболее ранних признаков синдрома Кушинга.

Стресс. Физический или нервный стресс могут превзойти эф­фекты двух первых факторов и обусловить длительную секрецию АКТГ. Возникающие при этом диагностические трудности обсуж­даются в гл. VI. Неадекватный ответ на стресс может привести к острой функциональной недостаточности коры надпочечников. Стресс, вызванный инсулиновой гипогликемией, можно использо­вать для тестирования функций гипоталамогипофизарноадренаиовой оси.

АКТГ (кортикотропин)

Молекула АКТГ представляет собой одну полипептидную цепь, состоящую из 39 аминокислотных остатков. Для биологи­ческой активности АКТГ необходимы только 24 аминокислотных остатка, считая от Nконца. Пептид, состоящий из этих аминокис­лотных остатков, был синтезирован и получил название тетракозактрин (синактен). Его можно использовать вместо АКТГ для диагностических и лечебных целей. АКТГ стимулирует в коре надпочечников биосинтез и секрецию кортизола. В значительно меньшей степени АКТГ воздействует на образование андрогенов в надпочечниках и в физиологических концентрациях практически не оказывает влияния на выработку альдостерона.

Исследования, применяемые для диагностики дисфункций коры надпочечников

1. Наиболее информативными являются результаты определе­ний содержания кортизола. Для его измерении в плазме или моче применяют методы, основанные на конкурентном связывании с белком, а также радиоиммунологические. Уровень 11оксикортикостероыдов (11ОКС) можно определить флуорометрическим ме­тодом, хотя на результаты оказывают влияние неспецифические факторы.

Вне зависимости от природы метода определения содержания кортизола важно помнить, что этот гормон подобно тироксину, встречается преимущественно в связанном с белком виде. Первич­ные изменения в содержании кортизолсвязывающего глобулина влияют на результаты, получаемые при измерениях содержания кортизола. Об этом следует помнить, чтобы не сделать ошибоч­ного заключения о нарушении функции коры надпочечников.

2. Результаты измерений содержания АКТГ в плазме крови могут быть полезными при дифференциальной диагностике син­дрома Кушинга. Выполнение таких исследований возможно толь­ко в специализированных центрах.

3. Экскреция с мочой 17оксостероидов (17ОС) и общего ко­личества 17оксогенных стероидов (17ОКС). Эти соединения представляют собой соответственно продукты метаболизма и пред­шественники андрогенов (надпочечников и половых желез) и кор­тизола. На величине их экскреции не может быть основан надеж­ный тест для оценки секреции стероидных гормонов. Для диагно­стических целей проводятся определения содержания отдельных гормонов в плазме крови и (более редко) в моче.

Ниже мы обсудим вопросы выбора соответствующих тестов. Кровь получить легко, но содержание гормонов в плазме характе­ризует функцию коры надпочечников только в момент взятия крови. Полученные результаты могут дезориентировать исследова­теля, поскольку кортизол секретируется периодически. Измерение содержания стероидов в моче, собранной в течение 24 ч, отража­ет общую суточную секрецию, но обеспечить точность сбора мочи за определенное время бывает трудно.

ДИСФУНКЦИИ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ

Основными нарушениями функций коры надпочечников явля­ются гипер и гипофункции.

При гиперфункции происходит повышенная секреция кортизола (синдром Кушинга), альдостеропа (первичный альдостеронизм, синдром Конна), андрогенов (карцинома коры надпочечни­ка, врожденная гиперплазия надпочечника).

Среди гипофункций различают первичные (болезнь Аддисона врожденная гиперплазия надпочечника) и вторичные (обуслов­ленные недостаточностью АКТГ). При первичных гипофункциях коры надпочечников отмечают недостаточность кортизола и альдостерона, при вторичных — только кортизола.

Синдром Кушинга

Синдром Кушинга развивается в тех случаях, когда в цирку­лирующей крови имеется избыток кортизола, что может быть обусловлено следующими факторами: 1) двусторонней гиперпла­зией надпочечников в связи с наличном в кровяном русле высо­ких концентраций АКТГ, продуцируемого гипофизом (болезнь Кушинга, наиболее распространенная среди взрослых пациентов форма) или внеадреналовой опухолью (эктопическая секреция), а также при введении с лечебными целями АКТГ или его синте­тического аналога; 2) опухолью надпочечника (аденомой или кар­циномой) ; 3) введением кортизола или кортизона. (Лечение вы­сокими дозами близких по свойствам стероидов.)

В случаях, указанных в пунктах (2 и 3), содержание АКТГ в плазме крови пациентов низкое.

Клинические симптомы и особенности нарушений обмена веществ

Синдром Кушинга может развиться в любом возрасте. Наибо­лее распространенная форма, в основе которой лежит зависящая от дисфункции гипофиза гиперплазия надпочечников, обычна встречается у женщин репродуктивного возраста. У таких паци­ентов часто бывает базофильная аденома гипофиза, которая мо­жет быть очень небольшой. Неизвестно, является ли эта опухоль первичной или вторичной, связанной с избыточной секрецией КРФ гипоталамусом.

Как правило, при высоком содержании кортизола в циркули­рующей крови развивается ожирение туловища, лицо становится красным, «лунообразным». У этих больных могут также возни­кать расстройства психики, особенно депрессивные состояния. Хотя причины этих явлений еще не изучены, многие другие кли­нические признаки нарушения обмена веществ можно объяснить (по крайней мере частично) действием кортизола.

Наиболее известные нарушения метаболизма обусловлены глюкокортикоидным эффектом. Приблизительно в з случаев от­мечается нарушение толерантности к глюкозе, причем из числа этих больных многие имеют гипергликемию и глюкозурпю. По­скольку кортизол по своему действию является антагонистом инсулина, такая картина в некоторых отношениях сходна с сахар­ным диабетом. Распад белков ускорен и углеводородные цепи высвобождаемых аминокислот могут превращаться в глюкозу (глюконеогенез); азот выводится из организма с мочой, резуль­татом чего является его отрицательный баланс. Такое воздействие на катаболизм не только вызывает остеопороз, поражение мышеч­ной тканп (и, следовательно, слабость мышц), по также приво­дит к истончению кожи. Склонность к образованию подкожных кровоизлияний, пурпурных полос, особенно заметных на животе, по-видимому, обусловлена этим истончением кожи.

Минералокортикоидный эффект кортизола приводит к тому, что в организме задерживается поступающий в первичную мочу натрий и, следовательно, вода, в результате чего развивается гипертензия. Повышенное выведение калия с мочой может обус­ловить гипокалпемию п усугубить мышечную слабость, что со­ставляет важную особенность синдрома Кушинга, связанного с эктопической секрецией АКТГ.

Секреция андрогенов надпочечников может быть повышенной. Это явление, которое не бывает выраженным при синдроме Ку­шинга, связанном с дисфункцией гипофиза, у женщин может приводить к развитию чрезмерной волосатости и нарушениям менструального цикла. Вирилизация отмечается редко, за исклю­чением больных с карциномой коры надпочечника.

Основные принципы проведения исследований при подозрении на синдром Кушинга

В тех случаях, когда при синдроме Кушинга не проводят со­ответствующего лечения, отмечают высокую заболеваемость в смертность. Поэтому при подозрении на синдром Кушинга необ­ходимо проведение адекватных исследований. Обычно пациентами являются тучные, краснолицые, отличающиеся чрезмерной воло­сатостью женщины с гипертензией, у большинства из которых синдрома Кушинга нет. Чаще проблема заключается не в под­тверждении, а в исключении подозрения на синдром Кушинга. Однако, поскольку имеющиеся в нашем распоряжении тесты не­специфичны, необходимо использовать их в определенной логиче­ской последовательности.

Нам необходимо получить ответы на следующие вопросы:

а) нарушена ли секреция кортизола? б) если такое нарушение имеется, то нет ли у пациента другого патологического состояния, которое могло бы нарушить секрецию кортизола? в) если есть синдром Кушинга, то какова его причина?

а) Имеется ли нарушение секреции кортизола? Утром содер­жание кортизола в плазме крови может быть в пределах нормы или лишь умеренно повышено. Однако, поскольку одним из наи­более ранних признаков синдрома Кушинга является сглажива­ние амплитуды или нарушение циркадного ритма, обнаружение высокой концентрации кортизола поздно вечером, когда в норме секреция минимальна, указывает на возможность синдрома Ку­шинга, но не подтверждает этот диагноз.

В плазме крови кортизол преимущественно связан с белком. Лишь небольшая свободная фракция фильтруется в клубочках почек и выводится из организма (свободный кортизол мочи). В норме, однако, КСГ насыщен кортизолом почти полностью, и повышение секреции кортизола приводит к преимущественному нарастанию фракции свободного гормона с соответствующим уве­личением свободного кортизола мочи. Поскольку циркадный ритм отсутствует, такое повышенное содержание кортизола в плазме крови оказывается более длительным, чем в норме, причем су­точная экскреция кортизола с мочой нарастает в еще большей мере. Таким образом, увеличение количества выводимого с мочой свободного кортизола будет большим, чем повышение его содер­жания в плазме. В тех случаях, когда синдром Кушинга обуслов лен карциномой коры надпочечника или эктопической секрецией АКТГ/ содержание кортизола в плазме и моче повышено особен­но значительно.

Кроме того, снижена чувствительность нервного центра, участ­вующего в регуляции по принципу обратной связи, к воздействию уровней кортизола в циркулирующей крови. Введение небольшой дозы синтетического стероида дексаметазона, угнетающего секре­цию АКТГ и, следовательно, кортизола у здоровых лиц, не ока­зывает такого действия при синдроме Кушинга, обусловленном дисфункций гипофиза. В случаях опухоли надпочечника или при эктопической секреции АКТГ дексаметазон не оказывает дейст­вия, поскольку секреция АКТГ гипофизом уже угнетена.

Таким образом, при обследовании этих больных тест на угне­тение дексаметазоном представляет собой чувствительную, хотя и не вполне специфичную пробу. Свойственное здоровым людям понижение уровня кортизола при выполнении этого теста делает диагноз синдрома Кушинга маловероятным.

б) Имеется ли другая причина нарушения секреции кортизо­ла? Нарушения секреции кортизола могут быть следствием не синдрома Кушинга, а других причин. Среди них особенно важны стресс, злоупотребление алкоголем, ожирение.

Воздействие стресса превосходит эффекты других механизмов контроля секреции АКТГ, препятствуя нормальным циркадным вариациям содержания кортизола в плазме крови и угнетая функционирование системы обратной связи. Показатели свобод­ного кортизола в моче могут быть заметно повышены, это возмож­но даже при относительно легких соматических заболеваниях и расстройствах психики, в частности, при эндогенных депрессив­ных состояниях. Для дифференциальной диагностики между эндогенными депрессиями и другими формами депрессивных со­стояний используются данные об отсутствии угнетения дексаме­тазоном. Гиперсекреция кортизола, в результате которой воспро­изводятся клинические и биохимические показатели синдрома Ку­шинга, может быть следствием значительного злоупотребления ал­коголем. После исключения алкоголя эти отклонения от нормы постепенно исчезают.

Обычное ожирение, часто сопровождаемое гирсутизмом и гипертензией, может быть связано с сокращением периода полу­распада и ускорением обмена кортизола. Однако содержание кор­тизола в плазме и моче, как правило, бывает в пределах нормы; после введения дексаметазона оно обычно снижается.

в) Какова причина синдрома Кушинга? Тесты, устанавливаю­щие причину синдрома Кушинга, следует проводить только после подтверждения этого диагноза.

Таблица 13. Результаты тестов при синдроме Кушинга

Наиболее информативным тестом считают расчет содержания АКТГ в плазме крови. Уровни АКТГ повышены умеренно при гиперплазии надпочечников, обусловленной дисфункцией гипо­физа, значительно — в случаях эктопической секреции АКТГ и очень низкие при опухолях коры надпочечника (угнетение меха­низма обратной связи высокими концентрациями кортизола).

Если нет возможности определить АКТГ, можно провести тест с высокой дозой дексаметазона, принцип которого, описанный вы­ше, заключается в том, что достаточно высокую дозу дексаметазо­на применяют для угнетения относительно малочувствительного мозгового центра обратной связи при синдроме Кушинга, обуслов­ленном дисфункцией гипофиза. При двух других формах этого синдрома, когда сйфеция АКТГ гипофизом уже угнетена, даже высокая доза дексаметазона не оказывает действия.

Необходимо подчеркнуть, что результаты, полученные при про­ведении этих тестов, могут быть правильно интерпретированы только после постановки диагноза синдрома Кушинга. Так, напри­мер, у больного при высоком (но адекватном) содержании корти­зола в крови отмечают высокие концентрации АКТГ в плазме, которые можно понизить только большой дозой дексаметазона. Это может привести к ошибочному диагнозу синдрома Кушинга, обусловленного дисфункцией гипофиза.

Некоторые данные могут указывать на одну из редких при­чин синдрома Кушинга. Вирилизация (в большей степени, чем слабовыраженный гирсутизм) говорит о возможной карциноме коры надпочечника. Тяжелый гипокадиемический алкалоз может быть при наличии опухолей, в которых происходит эктопический синтез АКТГ. В связи с высоким содержанием АКТГ в организме у таких пациентов может усиливаться пигментация кожи.

В табл. 13 суммированы результаты тестов в случае синдрома Кушинга.

Гипофункция коры надпочечников

Первичная гипофункция коры надпочечника (болезнь Аддисона)

Болезнь Аддисона обусловлена разрушением всех зон коры надпочечников. Прежде одной из наиболее распространенных при­чин такого процесса был туберкулез. В настоящее время во мно­гих странах значительно чаще встречается атрофия надпочечни­ков как следствие аутоиммунного процесса. В редких случаях разрушение коры надпочечников (которое должно быть двусто­ронним для того, чтобы привести к гормональной недостаточно­сти) может быть связано с амилоидозом, микозами, метастазированием злокачественных новообразований (часто из бронхов).

Клинические особенности. Выраженность клинических призна­ков болезни Аддисона зависит от степени разрушения надпочеч­ников. Если разрушена значительная часть их ткани, пациент может быть в состоянии шока или дегидратации (обострение болезни Аддисона, требующее неотложной медицинской помощи). В тех случаях, когда разрушена не столь значительная часть тка­ни железы, болезнь может быть диагностирована только после длительного периода недомогания или при обострении, вызван­ном стрессом. Клинические признаки этой формы болезни (утом­ляемость, пигментация кожи и слизистой оболочки полости рта в области щек, снижение массы тела и гипотония) встречаются так­же при многих тяжелых хронических заболеваниях.

Наиболее грозные симптомы болезни Аддисона обусловлены недостаточностью минералокортикоидов (альдостерона). Самой важной биохимической аномалией при болезни Аддисона является истощение резервов натрия в организме. Выведение почками нат­рия сопровождается выведением воды и до тех пор, пока между этимп процессами сохраняется параллелизм, концентрация нат­рия в плазме крови остается в пределах нормы (см. рис. 9). Истощение объема жидкости в организме и последующее концен­трированно крови становятся очевидными при клинических на­блюдениях, а также, как правило, на основании данных о повы­шении показателей гематокрита и общей концентрации белка. Тем не менее в период кризиса резкое уменьшение объема цирку­лирующей крови может стимулировать секрецию АДГ, в резуль­тате чего реабсорбция воды увеличится в большей мере, чем нат­рия, что приведет к развитию гппонатриемии. Поскольку потеря организмом натрия обусловлена нарушением процесса его реабсорбции в почечных канальцах из-за отсутствия альдостерона, моча будет содержать высокую концентрацию натрия, не соответ­ствующую степени истощения объема жидкости. (Однако опреде­ление содержания натрия в моче не следует использовать как диагностический тест.) Таким образом, обострение болезни Адди­сона является результатом резкого истощения резервов натрия в организме. Среди других нарушений обычно отмечают повыше­ние концентрации калия в плазме крови и метаболический аци­доз (при избытке минералокортикоидов в случаях первичного гиперальдостеронизма, происходят противоположные изменения). Истощение объема жидкости приводит к уменьшению объема циркулирующей крови и к недостаточности кровообращения в почках, что сопровождается снижением скорости клубочковой фильтрации и умеренным повышением содержания мочевины в плазме крови. При более хронически протекающих формах бо­лезни Аддисона удается обнаружить лишь некоторые из этих симптомов.

Недостаточность глюкокортикоидов приводит к гипотонии и по­вышенной чувствительности к инсулину; в условиях голодания возможна даже гипогликемия.

Признаки недостаточности андрогенов при клинических иссле­дованиях отметить не удается, поскольку секреция тестостерона семенниками не нарушена, а также в связи с тем, что у женщин при недостаточности андрогенов явных симптомов не появляется.

Пигментация, развивающаяся при болезни Аддисона, по-видимому, обусловлена высокой концентрацией АКТГ в кровяном рус­ле, что связано с отсутствием ингибирования кортизолом механиз­ма обратной связи.

Вторичная гипофункция коры надпочечника

Высвобождение АКТГ может быть нарушено при заболеваниях гипоталамуса или передней доли гипофиза, как правило, в случа­ях новообразований или инфарктов. Лечение кортпкостероидамп угнетает высвобождение АКТГ и после него (особенно, длитель­ного) нормализация функций механизма, контролирующего вы­свобождение АКТГ, может происходить медленно. После дли­тельного отсутствия стимулирующих воздействий возможна вре­менная атрофия надпочечников.

Полное разрушение передней доли гипофиза приводит к гбщей гипофизарной недостаточности, но, если разрушение было лишь частичным, остаточный АКТГ может обеспечить осущест­вление базальных функций.

Как и при частичном разрушении коры надпочечников, недо­статочность может стать очевидной только в условиях стресса, когда у таких пациентов (так же, как и у больных, леченных кортикостероидами) может быстро развиться острая недостаточ­ность надпочечников. Наиболее распространенными факторами, вызывающими стресс, являются инфекционные заболевания и хи­рургические операции.

Адреналовый кризис, обусловленный недостаточностью АКТГ, связан только с отсутствием глюкокортикоидов. Он отличается от обострения болезни Аддисона в том отношении, что секреция альдостерона (не регулируемая АКТГ) находится в пределах нормы; следовательно, отсутствует и характерное истощение ре­зервов натрия, а также дегидратация, хотя возможна гипонатриемия, обусловленная разведением. Тем не менее это патологи­ческое состояние угрожает жизни больного, особенно, когда раз­виваются расстройства психики, тошнота, боли в области живота и, как правило, гипотония (недостаточность кортизола). Как и при первичной недостаточности глюкокортикоидов, могут быть гипогликемия и выраженная чувствительность к инсулину.

Основные принципы обследования больных при подозрении на гипофункцию коры надпочечника

Если больному ставят предварительный диагноз острая недо­статочность надпочечников, следует взять кровь, с тем чтобы за­тем можно было бы измерить содержание кортизола, но лечение должно быть начато немедленно.

Проведение последующих тестов может быть отложено до тех пор, пока не минует кризис; лечение не окажет воздействия на патологические процессы, лежащие в основе заболевания. Резуль­таты определений содержания кортизола в первоначально взятом образце крови могут помочь дифференцировать между недоста­точностью коры надпочечников (неадекватно низкие величины) и клинически сходными кризисными ситуациями, когда содержа­ние кортизола заметно повышено в результате стресса. Однако на основании результатов этого анализа нельзя дифференцировать первичную и вторичную недостаточность коры надпочечников.

В тех случаях, когда заболевание не такое острое, следует определить содержание кортизола в плазме крови, взятой утром; если оно окажется бесспорно высоким, в последующем тестирова­нии нет необходимости. Однако, как правило, уровень кортизола бывает в пределах нормы. При гипофункции коры надпочечни­ков существенное отклонение от нормы заключается в неспособ­ности пациента реагировать на стресс адекватным повышением секреции кортизола. Поскольку это явление может быть обуслов­лено заболеваниями надпочечника (первичные гицифункции) или гипоталамуса и гипофиза (вторичные гипофункции), может воз­никнуть необходимость в исследовании функции всей гипоталамогипофизарнонадпочечниковой системы. Наиболее распространен­ной причиной гипофункции надпочечников являются поражения коры надпочечников. Поэтому прежде всего следует оценить це­лостность коры надпочечников. Более того, чтобы правильно интерпретировать результаты тестов на функцию гипофиза, необ­ходимо знать, что кора надпочечников способна реагировать па АКТГ. Ответ коры надпочечников можно оценить, измеряя со­держание кортизола в плазме крови после стимулирующего воз­действия синтетическим АКТГ. Тетракозактрин (например, синактен) обладает таким же биологическим действием как АКТГ, во лишен антигенной части молекулы АКТГ, благодаря чему зна­чительно уменьшается возможность возникновения аллергических реакций.

В некоторых случаях ценные результаты дает определение содержания АКТГ в плазме крови. Если обнаруживают неадек­ватно низкие величины содержания кортизола, повышенная кон­центрация АКТГ свидетельствует о первичной, а сниженная — о вторичной недостаточности коры надпочечников. Таким путем можно дифференцировать истинное заболевание коры надпочеч­ников (когда требуется заместительная терапия минералокортикоидами) от обратимой атрофии, обусловленной длительным от­сутствием АКТГ.

Экскреция кортизола с мочой часто бывает на низком уровне.

Лечение кортикостероидами

При внезапном прекращении длительного лечения кортикосте­роидами возникает опасность развития гипофункции коры надпо­чечников. Это явление может быть обусловлено либо вторичной атрофией надпочечников, либо повреждением механизмов высво­бождения АКТГ.

Простые методы оценки как состояния нервного центра обрат­ной связи, так и реактивности гипофизарноадреналовой системы основаны на определениях содержания кортизола в плазме крови, полученной утром через 2 или 3 дня после прекращения лечения стероидами. Если содержание кортизола в пределах нормы, то это свидетельствует о функциональной полноценности надпочеч­ников, гипофиза и нервного центра обратной связи. Необходимо подчеркнуть, однако, что при этом не удается охарактеризовать функционирование весьма важных механизмов, участвующих в стрессорных реакциях организма.

ВРОЖДЕННАЯ ГИПЕРПЛАЗИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ

В редких случаях встречается наследственная недостаточность одного из ферментов, участвующих в процессе биосинтеза кортивола (рис. 19). В результате такой недостаточности содержание кортизола в плазме крови имеет тенденцию к снижению, что при­водит к повышенной секреции АКТГ гипофизом. Последнее явление в свою очередь приводит к гиперплазии коры надпочеч­ников, что сопровождается усиленным образованием тех пред­шественников кортизола, ферменты биосинтеза которых функцио­нально полноценны. Эти предшественники могут затем подвер­гаться другим биохимическим превращениям, особенно в процес­сах биосинтеза андрогенов.

Наиболее часто встречается недостаточность С21 (3гидроксилазы, участвующей в биосинтезе как кортизола, так и альдостерона.

Стимуляция биосинтеза андрогенов может приводить к следу­ющим явлениям: 1) псевдогермофродитизм у женщин, связанный с нарушением формирования женских наружных половых орга нов в период внутриутробного развития; 2) вирилизация у детей с увеличением размеров наружных половых органов (независимо от пола), появлением растительности на лобке, ускоренным рос­том; 3) менее выраженная вирилизация у женщин в период по­лового созревания или после него (с аменореей).

Рис. 19. Аномалии, наблюдаемые при врожденной гиперплазии надпочечни­ков, обусловленной недостаточностью 21гидроксилазы. Прямоугольниками очерчены названия веществ, определение которых имеет диагностическое значение.

Возможно значительное угнетение биосинтеза альдостеропа, с чем связано развитие в течение первых нескольких недель жиз­ни симптомов, напоминающих признаки болезни Аддисона. Для этих состояний характерны частые рвоты, гипонатриемия, гпперкалиемия, значительное истощение объема жидкости. Эти явле­ния встречаются приблизительно у 50% пациентов при недоста­точности 21гидроксилазы. Но даже в тех случаях, когда содержа­ние натрия в плазме в пределах нормы, обнаружение повышен­ной активности ренина в плазме может свидетельствовать об истощении резервов натрия и воды, хотя и в относительно не­большой степени.

Во всех случаях, когда у младенцев женского пола отмечают нарушения развития наружных половых органов, следует опреде­лить содержание электролитов в плазме крови. При обследовании младенцев мужского пола, когда явных признаков нарушения раз­вития нет, предположение о врожденной гиперплазии надпочеч­ников не возникает.

Диагностика

Обследование пациентов с подозрением на врожденную гипер­плазию надпочечников рекомендуется проводить в специальных центрах. Мы охарактеризуем лишь основные принципы диагно­стики недостаточности 21гидроксилазы (см. рис. 19).

В присутствии 21гидроксилазы 17оксипрогестерон претерпе­вает только те превращения, которые ведут к синтезу кортпзола. Содержание этого прогестогена в плазме крови нарастает и может быть измерено непосредственно; возможно также определение уровня в моче его метаболита прегнанетриола.

Наиболее убедительное доказательство усиленного биосинтеза андрогенов — обнаружение высокого содержания андростендиона в плазме крови. Если нет возможности определить стероиды в плазме крови, измеряют менее информативный индекс 11оксигенации. Поскольку заключительным этапом биосинтеза кортизола является 11гидроксилирование, любой фактор, блокирующий эту цепь реакций (что и происходит при врожденной гиперплазии надпочечников), вызывает снижение относительного содержания стероидов, имеющих ОН группу в положении 11, по сравнению с общим содержанием 17оксогенных стероидов. Отношение кон­центраций стероидов без 11ОН к концентрации стероидов, в мо­лекуле которых имеется 11ОН (индекс 11оксигенации), обычно бывает выше, чем в норме (рис. 19).

Для идентификации недостаточности отдельных ферментов при врожденной гиперплазии надпочечников необходима детальная оценка характера экскреции стероидов (на основании иссле­дования произвольно отобранной порции мочи).

Для лечения врожденной гиперплазии надпочечников приме­няют кортизол (пли один из аналогов глюкокортикоидов) в соче­тании, если это необходимо, с минералокортикоидами. Такое лече­ние не только восполняет дефицит гормонов, по также по меха­низму обратной связи ингибирует чрезмерную секрецию АКТГ и, следовательно, образование избытка аыдрогенов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. Различают три группы стероидпых гормонов коры надпо­чечников: глюкокортикоиды, минералокортикоиды и андрогены.

Глюкокортикоиды, примером которых может быть кортизол, воздействуют на промежуточные реакции обмена веществ, баланс жидкостей в организме и давление крови. Их секрецию регулиру­ет АКТГ, поступающий из гипофиза.

Минералокортикоиды, примером которых может быть альдостерон, воздействуют на баланс натрия и опосредованно на ба­ланс воды и калия. Секрецию минералокортикоидов контролирует система ренин—ангиотензин.

Андрогены (например, андростендион), по-видимому, оказыва­ют анаболическое действие на биосинтез белка.

2. Секрецию АКТГ (и, следовательно, кортизола) стимулирует КРФ, поступающий из гипоталамуса. Важными регуляторными факторами являются: 1) врожденные ритмы, определяющие об­щие циркадные вариации содержания кортизола в плазме кровп (минимум—приблизительно в полночь, максимум—утром); 2) отрицательная обратная связь (при ключевой роли концентра­ции свободного кортизола в циркулирующей крови); 3) стресс, воздействие которого может превзойти регуляторные эффекты обоих предыдущих факторов.

3. Наиболее информативные тесты основаны на результатах определений содержания кортизола в плазме и моче. Показатели уровней АКТГ в плазме могут быть важны при дифференциаль­ной диагностике синдрома Кушинга, а также (более редко) для дифференцирования первичной и вторичной недостаточности над­почечников.

4. Синдром Кушинга обусловлен наличием избытка кортизо­ла в циркулирующей крови. Причинами этого явления бывают гиперплазия или опухоль коры надпочечника. Гиперплазия обус­ловлена наличием избытка АКТГ, поступающего либо из гипо­физа, либо из неэндокринной опухоли.

Исследования больных при подозрении на синдром Кушинга направлены на последовательное получение ответов на следую­щие три вопроса: а) имеются ли нарушения секреции кортизола? б) если имеются, то могут ли они быть обусловлены патологиче­скими состояниями, отличающимися от синдрома Кушинга? в) ес­ли не могут, то каковы причины синдрома Кушинга?

5. Первичная адренокортикальная гипофункция (болезнь Аддисона) обусловлена разрушением коркового слоя надпочечников, что приводит к недостаточности всех гормонов, продуцируемых соответствующими клетками. Недостаточность альдостерона вы­зывает истощение резервов натрия и, следовательно, воды.

Диагностика основана на доказательстве неспособности коры надпочечников реагировать на стимулирующее воздействие экзо­генного АКТГ (или его аналога).

6. Вторичную недостаточность надпочечников вызывает сни­жение секреции АКТГ гипофизом. Уменьшение секреции АКТГ может быть обусловлено заболеванием гипоталамуса или гипофи­за или развиться при лечении кортикостероидами.

Диагностика вторичной недостаточности надпочечников обычно основана на доказательстве нарушения (но пе отсутствия) ответа на стимулирующее воздействие тетракозактрина (синтетический аналог АКТГ). Если атрофия надпочечников отсутствует, состоя­ние гипоталамогипофизарноадреналовой системы можно оценить при помощи теста, основанного на изучении стрессорной реакции, вызываемой введением инсулина.

7. Врожденная гиперплазия надпочечников обусловлена на­следственной недостаточностью ферментов биоспнтеза кортизола. Симптомы этого патологического состояния развиваются вслед­ствие дефицита кортизола и секреции избытка андрогенов. Диа­гностика наиболее распространенной формы заболевания основана на определении содержания 17оксипрогестерона в плазме. Содер­жание андрогенов в плазме при этом заболевании повышено.