6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Учебник_по_Гематологии_Н_И_Стуклов_2018г_

II.АИГА с тепловыми гемолизинами:

идиопатические;

симптоматические у больных с миелофиброзом и хроническим

лимфолейкозом.

III.АИГА с полными холодовыми агглютининами:

идиопатические;

симптоматические у больных после перенесенной вирусной пневмонии, инфекционного мононуклеоза, с лимфопролиферативными заболеваниями, макроглобулинемией Вальденстрема, монокло-

нальной гаммапатией и хроническим гепатитом.

IV. АИГА с двухфазными холодовыми гемолизинами типа Доната—Ланд- штейнера:

идиопатические;

симптоматические у больных с далеко зашедшими формами сифилиса, при вирусных инфекциях (ЦМВ).

10.10.1. АИГА с неполными тепловыми агглютининами

Эпидемиология

АИГА с неполными тепловыми агглютининами (НТА) является наиболее распространенной формой (80–85 %) этого типа гемолитических анемий. АИГА с НТА встречается во всех возрастных группах, но чаще у людей среднего возраста, с частотой 1:80 000 населения. Среди больных отмечается некоторое преобладание женщин (55–60 %). С равной частотой встречаются идиопатические и симптоматические формы.

Этиология и патогенез

Механизм гемолиза при АИГА с НТА имеет внутриклеточный характер, т. е. разрушение эритроцитов осуществляется макрофагами, обладающими иммуноглобулиновыми рецепторами. Фагоцитозу могут подвергаться эритроциты целиком (эритрофагоцитоз) или их фрагменты. В последнем случае эритроциты уменьшаются в размерах и принимают вид микроцитов.

Наиболее интенсивно внутриклеточный гемолиз протекает в селезенке, где в синусах происходит физиологическое замедление кровотока и, следовательно, удлиняется продолжительность контакта сенсибилизированных эритроцитов и макрофагов, выстилающих стенки синусов.

Аналогичный тип внутриклеточного гемолиза при АИГА с НТА имеет место и в печени, костном мозге и других органах, богатых макрофагами.

163

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

РИС. 10.7. Гиперплазия эритроидного ростка костного мозга при аутоиммунной гемолитической анемии

Диагноз АИГА с НТА устанавливают при обнаружении клинических

илабораторных признаков приобретенного внутриклеточного гемолиза

иположительных результатах прямой антиглобулиновой пробы Кумбса.

Дифференциальная диагностика

Дифференцировать АИГА с НТА иногда приходится с лекарственными иммунными гемолитическими анемиями, при которых также может быть положительной прямая проба Кумбса. В основе последних лежит изменение антигенной структуры мембраны эритроцита под действием лекарственного препарата — гаптена, в результате чего на эритроците появляется новый антиген и, как следствие, вырабатываются антитела к нему. Среди препаратов, которые могут вызывать иммунный гемолиз, следует упомянуть α-метилдопу, цефалоспорины, рифампицин, анальгин, хинидин, парацетамол и др. Поэтому у всех больных с положительной прямой пробой Кумбса, собирая анамнез, необходимо исключить длительный прием лекарственных средств, отмена которых обычно ведет к прекращению гемолиза и делает пробу Кумбса отрицательной.

Лечение

Основным методом лечения АИГА с НТА является назначение кортикостероидов (преднизолона или его аналогов). В среднем используется 1 мг преднизолона на 1 кг массы тела больного (60–80 мг/сут). В такой дозе преднизолон назначается до нормализации уровня гемоглобина, исчезновения желтухи и других лабораторных признаков гемолиза, что иногда сопровождается отрицательным результатом прямой пробы Кумбса. Затем дозу преднизолона постепенно снижают по 0,5–1 таблетке в 2–3 дня до полной отмены. Лечение преднизолоном приводит к нормализации концен-

165

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

трации гемоглобина у 75 % больных, хотя прямая проба Кумбса при этом может оставаться положительной.

При неэффективности кортикостероидов, что становится ясным в течение 2 нед. наблюдения за больным, или при рецидиве гемолиза после его отмены показана спленэктомия, которая может привести к полному выздоровлению больного или позволит увеличить интервалы между курсами терапии кортикостероидами. Для лечения больных с резистентностью к преднизолону и при отсутствии эффекта от спленэктомии используются цитостатики, иммунодепрессанты: азатиоприн или меркаптопурин в дозе 100–150 мг в сутки, циклофосфамид в дозе 200 мг/сут, хлорамбуцил 5–10 мг/сут, циклоспорин 5 мг/кг/сут и др. В большинстве случаев иммуносупрессивная терапия приводит к улучшению гематологических показателей, однако стойкая ремиссия наблюдается нечасто.

Втечение последних лет в лечении резистентных форм АИГА используются моноклональные антитела к CD20 — ритуксимаб 375 мг/м2 в/в 1 раз в неделю в течение 4 нед. Частота ремиссий достигает 55–80 %, поддерживающей терапии обычно не требуется. В тяжелых случаях может использоваться плазмаферез.

Положительный эффект иногда дает в/в введение больших доз иммуноглобулинов, нейтрализующих аутоантитела и их воздействие на эритроциты. К сожалению, отмена в/в иммуноглобулинов сопровождается рецидивом заболевания.

Вслучае глубокой анемии с симптомами гипоксии переливать больным АИГА с НТА можно только специально подобранную эритроцитарную массу. С этой целью на станциях переливания крови или в банках крови эритроциты доноров (обычно от 15–20 человек) инкубируются (каждый образец отдельно) в плазме больного при температуре 37 °С. После этого с каждым образцом донорских эритроцитов проводится прямая проба Кумбса. В случае агглютинации донорских эритроцитов антиглобулино-

вой сывороткой использовать их для переливания нельзя, т. к. на мембране донорских эритроцитов содержатся те же антигены, против которых направлены антитела в плазме больного. Можно переливать только те донорские эритроциты, которые после инкубации в плазме больного дали отрицательную прямую пробу Кумбса.

Течение и прогноз

Для АИГА с НТА характерно волнообразное течение с чередованиями клинического благополучия и рецидивов болезни. Продолжительность заболевания колеблется от нескольких месяцев до многих лет. У 1/4 больных наступает полное выздоровление со стойким переходом положительной пробы Кумбса в отрицательную.

166

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

В целом прогноз при АИГА с НТА следует считать серьезным, особенно при вторичных формах, осложняющих хронический лимфолейкоз и СКВ.

10.10.2. АИГА с полными тепловыми гемолизинами

АИГА, обусловленная исключительно гемолизинами, встречается довольно редко. Чаще тепловые гемолизины (ТГ) обнаруживаются у больных АИГА

сНТА, что значительно ухудшает прогноз при этом заболевании.

Клиника

АИГА с ТГ может протекать как остро, так и хронически. Иктеричность кожи и слизистых выражена незначительно. Во время гемолиза возможны боль в брюшной полости и повышение температуры тела. В период гемолитического криза могут развиваться тромбозы различной локализации.

Печень и селезенка обычно не увеличены. Поскольку разрушение эритроцитов под действием ТГ происходит при активном участии активированного комплемента внутри сосудов, клинические признаки включают появление черной мочи из-за содержания в ней окисленного гемоглобина или гемоглобинурию. При хроническом внутрисосудистом гемолизе у больного АИГА с ТГ в моче также присутствует гемосидерин.

Диагностика

Характерны нормохромная нормоцитарная анемия, ретикулоцитоз. В плазме повышается уровень свободного гемоглобина и снижается концентрация гаптоглобина. В моче — гемоглобинурия и гемосидеринурия. Участие комплемента в процессах гемолиза при АИГА с ТГ приводит к снижению активности комплемента, причем компоненты С3, С4, С9 комплемента могут быть обнаружены в фиксированном состоянии на поверхности эритроцитов с помощью антикомплементарной сыворотки. Проба Кумбса у больных АИГА с ТГ обычно отрицательная. Диагностируется это заболевание по тесту на аутогемолиз: кровь больного, взятая с цитратом, помещается в термостат при температуре 37 °С. Через 30–40 мин происходит покраснение плазмы вследствие разрушения эритроцитов присутствующими в плазме тепловыми аутогемолизинами.

Лечение

В терапии АИГА с ТГ пробуют использовать кортикостероиды и иммунодепрессанты. Иногда отмечается развитие длительной ремиссии, однако полное выздоровление наблюдается редко.

167

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

Прогноз

Прогноз АИГА с ТГ зависит от частоты и интенсивности эпизодов гемолиза.

10.10.3. АИГА с полными холодовыми агглютининами

АИГА с полными холодовыми агглютининами, или холодовая агглютининовая болезнь (ХАБ), наблюдается главным образом у пожилых людей. Чаще встречаются симптоматические формы ХАБ у больных хроническим лимфолейкозом, макроглобулинемией Вальденстрема, при злокачественных лимфомах и моноклональной гаммапатии. У молодых людей ХАБ может появиться после инфекционного мононуклеоза, микоплазменной пневмонии. ХАБ составляет около 10–20 % всех случаев АИГА. Несколько чаще ХАБ болеют женщины.

К линика

ХАБ свойственно хроническое течение. Заболевание начинается постепенно; характерной особенностью болезни является плохая переносимость холода, под воздействием которого у больных появляется акроцианоз в виде посинения и побледнения кожи пальцев, ушей и кончика носа. Изменение цвета кожи может сопровождаться нарушением чувствительности и появлением боли. Эти симптомы, характерные для синдрома Рейно, обычно обратимы и исчезают, как только пациент попадает в теплое помещение. Однако при длительном пребывании на холоде возможно развитие гангрены в местах охлаждения тела. Активность гемолиза при ХАБ, как правило, невелика, поэтому может быть лишь легкая иктеричность кожи и слизистых, печень и селезенка обычно не увеличены. Разрушение агглютинировавших эритроцитов осуществляется макрофагами, т. е. гемолиз носит внутриклеточный характер.

Диагностика

Анемия обычно носит нормохромный и нормоцитарный характер, а уровень гемоглобина резко снижается до 80 г/л. При просмотре мазков крови обращает на себя внимание выраженная спонтанная аутоагглютинация эритроцитов, что затрудняет их подсчет.

Диагноз ХАБ основывается на способности сыворотки больного в условиях холода вызывать агглютинацию донорских эритроцитов группы 0. Титр антител, т. е. степень разведения, при котором сохраняется способность сыворотки больного агглютинировать эритроциты, колеблется от 1:1000 до 1:1 000 000. Титр агглютининов и температурный оптимум их

168

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

действия во многом определяют клинику заболевания. Холодовые агглютинины относятся к IgM и обычно направлены против антигенов мембраны эритроцитов типа I/i.

Дифференциальная диагностика

Дифференцировать ХАБ нередко приходится с заболеваниями, сопровождающимися нарушением микроциркуляции на холоде, — криоглобулинемией и синдромом Рейно сосудистого генеза, нередко осложняющими ревматические заболевания (ревматоидный артрит).

Лечение

Спленэктомия и кортикостероиды при ХАБ обычно неэффективны. Положительные результаты дает использование иммунодепрессантов (хлорамбуцил, циклофосфамид). Хотя необходимость в гемотрансфузиях при ХАБ возникает относительно редко, следует помнить, что пациентам с этим заболеванием можно переливать только отмытые в физиологическом растворе эритроциты, не содержащие на своей поверхности комплемент.

В большинстве случаев хороший эффект дают такие простые мероприятия, как избегание контакта с холодом, согревание больного и постельный режим.

Течение и прогноз

Течение ХАБ относительно доброкачественное с периодами ухудшения зимой и почти полным исчезновением симптомов летом. Полного выздоровления от ХАБ практически не бывает, вместе с тем случаи летального исхода отмечаются крайне редко.

При симптоматических формах ХАБ прогноз, как правило, определяется основным заболеванием.

10.10.4.АИГА с двухфазными холодовыми гемолизинами, или пароксизмальная холодовая гемоглобинурия

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия (ПХГ) является одним из наиболее редко встречающихся видов АИГА. ПХГ характеризуется эпизодами (пароксизмами) внутрисосудистого гемолиза, гемоглобинурией, которые провоцируются охлаждением.

ПХГ вызывается антителами IgG-типа, которые обычно направлены против Р-антигена эритроцитов и фиксируются на них при низкой температуре. Гемолиз же происходит при участии комплемента при температуре тела.

Д. Донат и К. Ландштейнер еще в начале XX в. выявили причинную связь между запущенным сифилисом, особенно его врожденной формой,

169

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

и ПХГ. В настоящее время установлено, что роль сифилиса в развитии ПХГ невелика, однако это заболевание может осложнять течение некоторых острых вирусных инфекций (кори, краснухи, инфекционного мононуклеоза и др.) или возникать без установленной причины (идиопатическая форма).

К линика

ПХГ встречается во всех возрастных группах, но чаще у детей. С одинаковой частотой поражаются оба пола. Наиболее характерной особенностью ПХГ является появление мочи черного цвета после местного или общего переохлаждения, особенно в течение достаточно длительного времени.

Заболевание начинается остро: через несколько минут или часов после переохлаждения появляются мышечная боль, боль в брюшной полости, общая слабость, рвота и потрясающий озноб с повышением температуры тела до фебрильных цифр. Во время этого приступа или вскоре после него выделяется черная моча. В дальнейшем появляется желтушность кожных покровов и склер. При стертых формах, которые наблюдаются у 1/2 больных, все эти симптомы выражены значительно слабее.

Диагностика

Анемия развивается только в период гемолитического криза. Выраженность анемии и ретикулоцитоз зависят от интенсивности и частоты пароксизмов гемолиза. В крови повышается концентрация свободного гемоглобина (во время криза). В моче — гемоглобинурия, отсюда ее черное окрашивание.

Присутствие двухфазных аутоантител типа Доната—Ландштейнера можно установить по гемолизу при температуре 37 °С предварительно охлажденной крови, что проявляется покраснением плазмы (проба До- ната—Ландштейнера). Установлено, что двухфазные гемолизины в отличие от холодовых агглютининов редко присутствуют в крови в высоком титре.

Проба Кумбса, если она проведена при низкой температуре, будет положительной, а в стандартных условиях результаты этой пробы отрицательные.

Лечение

При симптоматических формах ПХГ, как правило, наблюдается спонтанное выздоровление по мере излечения от основного заболевания. В те-

170

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

рапии идиопатических форм важнейшую роль играют профилактические меры, направленные на предотвращение переохлаждения.

Кортикостероиды и спленэктомия при ПХГ неэффективны.

10.11. Наследственный сфероцитоз

Гемолитические анемии, обусловленные нарушением структуры белков и содержания липидов мембраны эритроцитов (мембранопатии), как правило, имеют наследственный характер.

В зависимости от формы эритроцитов в группе врожденных гемолитических анемий, обусловленных дефектом мембраны эритроцитов, выделяют:

наследственный сфероцитоз, или болезнь Минковского—Шоффа- ра;

наследственный эллиптоцитоз или овалоцитоз;

наследственный стоматоцитоз;

наследственный окантоцитоз.

Эпидемиология

Наиболее часто из мембранопатий встречается наследственный сфероцитоз, или болезнь Минковского—Шоффара. Частота этого заболевания составляет 1:4500 населения, отмечается главным образом в странах северной Европы и Америки. Наследуется болезнь Минковского—Шоф- фара по аутосомно-доминантному типу.

Этиология и патогенез

Патология мембран эритроцитов заключается в дефиците белков анкрина и спектрина, что ведет к нарушению их проницаемости и поступлению внутрь эритроцита избытка ионов Na+, а следовательно, и воды. Клетки набухают и принимают сферическую форму. При прохождении через синусы селезенки в красной пульпе такие эритроциты подвергаются разрушению, т. к. синусы имеют мембраны с отверстиями меньшего диаметра (до 2 мкм), чем диаметр нормального эритроцита (6–8 мкм). Нормальные эритроциты обладают достаточной пластичностью и способны полностью складываться при прохождении этих отверстий. Сфероциты такими способностями не обладают и при прохождении через мембраны в синусах селезенки либо полностью разрушаются (а их фрагменты фагоцитируются макрофагами), либо теряют часть мембраны, при этом уменьшаются в размере и превращаются в микросфероциты, т. к. мембрана эритроцита имеет способность восстанавливаться после потери ее фрагмента.

171

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

Замедление кровотока в синусах нормальной селезенки имеет физиологическое значение, поскольку увеличивается продолжительность контакта элементов крови с макрофагами, покрывающими стенки синусов, что позволяет макрофагам извлекать из крови бактерии, вирусы и иммунные комплексы. Здесь же происходит разрушение старых эритроцитов, мембрана которых потеряла необходимую пластичность. Таким образом, синусы селезенки являются своеобразным фильтром на пути тока крови.

Разрушение сфероцитов происходит исключительно в синусах селезенки, т. е. имеет место внутриклеточный гемолиз.

К линика

Клиническая картина имеет общие черты с другими гемолитическими анемиями, сопровождается триадой симптомов гемолиза, спленомегалией. Чаще всего наследственный сфероцитоз проявляется в детстве. Болезнь может протекать и с частыми тяжелыми рецидивирующими гемолитическими кризами, однако у большинства больных развивается умеренная компенсированная гемолитическая анемия с желтухой, увеличением селезенки и склонностью к образованию камней в желчном пузыре. При частых

и выраженных гемолитических кризах могут развиться изменения скелета

ввиде башенного черепа, изменения расположения зубов, формирования высокого верхнего нёба, а также микроофтальмии.

Диагностика

Вкрови преобладают сфероциты. Повышение числа микросфероцитов отражает усиление гемолиза и сопровождается ретикулоцитозом. Гемолитические кризы при наследственном сфероцитозе чаще всего провоцируются инфекциями.

Лизис сфероцитов происходит при более низкой осмолярности среды, т. к. уменьшается способность мембраны сфероцитов к растяжению. В гипотоническом растворе гемолиз начинается в концентрации, близкой к изотонической: в 0,75% растворе натрия хлорида лизируется 7–10 % эритроцитов. Поэтому выявление сниженной осмотической резистентности играет важную роль в постановке диагноза.

Иногда сфероцитоз может наблюдаться при АИГА с НТА. Это происходит вследствие повышения проницаемости мембраны эритроцитов в отношении воды из-за фиксации на ней аутоантител. В этих случаях сфероцитоз не столь выражен и носит приобретенный характер.

Продолжительность жизни эритроцитов, установленная с помощью 51Cr, при наследственном сфероцитозе уменьшена в 2 раза по сравне-

нию с нормальными клетками.

172

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi