6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Учебник_по_Гематологии_Н_И_Стуклов_2018г_

В зависимости от нарушения синтеза α- или β-цепей глобина выделяют две основные формы заболевания: α- и β-талассемию.

10.14.1. α-талассемия

α-талассемия впервые была описана в 1955 г. Выявляется в Греции, Таиланде, Нигерии, Азербайджане, Дагестане.

Этиология и патогенез

В основе α-талассемии лежит нарушение синтеза α-цепей глобина. Поскольку эти цепи входят в состав всех нормальных фракций гемоглобина, при α-талассемии происходит равномерное снижение их синтеза.

Две почти идентичные копии гена α-глобина находятся на хромосоме 16. Наиболее часто встречается потеря одного или нескольких из этих 4 генов (80–85 % случаев).

Клиника

Клинические проявления α-талассемии напрямую коррелируют со степенью нарушения синтеза α-глобиновых цепей. При данном виде аномалии симптомы менее выражены, чем при β-талассемии, что связано с наличием 4 генов α-глобина. Адекватное количество α-цепей образуется до тех пор, пока не утрачивается 3 или 4 гена. Кроме того, β4-тетрамер (или HbH), образующийся при недостатке α-цепей, более растворим, чем α4-тетрамер. Вследствие этого даже при выраженном нарушении синтеза α-цепей при α-талассемии гемолиз гораздо менее выражен, а эритропоэз более эффективен, чем при β-талассемии.

Гомозиготная α-талассемия, когда поражены все 4 гена, ответственные за синтез α-цепей, — самая тяжелая форма α-талассемии. Встречается такая форма только в странах Юго-Восточной Азии. Это состояние несовместимо с жизнью. Беременность в подобных случаях заканчивается самопроизвольным выкидышем, мертворождением или гибелью плода в первые часы жизни (водянка плода), т. к. у плода не синтезируется фетальный гемоглобин (α2γ2). Свободные γ-цепи образуют тетрамеры (γ4), так называемый гемоглобин Барт. Такой гемоглобин обладает высоким сродством к кислороду, что приводит к гипоксии тканей плода, сердечной недостаточности, а в итоге — к гибели плода.

Диагностика

В крови — выраженные эритробластемия, гипохромия, макроцитоз, мишеневидность, анизо- и пойкилоцитоз. Электрофоретически в эритроци-

183

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

тах обнаруживается гемоглобин Барт (80–90 %) в сочетании с HbH (см. рис. 10.8).

10.14.2. β-талассемия

β-талассемия обусловлена рядом мутаций в локусе β-глобина на хромосоме 11, нарушающих синтез β-цепей. Эти мутации могут происходить на разных стадиях экспрессии гена, отвечающего за синтез β-цепей: дефект ДНК, нарушение гена — регулятора цепей глобина или транспортной РНК.

Эпидемиология

β-талассемия широко распространена в странах Средиземноморья (Италия, Греция, Кипр, Турция и др.), Центральной и Восточной Африке, на Ближнем и Среднем Востоке, в Индии, Юго-Восточной Африке. Предполагается, что широкая распространенность заболевания есть результат лучшей переносимости малярии больными-гетерозиготами по β-талассе- мии, однако механизм остается неясным.

Этиология и патогенез

При ограничении транскрипции тРНК обычно снижается синтез β-це- пей — β+-талассемия. При β0-талассемии мутация происходит в зоне кодирования и вызывает полную остановку синтеза β-цепей. Всего описано более 100 различных мутаций локуса β-глобина, которые передаются доминантно, но иногда возникают в результате спонтанных мутаций.

Патогенез клинических проявлений при гомозиготной β-талассемии связан не только с недостаточной продукцией нормального гемоглобина, но и с относительной избыточной выработкой малорастворимых α-цепей, свободные α-цепи образуют тетрамеры. В количественном отношении α-цепи вырабатываются нормально. Эти избыточные α-цепи в виде внутриклеточных преципитатов выпадают в осадок, разрушая мембрану кле- ток-предшественниц эритроцитов, вызывая их внутрикостномозговую гибель (неэффективный эритропоэз) и гемолиз уже образовавшихся эритроцитов. Все это приводит к развитию основного симптома гомозиготной талассемии — анемии.

В ответ на развитие тканевой гипоксии, сопровождающей анемию, почки значительно повышают выработку ЭПО, который стимулирует формирование кроветворной ткани в костях, где она обычно отсутствует, вызывая деформацию костей (башенный череп, монголоидность и др.), а также образование экстрамедуллярного кроветворения в печени и селезенке с их выраженным увеличением.

184

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

К линика

Выраженность клинических проявлений при гомозиготной β-талассе- мии зависит от степени нарушения синтеза β-цепей.

Самая тяжелая форма, или болезнь Кули, обозначается как большая β0-талассемия. При этой форме полностью отсутствует синтез β-цепей.

Анемия при большой талассемии развивается уже к первому году жизни ребенка и сопровождается отставанием в психическом и физическом развитии. Со временем анемия прогрессирует, появляется желтушность кожи и склер, значительно увеличивается селезенка и печень, нередко на коже ног образуются трофические язвы. Характерен внешний вид больных детей с болезнью Кули: непропорционально большая деформированная голова (башенный череп), приплюснутый нос, суженые глазные щели и выпуклые скулы (признаки монголоидности). Дети резко отстают в развитии, отмечаются повышенная восприимчивость к инфекциям, половое недоразвитие.

При рентгенологическом исследовании трубчатых костей отмечаются истончение кортикального слоя и расширение костномозгового канала. Для рентгенографической картины костей черепа характерны расширение диплоического пространства костей свода черепа и появление радиальной исчерченности — вид ежика или щетки. Сходные изменения структуры наблюдаются в метафизах трубчатых костей, плоских костях таза, лопатках и ребрах.

В крови — глубокая анемия (концентрация гемоглобина — 30–50 г/л), выраженная гипохромия, анизоцитоз, значительная мишеневидность эритроцитов, базофильная пунктация. При электрофорезе гемоглобина эритроцитов 98 % составляет HbF, 2–3 % — HbA2 и большое количество свободных α-цепей.

Ранее прогноз при этой форме заболевания был крайне неблагоприятным, поскольку большинство детей умирали в возрасте 3–4 лет. В настоящее время выздоровление детей с этой тяжелой патологией возможно после аллоТКМ.

При среднетяжелой и промежуточной формах β+-талассемии смягчение тяжести заболевания обусловлено частичным сохранением синтеза β-цепей, а следовательно, присутствием в эритроцитах нормального HbA.

От способности синтезировать β-цепи зависит тяжесть течения заболевания. При незначительной продукции β-цепей эта форма β+-талассемии, тип I, обозначается как среднетяжелая и по клинике приближается к болезни Кули. Больные доживают до школьного возраста, а в их эритроцитах преобладает HbF (60–80 %), HbA2 (3–9 %), свободные α-цепи и появляется небольшое количество HbA.

β+-талассемия, тип II, с более выраженной продукцией β-цепей описывается как промежуточная форма с менее выраженной анемией. Больные

185

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

РИС. 10.10. Скан заключения молекулярного анализа у того же больного

сердца (кардиомегалия), печени (фиброз), поджелудочной железы (сахарный диабет), почек (почечная недостаточность) и других органов. Поэтому гемотрансфузионная терапия должна сочетаться с применением хелатообразующих лекарственных препаратов (дефероксамин, деферазирокс), которые способны связывать свободное сывороточное железо, внутриклеточное железо из гепатоцитов, извлекать его из комплекса с трансферрином и ферритином.

При массивной спленомегалии рекомендуется проведение спленэктомии. Показания:

прогрессирующее увеличение размеров селезенки (> 8 см из-под края реберной дуги);

увеличение потребности в гемотрансфузиях более чем на 50 % от исходного уровня в течение 6 мес.;

повышение потребности в эритроцитарной массе более чем на 250 мл в течение года.

Прогноз

Тяжелая и среднетяжелая формы талассемии без радикального лечения (ТКМ) имеют неблагоприятный прогноз. Больные часто зависимы от

187

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

гемотрансфузий, что, в свою очередь, резко ограничивает качество жизни и вызывает большое количество осложнений. Такие пациенты, как правило, не доживают до зрелого возраста. Легкие формы β-талассемии и большинства α-талассемий позволяют пациентам доживать до взрослого состояния без серьезных проблем со здоровьем, часто проявляются только в пожилом возрасте, когда симптомы анемии становятся более выраженными.

10.15.Гемолитические анемии, связанные с неэритроцитарными факторами

10.15.1. Маршевая гемоглобинурия

Связана с повышенным разрушением эритроцитов в капиллярах стоп при длительной ходьбе, сопровождающейся ударами стоп о землю. Проявляется признаками внутрисосудистого гемолиза: появление гемоглобинурии, гемосидеринурии (темной мочи) после длительных переходов, анемия, как правило не развивается.

Лечение. Специализированного лечения не требуется, рекомендовано воздержаться от нагрузки на стопы (избегать длительных переходов, ношение мягкой обуви), при длительном течении заболевания возможно снижение содержания железа — развитие ЖДА, требующей назначения препаратов железа.

10.15.2.Анемия при патологии сосудов среднего и большого диаметра

Наблюдаются признаки внутрисосудистого гемолиза, связанного с турбулентным течением крови в измененных сосудах (коарктация аорты, аневризмы сосудов, ангиомы, пороки сердца, искусственные клапаны сердца, злокачественные опухоли).

Лечение связано с устранением причины гемолиза, при хронической гемоглобин- и гемосидеринурии — назначение препаратов железа.

11.15.3. Микроангиопатические гемолитические анемии

Термин «микроангиопатическая гемолитическая анемия» (МАГА) используется для обозначения гемолитического синдрома, в основе которого лежит фрагментация эритроцитов во время их циркуляции по измененным мелким сосудам.

Наиболее часто МАГА наблюдается при иммунокомплексной патологии и ДВС-синдроме, обусловливающих развитие:

188

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

гемолитико-уремического синдрома;

тромботической тромбоцитопенической пурпуры;

массивного тромбообразования и при преждевременной отслойке плаценты, эмболии околоплодными водами и других заболеваниях.

Этиология и патогенез

Поражение мелких сосудов (в основном, артериол) при иммунокомплексной патологии и ДВС состоит в нарушении целостности сосудистого эндотелия и внутрисосудистом отложении фибрина. Эритроциты, проходя через небольшие отверстия между нитями фибрина или контактируя с отростками клеток поврежденного эндотелия, травмируются, в результате чего они распадаются на отдельные фрагменты (шистоциты) или теряют часть оболочки, принимая форму микросфероцитов. Интенсивность фрагментации эритроцитов зависит от распространенности микроангиопатии и скорости тока эритроцитов через пораженные сосуды. Последняя во многом определяется величиной артериального давления, которое при многих заболеваниях, сопровождающихся иммунокомплексной патологией и ДВС-синдромом, оказывается повышенным.

Клиника

Течение МАГА во многом зависит от основного заболевания.

При гемолитико-уремическом синдроме, наблюдающемся в основном у детей после инфекционных заболеваний и вакцинаций, симптомы гемолитической анемии (слабость, повышенная утомляемость, бледность и желтушность кожных покровов) сочетаются с признаками быстро нарастающей почечной недостаточности (отсутствие аппетита, рвота, боль в поясничной области, олигурия и анурия).

При тромботической тромбоцитопенической пурпуре, которая чаще встречается в возрасте 30–40 лет и характеризуется более распространенными сосудистыми поражениями, в клинической картине преобладают геморрагический синдром, являющийся следствием глубокой тромбоцитопении, и неврологические нарушения: потеря сознания, делирий, афазия, атаксия и др.

При острой дефибринации, развивающейся при сепсисе, преждевременной отслойке плаценты, эмболии околоплодными водами и некоторой другой акушерской патологии, в клинике доминируют профузные кровотечения, обусловленные полной потерей способности крови к свертыванию. Поскольку гемолиз при МАГА, сопровождающей эти состояния, происходит в основном внутрисосудисто, селезенка и печень, как правило, не увеличены.

189

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

Прогноз

Прогноз при МАГА целиком зависит от основного заболевания. Так, если при гемолитико-уремическом синдроме умирает 5 % больных, то при тромботической тромбоцитопенической пурпуре смертность в первые 3 мес. достигает 80 %, а менее 10 % больных живут более 1 года.

10.15.4.Анемия, вызванная воздействием химических агентов и паразитов (малярия)

Анемия развивается в связи с непосредственным повреждением эритроцитов малярийными плазмодиями (шизогония) или различными синтетическими (фенилгидразин, мышьяк, свинец) веществами. В дебюте заболевания основной гемолиз проходит внутри сосудистого русла, затем, при гиперплазии органов РЭС (гепатоспленомегалия), присоединяется внутриклеточный гемолиз.

Для малярии характерна клиническая картина, связанная с жизненным циклом малярийного плазмодия: 3–4-дневная фебрильная лихорадка гектического типа в сочетании с появлением темной (красной) мочи, увеличением печени и селезенки, анемией.

Диагностика связана со своевременным определением характерных клинических симптомов заболевания, выявлением малярийных плазмодиев в эритроцитах (толстая капля).

Лечение связано с противомалярийной терапией, инфузионной терапией, улучшающей реологию крови, профилактикой ДВС-синдрома при тяжелых гемолитических кризах.

11.15.5. Анемия при отравлении гемолитическими ядами

Развивается при отравлении природными биологическими ядами (отравление грибами, укусы змей).

Интенсивность гемолиза эритроцитов человека, вызываемого биологическими ядами, пропорциональна концентрации яда и температуре среды: при температуре 37 °С гемолиз значительно интенсивнее, чем при 2 °С.

В ядах аспидов содержатся прямой и непрямой гемолизины, под влиянием которых развивается гемолитический эффект, а в ядах гремучих змей и гадюк — непрямой гемолизин, ассоциированный с фосфолипазой A. Гемолитическое действие фосфолипазы А осуществляется в присутствии неэритроцитарного источника фосфолипидов лецитина, который под влиянием фермента превращается в лизолецитин и действует на мембрану эритроцитов. Гемолизу предшествуют повреждение мембраны

191

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

эритроцитов и расщепление ее фосфолипидов. Прямой гемолизин непосредственно разрушает эритроциты, что обусловлено как осмотическим, так и неосмотическим компонентом, тогда как литический эффект фосфолипазы А связан с неосмотическим компонентом.

Змеиные яды по-разному действуют на свертывающую систему крови: могут вызывать коагулирующий, антикоагулирующий эффекты, оказывать двухфазное действие.

Лечение. Обеспечить полный покой и неподвижность конечности с местом укуса, запрещено накладывать жгут, лучше провести экстракцию крови из раны (аспирация крови резиновой грушей, надрез раны). Обильное питье. Показана экстренная госпитализация.

Специфическое лечение — введение антитоксической иммунной сыворотки. Симптоматическая терапия направлена на предотвращение шока и дыхательных расстройств, меры по борьбе с инфекцией и осуществление общих поддерживающих мероприятий.

10.15.6. Анемия при инфекциях

Наиболее выражен гемолиз эритроцитов при заболеваниях, связанных инфицированием Clostridium perfringens, α- и β-гемолитическими стрептококками, менингококками.

В крови, помимо анемии, непрямой гипербилирубинемии, выявляются эхиноцитоз, шизоцитоз, тромбоцитопения, связанные с активацией макрофагов органов РЭС, нейтрофильный лейкоцитоз.

Лечение связано с дезинтоксикационной, антибактериальной терапией; анемия, как правило, нетяжелая, не требующая трансфузии эритроцитарной массы.

10.15.7. Анемия при гиперспленизме

Анемии при гиперспленизме имеют черты гемолитической анемии с внутриклеточным гемолизом, однако связаны и с повышенным накоплением (секвестрацией) эритроцитов в селезенке. Степень анемии, как правило, коррелирует с размерами селезенки, нередко сочетается с тромбоцитопенией и лейкопенией.

Лечение таких анемий включает спленэктомию, если анемии или тромбоцитопении тяжелой степени, а спленомегалия связана с изолированной патологией селезенки (саркома селезенки, лимфоцитома селезенки, гиперплазия селезенки при наследственном сфероцитозе, хронической АИГА). Спленэктомия противопоказана при миелопролиферативных заболеваниях (остеомиелофиброз, эритремия), при заболеваниях печени (токсический, алкогольный цирроз печени, хронический вирусный гепатит

192

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi