6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Учебник_по_Гематологии_Н_И_Стуклов_2018г_

12.7. Дефицит K-зависимых факторов свертывания

Нарушение внешнего пути свертывания коагуляционного гемостаза — дефицит II, VII, X факторов свертывания. Выделяют врожденные и приобретенные (дефицит витамина K (энтеропатии, нарушение поступления с пищей), нарушение функции печени, передозировка непрямых антикоагулянтов) формы заболевания.

Диагностика

Связана с наличием характерного геморрагического синдрома (кожный петехиально-пятнистый тип кровоточивости, кровотечения из слизистых оболочек, такие как носовые, десневые, желудочно-кишечные, маточные, легочные кровотечения, макрогематурия), резкого изолированного удлинения параметров внешнего пути свертывания в коагулограмме (увеличение ПТВ, МНО, снижение ПТИ) при отсутствии тромбоцитопении и тромбоцитопатии, количественного снижения одного или нескольких факторов в плазме.

Врожденная форма комбинированного дефицита K-зависимых факторов связана с мутацией гена VKORC1, расположенного на коротком плече хромосомы 16, в результате чего снижается возможность метаболизма неактивной (окисленной) формы витамина K в активную (редуцированную) форму, участвующую в пространственной модификации белков. Диагностика этого заболевания, помимо общих клинических и лабораторных критериев недостаточности витамин K-зависимых факторов, требует генетического исследования.

Лечение

Лечение подразумевает введение препаратов протромбинового комплекса, витамина K (менадион) по 10–15 мг 2–3 раза в сутки внутрь, в/м или в/в медленно до нормализации ПТВ. Проводится также симптоматическая, патогенетическая терапия (в зависимости от причины развития заболевания).

12.8. Болезнь Виллебранда

Болезнь Виллебранда — наследственное заболевание крови, характеризующееся эпизодическими спонтанными кровотечениями в связи с нарушением количественной или качественной функции vWF.

213

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

Эпидемиология

Распространенность болезни Виллебранда составляет 1 случай на 800–1000 населения, частота клинической формы — 1 на 10 000 человек, частота мутаций гена — 1–2 % населения.

Этиология

Связана с нарушением функционирования генов хромосом 12, 22.

Клинические формы:

I тип — количественный дефект vWF (частота 75–80 %);

II тип — качественный дефект vWF (частота 15 %), подразделяется на подтипы: 2A, 2B, 2M, 2N;

III тип — сочетанный дефицит в плазме, тромбоцитах, эндотелии (частота 5 %), самая тяжелая форма заболевания;

синдром Виллебранда — повышение чувствительности тромбоцитов к vWF вследствие мутации рецептора на мембране тромбоцитов;

приобретенная болезнь Виллебранда — при аутоиммунных, лимфопролиферативных заболеваниях, аортальном стенозе.

Клиника

Для болезни Виллебранда характерен геморрагический синдром в зависимости от формы и тяжести заболевания. В любом случае такой геморрагический синдром имеет смешанный разнообразный характер, может напоминать таковой при тромбоцитопении, гемофилии или нарушении внешнего пути свертывания. Это связано с ролью vWF как фактора адгезии тромбоцитов и фактора, стабилизирующего VIII фактор. По частоте встречаемости можно выделить следующие характерные клинические проявления:

кожный геморрагический синдром, десневые кровотечения;

меноррагии;

десневые кровотечения;

носовые кровотечения;

длительные кровотечения после ранений и операций;

массивное кровотечение после экстракции зуба;

желудочные кровотечения;

послеродовые кровотечения.

Диагностика

Этап 1: определение количества тромбоцитов, времени кровотечения, ПТИ, АЧТВ.

214

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

Этап 2: исследование количества фактора VIII, vWF, ристоцетин-ко- факторной активности.

Этап 3: тест на ристоцетин-индуцированную агрегацию тромбоцитов, исследование структуры и функции vWF.

Лечение

При лечении болезни Виллебранда используют следующие средства:

десмопрессин (синтетический аналог вазопрессина), одним из эффектов которого является выброс VIII фактора свертывания и vWF из сосудистой стенки, в дозе 0,3 мкг/кг п/к, в/м или в/в медленно;

транексамовая кислота 10–20 мг/кг в/в, затем внутрь 2–4 раза

всутки;

этамзилат 125–250 мг в/м, в/в или 500–750 мг внутрь 3–4 раза

всутки;

концентрат фактора VIII, содержащий vWF (1 МЕ 2% фактора VIII, 1,5% vWF). Расчет дозы по формуле (рекомендации ГНЦ МЗ РФ): X = M (L – P) 0,5, где Х — доза фактора свертывания крови для однократного введения (МЕ); M — масса тела пациента (кг); L — процент желаемого уровня фактора в плазме пациента; P — исходный уровень фактора у пациента до введения препарата;

фактор VIII рекомбинантный (при ингибиторной форме).

Прогноз

Тяжелые формы болезни, как правило, мало совместимы с жизнью и требуют постоянной трансфузионной и лекарственной терапии. Легкие формы обычно протекают субклинически, не влияя на продолжительность жизни больных.

12.9.Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания

ДВС-синдром (коагулопатия потребления, тромбогеморрагический синдром) — это клинически выраженное системное нарушение свертывания крови с массивным потреблением факторов свертывания и развитием полиорганной патологии.

Этиология и патогенез

Причины ДВС-синдрома: инфекции, опухоли, заболевания системы крови (острые лейкозы, эссенциальная тромбоцитемия, гемолитические

215

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

анемии, СКВ), акушерские осложнения, патология сосудистой стенки, шок любой этиологии, синдром массивного повреждения тканей (краш-син- дром), интоксикации, другие состояния.

Патогенетически выделяют гиперкоагуляционную и гипокоагуляционную фазы ДВС-синдрома, однако эти стадии могут не только сменять друг друга, но и протекать практически одновременно, рецидивировать (гипокоагуляционная фаза), поэтому клинически они не выделяются.

К линика

Клинические формы ДВС-синдрома:

острый ДВС-синдром;

подострый ДВС-синдром;

хронический ДВС-синдром.

Клиническая картина острого ДВС-синдрома наиболее точно описана академиком А.И. Воробьевым. Она связана с гиперкоагуляционным синдромом или кровоточивостью с обязательным развитием полиорганной недостаточности: энцефалопатия, бронхиальное дыхание как признак интерстициального отека легких, гепатоспленомегалия, анурия, переходящая в полиурию, парез кишечника.

Диагностика

Связана с выявлением причины заболевания, скрупулезной оценкой состояния больного, оценкой функции каждого жизненно важного органа, наблюдением за пациентом в динамике. При оценке функциональных тестов важно выраженное изменение времени кровотечения и времени свертывания. В анализах крови обращают на себя внимание рост D-димера (100 %), депрессия фибринолиза (100 %), крайне часто выявляются тромбоцитопения, снижение АТIII. Изолированное изменение (удлинение или укорочение) рутинных клоттинговых тестов коагулограммы (АЧТВ, ПТВ, ТВ, фибриноген) отмечается только в 30–50 % случаев, и только у 10–15 % пациентов можно наблюдать сочетание двух или трех показателей. Поэтому основную роль в диагностике ДВС-синдрома до настоящего времени занимает именно клиническая оценка ситуации. При наличии признаков полиорганной недостаточности, характерных лабораторных изменений устанавливают диагноз ДВС-синдрома вне зависимости от наличия или отсутствия геморрагического синдрома. Кровоточивость является последней терминальной стадией процесса, когда лечебные опции должны принимать характер интенсивной терапии. Наиболее частые клинико-лабораторные характеристики ДВС-синдрома представлены на рис. 12.4 (данные академика А.И. Воробьева).

216

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

Рис. 12.4. Частота наиболее распространенных клинических и лабораторных признаков ДВС-синдрома при септическом шоке (1 — органная недостаточность, 2 — депрессия фибринолиза, 3 — удлинение протромбинового времени, 4 — геморрагический синдром, 5 — недостаточность двух и более органов, 6 — растворимый фибрин, 7 — снижение антитромбина III)

Лабораторная диагностика острого ДВС-синдрома:

укорочение или удлинение времени свертывания;

отсутствие ретракции сгустка;

истощение фибринолиза;

тромбоцитопения < 100 000/мкл;

увеличение РФМК, ПДФ, D-димера;

увеличение АЧТВ или ПТВ;

уменьшение фибриногена < 1 г/л, АТIII.

Лечение острого ДВСсиндрома

Лечение должно начинаться с выявления и устранения причины ДВС-синдрома. Если это инфекция, то назначается антибактериальная терапия препаратами широкого спектра действия, обязательно проводятся бактериальные посевы крови, т. к. ДВС-синдром характерен для септических состояний. При наличии шока любой этиологии осуществляют специфические и общие противошоковые мероприятия, дезинтоксикацию.

Трансфузионная терапия проводится с использованием СЗП не менее 10–20 мл/кг ежедневно под контролем коагулограммы, количества тромбоцитов. Такое лечение назначается при наличии геморрагическо-

217

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

13. ТРОМБОФИЛИИ

13.1. Синдром вязких или липких тромбоцитов

Синдром вязких или липких тромбоцитов — повышенная агрегабельность тромбоцитов.

К лассификация

Принципиально разделяется на первичную (или наследственную) форму заболевания, которая характеризуется гиперагрегацией тромбоцитов в бедной тромбоцитами плазме в присутствии АДФ и адреналина, и приобретенную форму.

Существует три типа наследственной формы: тип I, когда в качестве индукторов агрегации используются АДФ и адреналин, тип II — только адреналин и тип III — только АДФ.

К линика

Чаще всего протекает без каких-либо клинических проявлений, но при прогрессировании может приводить к развитию спонтанных тромбозов, имеет значение в диагностике патологии беременности. Как правило, выявляется случайно при плановом обследовании.

Диагностика

Характерным лабораторным признаком является тромбоцитопения (от легкой до тяжелой степени). Как правило, такая тромбоцитопения устанавливается при использовании гематологических анализаторов, однако при микроскопии мазка врач отмечает не истинную, а ложную тромбоцитопению, связанную с наличием агрегатов тромбоцитов, которые прибором определяются как единичные тромбоциты.

При выявлении повышенной «липкости» тромбоцитов необходимо исследовать агрегацию тромбоцитов. При установлении повышенной агрегации речь может идти об индуцированном состоянии, связанном с активацией системы свертывания, — гиперкоагуляционном синдроме, хроническом ДВС-синдроме, эндотелиите и других состояниях, что требует исследования

219

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

коагулограммы, исключения инфекции, патологии почек, бактериального эндокардита, злокачественной опухоли и т. д.

При отсутствии причины гиперагрегации, изолированном увеличении агрегации с АДФ и адреналином необходимо исследование полиморфизмов гена А1/А2 рецептора тромбоцитов гликопротеида IIb–IIIa, обнаружение которых будет служить доказательством наследственной формы заболевания — полиморфизм L33P тромбоцитарного рецептора фибриногена. Частота встречаемости мутации в европейской популяции при обследовании пациентов с ишемической болезнью сердца составляет 10–15% и является показанием для начала профилактической терапии аспирином.

При нормальной агрегации тромбоцитов наиболее вероятно наличие на мембране тромбоцитов специфических белков, характерных для системных воспалительных, эндокринных и других заболеваний, для исключения которых обязательно обследование у ревматолога, эндокринолога.

Лечение

Синдром липких тромбоцитов — это состояние, обусловленное множеством системных патологических процессов, требующее детального обследования пациента, назначения, несмотря на наличие ложной тромбоцитопении, антиагрегантной терапии с целью профилактики тромбозов.

13.2.Аномалия факторов свертывания I, II, V, VII, VIII

Тромбофилии, связанные с отсутствием, аномалией или гиперпродукцией свертывающих факторов (прокоагулянтов): повышение резистентности фактора V к активированному протеину С, аномалия фактора II (протромбина), повышение уровня и активности фактора VII (проконвертина), гиперпродукция фактора VIII, дефицит фактора XII.

Резистентность фактора Va к протеину С

Точечная мутация гена G1691A — замена гуанина (G) на аденин

(А) в позиции 1691, в результате чего происходит замена аргинина (Arg506) на глутамин (Gln) в образуемом факторе Лейден и формируется устойчивость Va и VIIIa к протеину С (наследственная тромбофилия). Клиническая картина связана с повышением тромбогенного потенциала свертывающей системы, рецидивирующими флеботромбозами и тромбоэмболиями. Частота данной мутации больше, чем дефицита антитромбина III, протеинов С и S вместе взятых, в популяции она составляет 5–15 %.

220

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

При гетерозиготном носительстве (А/G) вероятность клинических проявлений в 7 раз больше, чем в нормальной популяции, при гомозиготном (А/А) — в 80 раз.

Также существует приобретенная форма резистентности фактора Va к протеину С, обусловленная наличием волчаночного антикоагулянта.

Диагностика: генетическое исследование аномалии методом ПЦР; отсутствие увеличения АЧТВ при добавлении протеина Са по сравнению с контролем (отличия более чем в 2 раза).

Профилактика: низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (75– 375 мг/сут), дипиридамол (25–75 мг 3–6 раз в сутки), пентоксифиллин (100–400 мг 2 раза в сутки), клопидогрел (75 мг 1 раз в сутки). При беременности препаратами выбора антикоагулянтной терапии являются низкомолекулярные гепарины (НМГ) в связи с их достаточно высокой эффективностью и меньшим риском нежелательных реакций. Дозы НМГ: 0,2–0,6 мл для надропарина или 0,2–0,4 мл для эноксапарина п/к 1 раз в сутки, подбирать с учетом массы тела. Они не требуют лабораторного мониторирования, не поступают трансплацентарно в организм плода, редко осложняются геморрагиями и почти не вызывают гепарин-индуциро- ванной тромботической тромбоцитопении.

Лечение:

в острый период артериального или венозного тромбоза и ТЭЛА проводят трансфузии СЗП (800–1000 мл/сут) + гепарин под контролем АЧТВ;

в подострый период — терапия сулодексидом и антиагрегантами (сулодексид внутрь по 250 мг 2 раза в сутки в течение 2–3 мес. + ацетилсалициловая кислота внутрь после еды 75–150 мг/сут дли-

тельно или клопидогрел внутрь 37,5 мг/сут (1/2 таблетки) длительно).

Полиморфизм гена протромбина

Ген протромбина располагается на хромосоме 11. Мутация гена протромбина G20210A характеризуется заменой нуклеотида гуанина нуклеотидом аденина в позиции 20210. Мутация наследуется по аутосомнодоминантному типу, поэтому тромбофилия возникает даже у гетерозиготного носителя измененного гена (G/A). Нуклеотидная последовательность измененного участка не участвует в кодировании аминокислотной последовательности гена протромбина, поэтому никаких химических изменений самого протромбина при наличии данной мутации не возникает. При наличии данной мутации обнаруживаются повышенные количества химически нормального протромбина. Уровень протромбина может быть в 1,5– 2 раза выше, чем в норме.

221

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi