6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Учебник_по_Гематологии_Н_И_Стуклов_2018г_

Анемия носит нормохромный характер. Число ретикулоцитов снижено до 0–0,3 %.

Лейкопения обусловлена гранулоцитопенией, причем содержание лимфоцитов обычно не изменено, что создает впечатление лимфоцитоза, который при АА носит относительный характер. Выраженность лейкопении во многом определяет тяжесть течения заболевания: число лейкоцитов < 0,5 109/л наблюдается у больных с тяжелой АА, число лейкоцитов < 0,2 109/л — при сверхтяжелой АА.

Тромбоцитопения обнаруживается уже на ранних этапах заболевания и является наиболее стойким гематологическим симптомом.

Пунктат костного мозга в подавляющем числе случаев очень беден, т. е. содержит небольшое количество гемопоэтических клеток, большинство из которых — лимфоциты. Однако поскольку процесс аплазии костного мозга происходит неравномерно и отдельные очаги нормального кроветворения сохраняются, можно получить деятельный костный мозг с почти нормальным клеточным составом (при панцитопении в анализе периферической крови!). Все это позволяет сделать заключение о том, что миелограмма при АА не имеет определяющего диагностического значения.

Ключевым методом для диагностики АА у взрослых является гистологическое исследование костного мозга. Для этого исследования проводят трепанобиопсию, результаты которой при АА говорят о тотальном преобладании жировой ткани над деятельным костным мозгом.

При биохимическом исследовании крови у большинства больных АА выявляются высокий уровень сывороточного железа, повышение уровня ЛДГ и аминотрансфераз, повышенное содержание ЭПО.

Критерии диагноза

Диагностика основывается на сочетании панцитопении периферической крови, снижении клеточности костного мозга (рис. 10.1) при стернальной пункции и обнаружении жирового костного мозга при его гистологическом исследовании, при этом исключаются другие причины развития аплазии кроветворения.

Классификация АА по степени тяжести указана в табл. 10.1.

Дифференциальный диагноз

АА иногда приходится дифференцировать с заболеваниями, которые могут сопровождаться панцитопенией. К ним относятся:

острые лейкозы;

мегалобластная анемия;

113

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

Циклоспорин А

РИС. 10.2. Схема лечения апластической анемии.

* Вместо антитимоцитарного глобулина (АТГ) возможно проведение спленэктомии

Трансфузионная терапия. Поддерживающая (заместительная) терапия, обеспечивающая удовлетворительное качество жизни больных, имеет большое значение в терапии АА. При этом учитывают следующее:

1)эритроцитарную массу следует переливать при снижении гемоглобина до 80 г/л, когда у больных обычно появляются симптомы тканевой гипоксии;

2)показанием к переливанию тромбоцитарной массы является снижение числа тромбоцитов до менее 20 109/л или геморрагический синдром в виде кровоточивости слизистых и/или в сочетании с высыпаниями на коже верхней половины туловища (на фоне лечения АТГ трансфузии необходимо проводить при уровне тромбоцитов

40–60 109/л).

Трансфузий компонентов крови следует избегать в тех случаях, когда у больного имеются HLA-совместимые родственники и предполагается проведение ТКМ. Благодаря этому предотвращается сенсибилизация больных и уменьшается риск отторжения трансплантата. Длительная гемотрансфузионная терапия приводит к развитию гемосидероза, поскольку в пакете эритроцитарной массы содержится 200–250 мг железа.

Для борьбы с посттрансфузионным гемохроматозом, усугубляющим костномозговую недостаточность и способствующим развитию цирроза печени и поджелудочной железы, используется хелаторная терапия. Ее начинают при увеличении ферритина сыворотки до более 1000 мкг/л. Основными препаратами, образующими комплекс с железом в крови и выводящими его с мочой, что препятствует развитию гемосидероза, являются дефероксамин 500 мг в сутки в/в (обычно используется на фоне гемотрансфузий или 1 раз в неделю), а также новый, выводящий избыток железа препарат деферазирокс, который удобен способом приема — внутрь 20 мг/кг в сутки.

Антимикробная терапия. Больным с тяжелой гранулоцитопенией (< 0,5 109/л) назначается Г-КСФ, стимулирующий гранулоцитопоэз, но не влияющий на другие ростки кроветворения.

116

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

Больным АА с глубокой нейтропенией и лихорадкой показана терапия антибиотиками широкого спектра действия под контролем бактериологического исследования крови и мочи, обязательна изоляция больных в стерильные палаты. Антибиотики необходимо назначать при снижении нейтрофилов до менее 0,5 109/л всем больным, причем при нормальной температуре тела использовать профилактические дозы, при подъеме выше 37,5 °С — использовать цефалоспорины 3-го и 4-го поколений, только максимальные лечебные дозы.

В случае отсутствия эффекта от антибактериальной терапии у лихорадящих больных обязательно проводится обследование на аспергиллез (галактоманнан в сыворотке), пневмоцистную инфекцию (бронхоскопия с бронхоальвеолярным лаважем), герпетическую инфекцию (ПЦР в сыворотке). Даже при отрицательных результатах культуральных исследований применяются противогрибковые препараты: кетоконазол, флуконазол, итраконазол.

Под влиянием современной терапии период развернутых клинических проявлений может смениться состоянием клинико-гематологической компенсации и даже полной ремиссии, при которой исчезают все признаки болезни. В дальнейшем состояние клинико-гематологической ремиссии может смениться рецидивом заболевания. Полное выздоровление наблюдается у 15–50 % больных АА после аллоТКМ.

Оценка эффективности лечения проводится через 3, 6, 9, 12, 18 и 24 мес. от начала терапии и имеет следующие критерии:

ремиссия (полная, частичная) — полная/частичная нормализация показателей крови (гемоглобин > 100 г/л, гранулоциты > 1,5 109/л, тромбоциты > 100 109/л) и отсутствие зависимости от гемотрансфузий;

клинико-гематологическое улучшение — улучшение показателей крови (гемоглобин > 80 г/л, гранулоциты > 1 109/л, тромбоциты > 20 109/л) и отсутствие или уменьшение зависимости от гемотрансфузий.

Течение и прогноз

До использования ТКМ и иммуносупрессивной терапии 25 % больных АА умирали в течение 4 мес. от момента диагностики заболевания, а менее половины жили больше года. ТКМ приводит к значительному улучшению прогноза при АА и излечению 75–80 % больных, не получавших трансфузии компонентов крови, и 55–60 % больных, которым трансфузии проводились. Иммуносупрессивная терапия вызывает полную или частичную ремиссию у 50 % больных, однако у 15 % из них развивается рецидив заболевания. Более того, на фоне почти 10-летней полной ремиссии

117

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА), протекающая как ПККА;

ПККА в сочетании с М-градиентом;

вторичная (симптоматическая).

Идиопатическая ПККА

Заболевание дебютирует с постепенного появления и прогрессирования симптомов анемии. Основные жалобы обусловлены низкой концентрацией гемоглобина: головокружение, слабость, «мушки» перед глазами, сердцебиение, одышка при физической нагрузке, ходьбе. Как правило, при обращении к гематологу уже определяется тяжелая нормохромная гипорегенераторная анемия с нормальными (при отсутствии длительного анамнеза заболевания) размерами печени и селезенки. Тяжесть анемии обусловливает тяжелое состояние больных, наличие у них одышки в покое, признаков сердечно-сосудистой недостаточности.

Для установления диагноза необходимо провести исследование крови на ретикулоциты, стернальную пункцию и трепанобиопсию, исключить гемолитический характер анемии, обследовать на наличие онкологического и системного воспалительного заболевания, тимомы.

Основным методом лечения больных идиопатической ПККА является заместительная гемокомпонентная терапия. Учитывая постоянную зависимость больных от донорских эритроцитов, такое лечение проводится длительно, что рано или поздно приводит к иммунизации, т. е. появлению антиэритроцитарных антител и непереносимости гемотрансфузий. Сенсибилизация изоантителами вызывает тяжелые посттрансфузионные осложнения (гиперергическая лихорадка, озноб, крапивница), трансфузии становятся неэффективными — отсутствует прирост концентрации гемоглобина. Единственным методом профилактики изосенсибилизации является изначальное выполнение трансфузионной терапии только отмытыми эритроцитами (очищенными физиологическим раствором от примесей плазмы и разрушенных клеток). При развитии сенсибилизации к донорским эритроцитам необходимо проводить трансфузии только эритроцитарной массой по подбору (с предварительной проверкой совместимости эритроцитов донора и плазмы реципиента), уменьшить количество изоантител можно с помощью плазмафереза. При развитии резистентности к гемотрансфузиям (разрушение перелитых эритроцитов изоантителами, отсутствие прироста гемоглобина) возможно проведение спленэктомии.

Другими отдаленными посттрансфузионными осложнениями, которые неизбежны и в ряде случаев вызывают смерть пациентов, являются трансмиссивные инфекции (вирусные гепатиты) и вторичный посттрансфузионный гемосидероз. Патогенез гемосидероза связан с накоплением железа

119

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

в органах ретикулоэндотелиальной системы (РЭС: печень, селезенка, костный мозг), коже, надпочечниках, легких, сердце. Для вторичного гемосидероза характерны серо-землистый оттенок кожи, увеличение печени и селезенки, наличие симптомов поражения других органов (надпочечниковая недостаточность, пневмосклероз, кардиомегалия, сердечно-сосудистая недостаточность). Для профилактики и лечения гемосидероза необходим мониторинг сывороточного ферритина, и при увеличении его содержания более 1000 мкг/л показано назначение хелаторной терапии (дефероксамин, деферазирокс).

Прогноз при идиопатической ПККА неблагоприятный. Практически все больные умирают из-за прогрессирующей анемии, посттрансфузионных осложнений, острого лейкоза. Во многих случаях ПККА является первым симптомом гемобластоза, который развивается иногда через несколько лет от начала ПККА.

Врожденная (наследственная) ПККА Даймонда — Блекфана

Впервые описана в 1938 г. Помимо признаков ПККА, патологии, связанной с гемосидерозом у зависимых от трансфузий донорских эритроцитов больных, выявляются соматические аномалии, связанные с врожденными хромосомными дефектами. Наиболее частыми клиническими признаками анемии Даймонда—Блекфана являются инфантилизм, монголоидные черты лица, нарушение осанки, крипторхизм, близорукость. Из особенностей кроветворения можно выделить наличие эритрокариоцитов в костном мозге, иногда вплоть до гиперплазии эритроидного ростка, при обязательной стойкой ретикулоцитопении.

Лечение связано с заместительной терапией эритроцитарной массой по подбору или отмытыми эритроцитами. Возможно использовать короткие курсы глюкокортикоидной терапии, иммуносупрессивной терапии циклоспорином А. Единственным патогенетическим методом лечения анемии при болезни Даймонда—Блекфана является аллоТКМ, меняющая кроветворение, но не вылечивающая от врожденных генетических аномалий.

Ау тоиммунная гемолитическая анемия, протекающая как ПККА

Этиология, как и при классической АИГА, неизвестна, однако часто связана с приемом лекарственных средств (антибиотики, сульфаниламиды, НПВС), перенесенными вирусными инфекциями, встречается в дебюте системного воспалительного заболевания (ревматоидный артрит, СКВ), тиреоидита. При данном заболевании отмечается сочетание повышенного

120

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

разрушения эритроцитов и сниженного их образования. Основными признаками гемолиза являются непрямая билирубинемия, снижение продолжительности жизни эритроцитов и спленомегалия, однако данные маркеры гемолиза выражены незначительно по сравнению с классической АИГА в связи с низкой массой циркулирующих эритроцитов. Нарушение продукции эритроцитов характеризуется ретикулоцитопенией на фоне гипоили гиперплазии эритроидного ростка костного мозга, что характеризует эритропоэз как неэффективный.

Лечение проводится по принципам терапии АИГА (преднизолон, циклоспорин А, циклофосфамид, винкристин, метотрексат), направленной на блокирование аутоиммунного процесса.

Прогноз заболевания благоприятный. Смерть наступает в основном от прогрессирования анемии, инфекционных осложнений на фоне выраженной иммуносупрессии.

ПККА в сочетании с М - градиентом

Редкое заболевание, проявляющееся ПККА и парапротеинемией. Содержание общего белка в крови обычно немного повышено — 87–95 г/л; при проведении иммуноэлектрофореза сыворотки выявляется парапротеин классов IgG, IgA, IgM (κ- и λ-цепи встречаются одинаково часто). При данном заболевании доказан иммунный механизм развития ПККА, причем парапротеинемия определяется часто как до появления клиники ПККА, так и после достижения ремиссии анемии, иногда даже пожизненно.

Лечение связано с иммуносупрессивной терапией, обычно используется преднизолон в высоких дозах, так называемая пульс-терапия (500– 1000 мг преднизолона или 20–40 мг дексаметазона в/в капельно в течение 4–5 дней).

Прогноз благоприятный, возможны длительные ремиссии заболевания, однако сохраняющаяся парапротеинемия требует постоянного мониторинга, диспансерного наблюдения у гематолога для исключения рецидивов заболевания, манифестации болезни соединительной ткани или хронической инфекции, трансформации в лимфопролиферативное заболевание.

Вторичная (симптоматическая) ПККА

ПККА как синдром — явление не редкое, встречается при системных болезнях соединительной ткани, тимоме, злокачественных опухолях, миелопролиферативных заболеваниях, начале острого лейкоза, лимфопролиферативных заболеваниях (Т-клеточных лимфомах с изолированным поражением костного мозга, волосатоклеточном лейкозе, хроническом лимфолейкозе, лимфоцитоме селезенки и др.).

121

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

Лечение связано с симптоматической гемотрансфузионной терапией, патогенетической терапией, направленной на иммуносупрессию (преднизолон, циклоспорин А, винкристин, азатиоприн, метотрексат), и спленэктомией, этиотропным лечением — противоопухолевые препараты, тимомэктомия.

Форма, вызванная парвовирусом 19 (PVB19), возникает у пациентов с иммунодефицитом, обусловленным лимфомой и ВИЧ в стадии вторичных заболеваний. Особенностью заболевания является паразитирование парвовируса в ядерных клетках красного ростка костного мозга. Вирус существует у лиц с нормальным иммунитетом в течение 21 дня, затем элиминируется вирус-нейтрализующими антителами IgM с формированием пожизненного иммунитета, обусловленного IgG-антителами. Этот эпизод после острой инфекции протекает, как постинфекционная астения, уровень гемоглобина постепенно нормализуется. При хронических наследственных гемолитических анемиях (серповидноклеточная и другие гемоглобинопатии, микросфероцитоз и другие мембранопатии) с укорочением продолжительности жизни эритроцитов выключение эритропоэза на 3 нед. не перекрывается новой популяцией эритроцитов, возникают «апластические кризы» до степени анемической комы, когда по жизненным показаниям переливаются донорские эритроциты. У лиц с иммунодефицитом (ВИЧ-инфекция, повторные курсы полихимиотерапии, трансплантация органов и тканей) наблюдается персистенция вируса в течение многих месяцев. Для лечения PVB19-инфекции применяют внутривенный донорский иммуноглобулин в дозе 5 г белка в сутки в течение 7–14 дней, который используется и при реактивации инфекции (Пивник А.В., 2013).

Прогноз ПККА зависит от срока установления основного заболевания и его курабельности, хотя тяжелая анемия является фактором плохого прогноза при лечении всех злокачественных процессов, от наличия посттрансфузионных осложнений (трансмиссивные инфекции, гемосидероз, резистентность к гемотрансфузиям), инфекционных осложнений на фоне иммуносупрессии.

10.4. Миелодиспластический синдром

МДС объединяет группу приобретенных заболеваний кроветворной системы, при которой патологический процесс начинается на уровне полипотентной стволовой клетки и проявляется нарушением пролиферации и дифференцировки клеток одного, двух или трех ростков кроветворения с их последующей гибелью в костном мозге (неэффективный эритропоэз).

122

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi