Глава XXI беременность и терапия пероральными контрацептивами

ПРЕНАТАЛЬНОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ

Существуют две основные группы доводов в пользу осуществле­ния тестирования во время беременности: 1) тестирование в ран­ний период беременности (до 20й недели) с целью обнаружения тяжелых врожденных аномалий и прерывания беременности, если такие аномалии будут найдены; 2) тестирование в поздний период беременности (после 28й недели) с тем, чтобы иметь возможность принять необходимые меры для повышения вероятности сохране­ния жизни новорожденного путем: а) обнаружения начинающего­ся поражения плода (в связи, например, с недостаточностью пла­центы или с выраженной несовместимостью групп крови), с тем чтобы можно было вызвать роды до того, как такое поражение ста­нет тяжелым или необратимым; б) оценки степени зрелости плода, чтобы можно было отложить, по возможности, индуцирование родов до тех пор, пока вероятность выживания новорожденного не станет достаточно высокой. Особенно важное значение имеет зре­лость легких новорожденного.

Такие тесты обычно проводят при обследовании пациентов, на­ходящихся в критическом состоянии. Изменения состава материн­ской мочи или плазмы крови (сбор образцов которых безопасен и прост) часто отражают изменения метаболизма плода и плаценты. Иногда имеются показания к тестированию амниотической жидко­сти, получаемой путем амниоцентеза, но возможности обследова­ния плода при помощи ультразвука привели к сокращению потреб­ности в такой инвазивной процедуре, как амниоцентез.

Амниоцентез. Пробу амниотической жидкости можно получить через иглу, введенную в матку сквозь стенку живота матерп в любой период беременности, начиная после 14й недели. Даже при наилучшем выполнении эта процедура сопряжена с определенным риском для плода п рекомендуется только при наличии очень вес­ких клинических показаний и при невозможности диагностики без ее проведения. Результаты анализов могут быть опасно дезориен­тирующими, если, например, в пробах имеются примеси крови матери или плода (или мочи матери), а также если пробы несве­жие или сохранялись в неадекватных условиях. Безопасность и надежность исследования возрастают, если его проводит опытный работник, применяющий ультразвук для уточнения положений плода, плаценты и мочевого пузыря матери. Лаборатория, анали­зирующая полученный образец, также должна иметь опыт такой работы.

По своему происхождению амниотическая жидкость связана как с организмом матери, так и эмбриона. Непосредственный кон­такт амниотической жидкости с эмбрионом, увеличение в ней доли эмбриональной мочи в поздний период беременности делает инфор­мативными результаты исследований амниотической жидкости при .изучении врожденных аномалий метаболизма.

Тесты на врожденные аномалии Дефекты развития нервной системы

кФетопротеин представляет собой низкомолекулярный гликопротеин, синтезируемый преимущественно в печени эмбриона и в желточном мешке. В норме у взрослого человека синтез афетопротенна почти полностью подавлен. Благодаря своей относительно низкой ОММ афетопротеин способен медленно диффундировать через биомембраны капилляров, проникая в эмбриональную мочу (и, следовательно, в амниотическую жидкость), а также в плазму крови матери. Некоторые врожденные дефекты развития нервной системы (такие как врожденное расщепление остистых отростков позвонков и порок развития черепа с отсутствием головного моз­га) сопровождаются повышением концентрации афетопротеина в указанных биологических жидкостях. Причина этого явления не выяснена. Возможно, что афетопротеин поступает через стенки сосудов, осуществляющих кровоснабжение тканей нервной систе­мы, развитие которых нарушено. Сообщалось и о других патологи­ческих изменениях тканей эмбриона, приводящих к повышению концентрации афетопротеина в амниотической жидкости и плазме крови матери. К числу этих патологических состояний относится множественная беременность, но почти все другие подобные со­стояния сопровождаются такими тяжелыми нарушениями эмбрио­нального развития, как пупочная грыжа.

Результаты определений содержания афетопротеина в сыво­ротке крови матери можно использовать (в сочетании с данными, полученными с помощью ультразвука) в качестве теста для скрннинга на дефекты развития нервной системы. Крупные дефекты такого рода обычно обнаруживают с помощью ультразвука. Опре­деление содержания афетопротеина у матери представляет собой приблизительный диагностический тест, при использовании кото­рого довольно часто можно получить ложноположительные и (в редких случаях) ложноотрицательные результаты. Никогда не следует предпринимать практические шаги только на основании данных такого тестирования. Кровь для исследования следует брать между 16й и 18й неделей беременности; обследованхю с по­мощью ультразвука помогает подтвердить срок беременности, а также исключить множественную беременность как причину уве­личения концентрации афетопротеина. В более ранние сроки бере­менности концентрации афетопротеина слишком малы, чтобы их можно было определить, тогда как позже нарастает опасность для матери, связанная с прерыванием беременности. Положительные результаты следует подтвердить, исследуя свежий образец, и рас­смотреть возможные причины получения таких результатов с точ­ки зрения заболевания матери. В некоторых странах у всех беременных, проходящих теперь предродовую диспансеризацию между .' 16й и 18й неделей беременности, в сыворотке крови определяют содержание афетопротеина, хотя ценность такого неизбирательно­го скрининга признают не все специалисты.

Определение содержания афетопротеина в амниотической жидкости — более точный диагностический тест, дающий по срав­нению с исследованием плазмы крови меньше ложноположительных результатов, если образец для исследования отобран правиль­но. К такому тестированию следует прибегать только при обсле­довании больных либо с отягощенной наследственностью, либо имеющих высокое содержание афетопротеина в плазме материн­ской крови при нормальном или вызывающим сомнения результа­те сканирования с применением ультразвука. Обычно амниоцентез по этим показаниям следует проводить только в тех случаях, когда родители согласны на прерывание беременности в случае получе­ния положительного результата анализа. Процедуру амниоцентеза и исследование полученного материала должны проводить квали­фицированные специалисты. Важно помнить, что концентрация афетопротеина в крови здорового плода между 16й и 18й неделей беременности высока; поэтому исследование амниотической жид­кости, содержащей примеси крови, может дать дезориентирующие результаты.

Уровень ацетилхолинэстеразы в амниотической жидкости так­же может возрастать в связи со многими тяжелыми нарушениями развития плода, такими как дефекты нервной системы и пупочная грыжа. При интерпретации полученных результатов возраст плода менее важен, чем при исследованиях афетопротеина; результаты анализа обесцениваются, если в амниотической жидкости имеются примеси эмбриональной или материнской крови. Диагностическое значение этих исследований все еще изучается, но при повышении в амниотической жидкости уровней как афетопротеина, так и ацетилхолинэстеразы возможность дефектов развития нервной системы высока. Определения ацетилхолинэстеразы не получили такого широкого распространения, как исследования афетопро­теина.

Культура клеток амниотической жидкости. Некоторые врож­денные аномалии можно обнаружить путем химического или энзимологического исследования клеток ампиотической жидкости, культивируемых методами тканевых культур. Эти тесты выполня­ют только в специализированных центрах при обследовании паци­ентов с соответствующей генетической предрасположенностью.

Тесты на нарушения фетоплацентарной системы

Тесты на нарушения фетоплацентарной системы применяют не так широко, как прежде. Их прогностическая ценность поставлена сод вопрос. Часто более информативными могут быть нехимиче­ские тесты.

Начиная с ранних сроков беременности и почти до родов нарастает синтез плацентарных метаболитов, некоторые из них можно обнаружить в моче и плазме крови матери. Относительно легко оценить синтез эстриола и плацентарного лактогена человека (ПЛЧ). Обычно проводят не однократные, а повторные определе­ния, поскольку при беременности нормальный диапазон колебаний этих и подобных им параметров очень широк и внезапные измене­ния концентрации более информативны, чем единичный аномаль­ный результат. Даже при нормальной беременности результаты определений, выполненных в разные дни, не совсем одинаковы. Однонаправленные изменения, обнаруженные прп двух пли не­скольких повторных анализах, указывают на вероятность клиниче­ского значения этих изменений. Полученные результаты всегда следует интерпретировать в сопоставлении с клиническими наблю­дениями и данными, полученными другими методами (особенно при помощи ультразвука). В некоторых случаях результаты тегтоп одного типа четко указывают на отклонение от нормы по неясной причине. В тех редких случаях, когда возникают серьезные сомне­ния, следует провести серийные тесты на синтез как эстрпола, так и ПЛЧ.

Оценка фетоплацентарного синтеза эстриола. Вскоре после оплодотворения яйцеклетки происходит ее имплантация в стенку матки. Секреция гонадотропина хориона развивающейся плацен­той обеспечивает функционирование желтого тела, непрерывная секреция которым эстрогена и прогестерона предотвращает на­ступление менструации. На этой стадии уровень секреции эстрио­ла очень низок; он нарастает лишь очень медленно в течение пер­вых недель беременности.

Секреция гонадотропина хориона достигает максимума прибли­зительно на 13й неделе беременности, а затем понижается. В это время в фетоплацентарной системе начинает осуществляться син­тез гормонов; быстро нарастает секреция эстрогенов и прогестеро­на.

На этой стадии развития эмбрион и плацента составляют еди­ную эндокринную систему, обе части которой необходимы для син­теза эстриола. Этот гормон поступает в кровяное русло матерп и в конечном счете попадает в мочу.

О синтезе эстриола можно судить по результатам измерений общей суточной экскреции эстрогенов с мочой. После приблизи­тельно 28й недели беременности преобладающая доля среди опре­деляемых эстрогенов принадлежит эстриолу; примерно до 28й не­дели беременности концентрация эстриола низка и не так легко поддается измерениям.

Необходимость собирать суточную мочу задерживает получе­ние результатов анализа за 1 день и, как всегда, может вносить неточность. Более того, амбулаторным пациентам приходится хранить и перевозить большие сосуды с мочой. Этих трудностей можно избежать, если в собранной рано утром порции мочи иссле­довать соотношение концентраций общих экстрогенов и креатинина. Предполагают, что синтез креатинина — величина постоянная, а его экскреция изменяется параллельно таковой эстрогенов. Уменьшение указанного соотношения должно, следовательно, ука­зывать на понижение синтеза эстриола. Практически этот метод прост и дает более надежные результаты, чем определение суточ­ной экскреции эстрогенов.

Концентрацию в плазме крови эстриола можно определять с помощью методов, специфичных для этого эстрогена. Несмотря на теоретические преимущества, получаемые результаты (в связи с существованием ежедневных физиологических вариаций содержа­ния эстрогенов) не представляются более информативными про­гностически, чем данные более простых и дешевых определений соотношения эстрогены : креатипин в моче.

Оценка синтеза плацентарного лактогена человека (ПЛЧ). ПЛЧ представляет собой пептидный гормотт (фттзтюлогпческое зна­чение которого неизвестно), синтезируемый в плаценте. Этот гор­мон определяют с помощью быстрых радиоиммунологических ме­тодов после приблизительно 8й недели беременности и результаты используют для оценки степени угрозы выкидыша. Уровни ПЛЧ нарастают до 36й недели беременности, после чего немного пони­жаются. Эта концентрация свидетельствует только о функциониро­вании плаценты (в отличие от эстриола мочи, концентрация кото­рого свидетельствует также о функционировании плода). Конечно, результаты определений ПЛЧ не имеют более высокой прогности­ческой значимости, чем данные об эстриоле мочи, но в некоторых случаях эти результаты могут быть полезным дополнением к имею­щейся информации.

Оценка степени несовместимости групп крови матери и плода

Для оценки воздействий на плод несовместимости с точки зре­ния резусфактора (или других групп крови) используют данные исследований концентрации билирубина в амниотической жидко­сти, а также титра антител в организме матери. В норме в течение второй половины беременности содержание билирубина в амниоти­ческой жидкости понижается. На любой стадии беременности мо­жет быть установлена корреляция между содержанием билируби­на в амниотической жидкости и выраженностью гемолиза. На осно­ве этих данных, а также результатов тестирования зрелости плода можно рассчитать оптимальное время пндуцирования родов или необходимость внутриматочного вливания.

Оценка зрелости плода

Оценка возраста плода по дате последней менструации часто неточна. Зрелость плода можно оценить, определяя содержание продуктов его метаболизма в амниотической жидкости. Диапазон колебаний величин, характеризующих зрелость, широк. Для каж­дого параметра, однако, избраны значения, превышение которых почти однозначно свидетельствует о зрелости плода; получение бо­лее низких величин не является непременным свидетельством незрелости плода. Результаты тестирования следует интерпретиро­вать осторожно, с учетом данных клинических наблюдений и дру­гих исследований. За последнее время была поставлена под вопрос прогностическая ценность результатов такого тестирования и, сле­довательно, обоснованность проведения амниоцентеза по этим по­казаниям.

Зрелость легких имеет важное значение для развития новорож­денного. Если легкие незрелые, они не будут нормально расши­ряться при рождении, и ребенок может страдать от респираторного дистресссиндрома (болезнь, связанная с гпалпнозом мембран). При этом может потребоваться интенсивная терапия (в специаль­ном отделении для преждевременно родившихся детей) до дости­жения более высокой степени зрелости. Вот почему важно иметь доказательства степени зрелости легких прежде, чем индуцировать родовую деятельность.

На поздних сроках беременности (после 32—34 недель) клет­ки, выстилающие стенки легочных альвеол плода, начинают син­тезировать снижающие поверхностное натяжение вещества (сурфактант), 90% которых имеют липидную природу. Этот липид представляет собой главным образом лецитин, содержащий паль­митиновую кислоту. Сурфактант, по-видимому, вымывается из альвеол (или секретируется ими) в амниотическую жидкость, где непрерывно нарастает содержание как лецитина, так и пальмити­новой кислоты. Концентрация другого липида сфингомиелина оста­ется постоянной, и соотношение лецитин : сфингомиелин (Л : С) увеличивается. Результаты измерения этого соотношения наиболее широко применяют для оценки степени зрелости легких. Кроме того, определяют общее содержание лецитина и общую концентра­цию пальмитиновой кислоты. Прогностическое значение всех этг данных аналогично.

ВЛИЯНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И ТЕРАПИИ ПЕРОРАЛЬНЫМИ КОНТРАЦЕПТИВАМИ НА ОБМЕН ВЕЩЕСТВ

Стероидные гормоны влияют на содержание многих компонен тов в плазме крови. Так, например, у мужчин и женщин после до­стижения половой зрелости содержание уратов или железа в плаз­ме крови различно. Не удивительно поэтому, что беременность. сопровождающаяся очень значительным повышением содержания эстрогенов и прогестерона в крови, воздействует на концентрации многих веществ в плазме крови. Считают, что терапия контрацеп­тивами предотвращает овуляцию, имитируя характерное для бере­менности соотношение стероидов в организме. Пероральные конт­рацептивы содержат синтетические эстрогены и прогестагены, п многие наблюдаемые при беременности изменения обмена вещесть происходят также в организме женщин, принимающих пероральные контрацептивы. Эти изменения связывают преимущественно

Таблица 34. Некоторые воздействия на процессы обмена веществ при' беременности и терапии пероральными контрацептивами; возможные трудности при диагностике

Тест	Эффект	Примечание
Общий Т4 плазмы	Повышен	Обусловлено повышени­ ем тпроксинсвязываю щсго глобулина
Свободные центры свя­ зывания тироксина	Повышены	Свободный Т4 в преде­ лах нормы
Кортизол плазмы	Повышен	Обусловлено повышени­ ем кортпзолсвязываю щего глобулина Свободный тортизол в пределах нормы
Трансферрин плазмы или ОРСЖ	Повышены	См. гл. XVIII
Железо плазмы	Повышено
Щелочная фосфатаза плазмы	Повышена	Обусловлено термоста­ бильным плацентарным изоферментом
Глюкоза мочи	Возможна почечная глюкозурия	По-видимому, обуслов­ лена повышением СКФ

с эстрогенами, а не с фракцией прогестагенов, хотя с уверенностью утверждать, какой именно гормон вызывает определенный эффект трудно. Механизм таких изменений еще мало изучен, но известно,. что стероиды воздействуют на биосинтез белков.

Влияние на белки плазмы крови. При беременности, а также у женщин, принимающих пероральные контрацептивы, в плазме Крови увеличивается содержание многих специфических белковпереносчиков. Если не учитывать этот факт, возможны диагности­ческие ошибки. Как правило, повышение концентрации белкапе­реносчика сопровождается пропорциональным увеличением содер­жания связанного с ним соединения, тогда как фракция этого соединения, не связанная с белком, не изменяется. Поскольку свя­занная с белком фракция данного соединения является его транс­портной формой и в большинстве случаев физиологически активно именно свободное соединение, такое повышение содержания имеет .важное значение только при интерпретации результатов тестиро­вания.

При беременности понижение общей концентрации белка в плазме крови, по-видимому, обусловлено разбавлением вследствие задержки жидкости в организме. Во время терапии пероральными контрацептивами отмечено небольшое понижение концентрацииальбумина и общего белка в плазме крови, но это не создает допол­нительных трудностей при диагностике. По-видимому, у таких пациентов нарастает содержание только тех белков, которые свя. зывают другие соединения.

В табл. 34 перечислены изменения белковпереносчиков, кото­рые могут вызывать затруднения при диагностике.

Тесты на нарушения функций печени. Во время беременности в некоторых случаях развивается обтурационная желтуха. Анало­гичный синдром наблюдают (крайне редко) у женщин, принимав­ших некоторые пероральные контрацептивы.

Активность щелочной фосфатазы в плазме крови. В плаценте синтезируется один из изоферментов щелочной фосфатазы, содер­жание которого в плазме крови нарастает в поздние сроки бере­менности. Этот изофермент стабилен при температурах, достаточ­ных для инактивадин щелочной фосфатазы из других источников. Об этих физиологических явлениях следует помнить, если во вре­мя беременности обнаруживают высокую активность щелочной фосфатазы.

Секреция гормонов. Мы уже упоминали о воздействии пероральных контрацептивов на кортизолсвязывающий глобулин и, следовательно, на кортизол плазмы крови. У женщин, принимаю­щих пероральные контрацептивы, концентрации гонадотропина очень низки, что обусловлено ингибированпем по принципу обрат­ной связи. После отмены контрацептивных препаратов указанные отклонения от нормы исчезают.

Глюкозурия. При беременности, а также у женщин, принимаю­щих пероральные контрацептивы, часто встречается почечная глюкозурия. Во время беременности скорость клубочковой фильт­рации повышена примерно на 50%. Глюкозурия отчасти может быть обусловлена повышением нагрузки глюкозы при нормальной функции канальцев.

В табл. 34 представлены некоторые изменения, могущие про­исходить при беременности и терапии пероральными контрацеп­тивами.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Леренатальное тестирование

1. При тяжелых дефектах нервной системы у эмбрионов повы­шено содержание афетопротеина в сыворотке крови матери и в амниотической жидкости, а также активность ацетилхолинэстеразы в амниотической жидкости.

2. После 28й недели беременности проводят тестирование с целью прогнозирования возможных нарушений развития плода. если беременность не прерывают, а также для оценки степени зре­лости плода прежде, чем индуцировать родовую деятельность.

3. Мониторинг фетоплацентарной функции возможен путем оценки синтеза эстриола или ПЛЧ. После приблизительно 28й не­дели беременности о синтезе эстриола обычно можно судить по общему содержанию эстрогенов в суточной моче матери или по со­отношению эстрогены: креатинин в произвольно взятой пробе мочи. Концентрацию ПЛЧ определяют в плазме крови матери.

4. О степени зрелости легких плода можно судить по резуль­татам измерений соотношения лецитин : сфингомиелин (Л/С), а также по концентрациям в амниотической жидкости лецитина или пальмитиновой кислоты.

5. Данные о концентрации билирубина в амниотической жидко­сти используют при оценке воздействия на плод несовместимости групп крови.

Влияние беременности и терапии пероральными контрапептивами на обмен веществ. Беременность и терапия пероральными контрацептивами вызывают сходные воздействия на реакции обме­на веществ, что может (если это не учитывать) приводить к диаг­ностическим ошибкам. Наиболее важные из них перечислены в табл. 34.