6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Учебник_по_Гематологии_Н_И_Стуклов_2018г_

t(9;11), трисомия 4, t(1;7), транслокации, связанные с 11q23.

Для острого монобластного лейкоза (М5 по FAB), на долю которого приходится 10 % всех ОМД, характерны лейкоцитоз, экстрамедуллярные поражения (инфильтрация десен, кожи, гепатоспленомегалия, вовлечение ЦНС), ДВС-синдром. Прогноз при данном варианте заболевания неблагоприятный.

Острый эритробластный лейкоз (М6 по FAB) диагностируют менее чем в 5 % случаев ОМЛ у взрослых; на его долю приходится 10– 20 % вторичных лейкозов.

Острый мегакариобластный лейкоз (М7 по FAB) встречается в 1–3% всех случаев ОМЛ; для этой формы характерны миелофиброз и остеосклероз. Диагноз устанавливается только при иммунофенотипировании. Прогноз при данном варианте неблагоприятный.

ОЛЛ — самая распространенная опухоль кроветворной ткани у детей, составляет 30 % всех злокачественных опухолей детского возраста; пик заболеваемости ОЛЛ приходится на возраст 3–4 года. Клинические симптомы заболевания очень разнообразны, к наиболее частым симптомам заболевания относят слабость, сонливость, лихорадку, не связанную с инфекцией, оссалгию и артралгию. При лабораторном исследовании выявляются следующие показатели: гиперлейкоцитоз выше 10 109/л отмечается в 60 % случаев, причем выше 100 109/л — в 10 %; тромбоцитопения менее 50 109/л — у 60 % больных в момент диагностики.

В большинстве случаев у пациентов с гиперлейкоцитозом выше 50 109/л обнаруживаются значительная лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, чаще всего — Т-клеточный иммунофенотип; у 3–5 % больных диагностируется нейролейкоз.

Диагностика

Для установления варианта ОЛ выполняют морфологическое и цитохимическое исследования, иммунофенотипирование, цитогенетическое и молекулярно-биологическое исследования.

Иммунофенотипирование ОЛ позволяет определять линейную принадлежность бластных клеток и этап дифференцировки. Обнаружение на клетке одномоментной экспрессии антигенов, в норме вместе не встречающихся, указывает на ее аберрантный (лейкозный) иммунофенотип. К антигенам, определяемым на клетках лимфоидной принадлежности, относят CD1–5, CD7–10, CD19–20, CD22, CD23, CD56, CD57; CD79а; миелоидной — CD11, CD13, CD14, CD15, CD33, CD36, CD41, CD42, CD65, HLA-DR; антигеном ранних клеток-предшественниц является CD34.

Цитогенетическая характеристика ОЛ. Практически у 90 % больных ОЛ находят цитогенетические аномалии (транслокации, делеции, ин-

245

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

версии, гиперплоидия, исчезновение одной из пары хромосом и т. д.), что позволило классифицировать ОЛ и выделить их отдельные формы. Определение цитогенетических маркеров заболевания принципиально важно как для терапии, так и для прогноза течения ОЛ. Целый ряд транслокаций при ОМЛ [t(8;21), t(15;17), inv(16)] составляет группы благоприятного прогноза, для которых созданы программы дифференцированного лечения, позволяющие достигать длительной безрецидивной выживаемости. При ОЛЛ к неблагоприятным в прогностическом отношении аномалиям кариотипа относятся t(9;22), t(4;11).

Диагностика ОМЛ. Диагноз ОМЛ устанавливается при обнаружении

впунктате костного мозга 20 % бластных клеток и более. Морфологическая характеристика клеток во всех случаях должна сопровождаться их цитохимическим исследованием.

Диагноз острого миелобластного недифференцированного лейкоза (М0) может быть установлен только на основании иммунофенотипирования бластных клеток. Диагноз острого мегакариобластного острого лейкоза (М7) может быть предположен на основании цитохимического исследования, но должен быть подтвержден с помощью иммунофенотипирования (CD41–42 и/или CD62). При остальных вариантах ОМЛ иммунофенотипирование не является абсолютно необходимым для установления диагноза, но оно требуется для исключения билинейного лейкоза и для определения исходного аберрантного иммунофенотипа, поскольку это

вдальнейшем позволит проводить мониторинг минимальной остаточной болезни. В отсутствие возможности выполнить иммунофенотипирование, цитогенетическое и молекулярное исследования диагноз следует устанав-

ливать в соответствии с классификацией FAB.

Диагностика ОЛЛ. Диагноз ОЛЛ устанавливается при обнаружении в пунктате костного мозга 25 % бластных клеток и более, морфологически и цитохимически характеризуемых как лимфобласты. Транслокация t(9;22)/BCR-ABL определяется в среднем у 25 % взрослых больных. При обнаружении t(9;22)/BCR-ABL в программу химиотерапии должен быть включен прием ингибиторов тирозинкиназ.

Дифференциальная диагностика

Проведение дифференциальной диагностики необходимо при метастазировании в костный мозг лимфом, солидных опухолей, при наличии лейкемоидных реакций и паранеопластических процессах, сопровождающихся лейкозоподобной картиной крови. В любом случае диагноз устанавливают только на основании комплексного анализа бластных клеток (морфология, цитохимия, иммунофенотипирование, цитогенетика).

246

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

Лечение

Основная цель лечения ОЛ — эрадикация лейкозного клона и восстановление нормального кроветворения.

Основополагающие принципы химиотерапии (ХТ) при ОЛ:

принцип дозоинтенсивности, т. е. использование адекватных доз цитостатических препаратов в сочетании с четким соблюдением временных межкурсовых интервалов;

использование сочетания цитостатических средств с целью получить наилучший эффект;

принцип этапности терапии.

Основные этапы терапии ОЛ:

индукция ремиссии;

консолидация;

поддерживающая терапия;

профилактика нейролейкоза (для некоторых вариантов ОЛ).

Цель индукции ремиссии (период начального лечения) — максимально быстрое и существенное сокращение опухолевой массы и достижение полной ремиссии. В настоящее время консолидация — наиболее агрессивный этап лечения ОЛ, задачей которого является полная эрадикация лейкозного клона. Принцип поддерживающей терапии одинаков для всех видов ОЛ — продолжение цитостатического воздействия на возможно оставшийся опухолевый клон.

Профилактика нейролейкоза — принципиальный этап в лечении лимфобластных, миеломоно- и монобластных вариантов ОЛ, ОПЛ с лейкоцитозом, для форм ОЛ, протекающих c гиперлейкоцитозом, большой средостенной опухолью, специфическим поражением кожи. Профилактику нейролейкоза распределяют на все периоды программного лечения — индукцию ремиссии, консолидацию и поддерживающее лечение.

Методы нейропрофилактики и терапии нейролейкоза: интратекальное введение химиопрепаратов, лучевая терапия, системное использование высоких доз метотрексата и цитарабина. Основной метод нейропрофилактики — интратекальное введение 3 препаратов (метотрексата, цитарабина, дексаметазона).

Лечение нейролейкоза осуществляют по общим принципам как для ОЛЛ, так и ОМЛ. На 1-м этапе интратекальная нейропрофилактика 1 раз в 2–3 дня до нормализации показателей цереброспинальной жидкости и получения минимум 3 нормальных люмбальных пунктатов, затем пункции в течение 3 мес. проводятся с частотой 1 раз в 2 нед. При специфическом поражении оболочек и/или вещества головного мозга интратекальное введение препаратов дополняют в ряде случаев краниоспинальным облучением в дозе 18–24 Гр. Альтернативная схема про-

247

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

филактики нейролейкоза — системное введение цитарабина в высоких дозах (1–3 г/м2).

Общепризнанной программой ПХТ при ОМЛ является сочетание цитарабина и даунорубицина по схеме «7+3» (цитарабин в дозе 100 мг/м2 в/в 2 раза в сутки в течение 7 дней, даунорубицин в дозе 60 мг/м2 в/в 1 раз в сутки в 1–3-й день курса). Большинство клиник для консолидации и поддерживающей терапии использует те же курсы, что и для индукционной терапии.

При лейкоцитозе выше 70 109/л до подтверждения варианта ОЛ может использоваться гидроксимочевина в дозе 100–150 мг/кг/сут, при этом курс ПХТ может быть начат при снижении лейкоцитоза до 50 109/л. При появлении на фоне гиперлейкоцитоза синдрома лейкостазов (нарушение сознания, интерстициальное поражение легких, дыхательная недостаточность) наряду с приемом гидроксимочевины и гидратацией используют лейкаферез. ХТ начинают, не откладывая, если после лейкафереза лейкоцитоз уменьшился и улучшилась клиническая симптоматика. При появлении признаков синдрома распада опухоли (усиление геморрагического синдрома, выраженная задержка жидкости, появление признаков печено-почечной недостаточности) рекомендуется выполнение плазмафереза в небольшом объеме (1–1,2 л) с замещением альбумином и СЗП.

Лечение острого промиелоцитарного лейкоза

Основополагающим правилом при лечении ОПЛ является сочетанное применение полностью транс-ретиноевой кислоты (ATRA) и антрациклиновых антибиотиков с цитарабином или без него. ATRA назначается всегда при малейшем клиническом подозрении на ОПЛ (морфология бластных клеток, геморрагический синдром, низкие показатели протромбина и фибриногена). Диагноз ОПЛ должен быть подтвержден цитогенетическими и/или молекулярно-биологическими методами, поскольку только для этой формы ОЛ доказана высокая эффективность применения препаратов ретиноевой кислоты. Индукция ремиссии требует массивной заместительной гемотрансфузионной терапии (концентраты тромбоцитов, СЗП). Всем больным ОПЛ может быть рекомендована программа AIDA. Включение цитарабина в схему лечения ОПЛ может быть показано для больных с исходным лейкоцитозом более 10 109/л.

Терапия ATRA начинается с момента установления диагноза ОПЛ (45 мг/м2 в сутки), терапия ATRA продолжается до достижения полной ремиссии (минимум 30 дней). После завершения индукции проводят консолидирующие курсы ХТ (антрациклины в сочетании с ATRA). Молекулярный мониторинг является обязательным условием протокола. При развитии ретиноидного синдрома (одышка, фебрильная лихорадка, отечный синдром, почечно-печеночная недостаточность) назначается дексаметазон по

248

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

10 мг/м2 2 раза в сутки; при этом отмены ATRA обычно не требуется. При отсутствии достигнутой молекулярной ремиссии после консолидации необходимо рассмотреть вопрос о возможности выполнения аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток (аллоТГСК). АллоТГСК должна быть рекомендована также в случае молекулярного рецидива ОПЛ, резистентного к цитостатическому и биологическому воздействию.

Лечение острого лимфобластного лейкоза

Общие принципы терапии ОЛЛ:

использование сочетания 5 или более цитостатических средств;

профилактика нейролейкоза;

высокодозная консолидация;

длительная поддерживающая терапия.

Факторы, определяющие принадлежность больного к группе высокого риска:

лейкоцитоз в дебюте заболевания для В-клеточного ОЛЛ > 30 109/л;

лейкоцитоз в дебюте заболевания для Т-клеточного ОЛЛ > 100 109/л;

достижение ремиссии более чем за 4 нед.;

иммунофенотип — ранний пре-В, ранний Т-вариант, зрелый Т-ОЛЛ;

цитогенетические/молекулярные маркеры — t(9;22) или транскрипт BCR-ABL; t(4;11) или транскрипт MLLAF4; множественные

хромосомные аберрации.

Стратификация пациента в соответствии с группой риска используется лишь только для решения вопроса о необходимости выполнения ТКМ в первой ремиссии.

В большинстве клиник при лечении ОЛЛ ранее за основу принимался германский протокол. В настоящее время используется протокол ОЛЛ-2009.

Всем больным при установлении морфологического диагноза ОЛЛ сразу начинают 7-дневную программу монотерапии преднизолоном (предфаза), в 1-й день которой выполняют люмбальную пункцию с введением 3 препаратов. При наличии нейролейкоза, в т. ч. поражения вещества головного мозга (интратумора), в качестве базисной глюкокортикоидной терапии больные получают дексаметазон. В период проведения предфазы выполняют основные диагностические исследования: иммунофенотипирование, цитогенетический и молекулярный анализы. Иммунофенотипирование должно быть выполнено до назначения глюкокортикоидных гормонов, т. к. они существенно изменяют интенсивность и профиль экспрессии антигенов.

При обнаружении t(9;22)/BCR-ABL (определяется в среднем у 25 % взрослых больных) лечение проводится с использованием ингибиторов

249

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

тирозинкиназ. При наличии большой опухолевой массы в переднем средостении в дебюте заболевания и остаточной опухолевой массы перед поддерживающей терапией необходимо провести лучевую терапию в суммарной дозе 36 Гр. Независимо от группы риска всем больным ОЛЛ при наличии у них сиблингов следует выполнить HLA-типирование для выявления потенциальных доноров костного мозга. АллоТГСК от родственного донора выполняется на сроке 6–8 мес. полной ремиссии. Для больных с Т-клеточным ОЛЛ, у которых не найден родственный донор, предусморено выполнение аутоТКМ как курса поздней высокодозной консолидации. Продолжительность всей терапии составляет 119 нед. (примерно 2,5 года).

После завершения лечения (2 года поддерживающей терапии) больным проводят полное контрольное обследование (пункция костного мозга, трепанобиопсия, анализ крови, УЗИ, рентгенография и т. д.) и в отсутствие данных за лейкозный процесс терапию прекращают. Наблюдение осуществляют не менее 5 лет после снятия с лечения.

Показания к аллоТГСК у больных ОМЛ

АллоТГСК от родственного донора показана всем больным, имеющим HLA-идентичных сиблингов, в первой полной ремиссии ОМЛ независимо от возраста после завершения ими программы индукции/консолидации. Исключение составляют больные с inv(16) моложе 35 лет и больные

сt(8;21) с лейкоцитарным индексом менее 20. АллоТГСК может быть отложена у больных ОМЛ с достигнутой и сохраняющейся на протяжении всего периода лечения молекулярной ремиссией. При Ph-позитивном ОМЛ аллоТГСК от родственного или неродственного донора выполняется в любом случае. Типирование потенциальных родственных доноров проводят после достижения полной ремиссии. Если находится HLA-совместимый сиблинг, то аллоТГСК должна быть выполнена после завершения программы консолидации или первых 3 курсов поддерживающего лечения. АллоТГСК от неродственного донора может быть показана только больным

сPh-позитивным ОМЛ и комплексными аномалиями кариотипа ( 3),

укоторых достигнута ремиссия после 1-го или 2-го индукционного курса. Больным, у которых не удается получить полную ремиссию ни на каком этапе лечения, ТГСК не показана.

Лечение рецидивов и первично-резистентных форм острых лейкозов

Единого мнения о терапии рецидивов и резистентных форм ОМЛ не выработано, результаты лечения этих больных остаются плохими. К основным принципам, на которых основывается подход к лечению рецидивов и резистентных форм ОЛ, можно отнести интенсификацию лечения за счет увеличения доз цитостатических препаратов, применение препара-

250

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

16. ХРОНИЧЕСКИЕ МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

16.1.Классификация и основные характеристики хронических миелопролиферативных заболеваний

Последний пересмотр классификации представлен ВОЗ в 2016 г. Данная классификация отражает критерии преимущественного вовлечения того или иного миелоидного ростка кроветворения, степени его пролиферации, дифференцировки и созревания и преимущественный доказанный молекуляр- но-генетический механизм поддержания опухолевого роста, специфическое воздействие на который приводит к значимому клиническому эффекту, отличному от стандартной противоопухолевой терапии.

Все миелопролиферативные заболевания (МПЗ) представляют собой клональные заболевания, возникающие на уровне стволовых клеток, характеризующиеся пролиферацией одной или более клеточной линии миелопоэза в костном мозге с признаками сохранной терминальной дифференцировки. Они разделяются в зависимости от степени соотношения пролиферации и дисплазии.

В первой группе выделяют преимущественно пролиферативные заболевания без выраженной дисплазии кроветворения и без нарушения созревания — истинные МПЗ.

Хронический миелолейкоз (BCR-ABL1+).

Хронический нейтрофильный лейкоз.

Истинная полицитемия.

Первичный миелофиброз.

Эссенциальная тромбоцитемия.

Хронический эозинофильный лейкоз, неуточненный.

МПЗ, неклассифицируемые.

Мастоцитоз.

Вторую группу МПЗ составляют миелоидные/лимфоидные новообразования с эозинофилией и перестройкой определенных генов, которые обладают дополнительными клиническими и прогностическими признаками, связанными с вовлечением в патологический процесс жизненно важных органов и тканей. Такие заболевания часто протекают с вторичным

252

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

поражением серозных оболочек, легких, сердечной мышцы, что и обусловливает тяжесть заболевания.

Миелоидные/лимфоидные новообразования с перестройкой PDGFRA.

Миелоидные/лимфоидные новообразования с перестройкой PDGFRB.

Миелоидные/лимфоидные новообразования с перестройкой FGFR1.

Предварительная форма: миелоидные/лимфоидные новообразо-

вания с PCM1-JAK2.

Наконец, третья группа МПЗ характеризуется присутствием как процессов пролиферации, так и дисплазии и апоптоза на уровне ранних предшественников; это так называемые миелодиспластические синдромы/ миелопролиферативные заболевания (МДС/МПЗ).

Хронический миеломоноцитарный лейкоз.

Атипический хронический миелолейкоз (BCR-ABL1–).

Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз.

МДС/МПЗ с кольцевыми сидеробластами и тромбоцитозом.

МДС/МПЗ, неклассифицируемые.

Далее будут рассмотрены наиболее распространенные опухоли первой группы, которые имеют характерную клиническую картину, лабораторные характеристики, стандартные подходы к диагностике и лечению, в настоящее время у них определены четкие прогностические критерии.

Все истинные МПЗ можно разделить на две большие группы: Ph-позитивные (BCR-ABL1+) и Ph-негативные (BCR-ABL1-). К Ph-позитивным относится хронический миелолейкоз (ХМЛ), диагностика которого связана с выявлением в периферической крови и костном мозге клеток, содержащих филадельфийскую хромосому (Ph), образованную транслокацией части генетического материала с хромосомы 9 на хромосому 22, в результате чего происходит образование химерного гена BCRABL. Этот химерный ген является основой для синтеза высокоактивной тирозинкиназы, стимулирующей гранулоцитарные предшественники к неконтролируемому делению. Учитывая, что аналогов данной тирозинкиназы в здоровых клетках нет, появилась возможность использовать специфический ингибитор этой тирозинкиназы, избирательно уничтожающий только опухолевые клетки. Этот принцип лечения лег в основу быстро развивающегося в современной медицине направления — так называемой таргетной терапии.

Другие МПЗ не имеют химерной тирозинкиназы BCR-ABL, поэтому для их лечения не может применяться специфический ингибитор. В связи с этим их диагностика и лечение проводятся по общим принципам, что

253

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi