4

6

КРОВЬ

фект системы дублируется несколькими факторами:

количество клеток, их переход от покоя к активности,

уровень синтеза основных молекулярных продуктов,

а также способность клеток воспринимать внешние

молекулярные сигналы либо оставаться резистент¬

ными к ним. Трудно представить, чтобы устойчивое

изменение того или иного параметра системы гемо¬

поэза могло длительно сохраняться, не отражаясь на

других системах. Еще сложнее представить, чтобы это изменение закрепилось в потомстве — в таком случае

произошла бы перестройка многих систем организ¬ ма. Кроме того, устойчивое отклонение параметра от

нормы, как правило, ведет к гибели организма. Орга¬

низм, не способный быстро восстановить гомеостаз после внешнего воздействия, практически нежизне¬

способен. С другой стороны, организм, слабо реаги¬

рующий на внешние воздействия, плохо адаптируется к меняющимся условиям внешней среды. Система ге¬

мопоэза реагирует на внешние воздействия очень ак¬

тивно, быстро восстанавливая свое равновесие. Таков

«активный консерватизм» кроветворения, который и обеспечивает работу системы гемопоэза.

Клиническийанализкрови —одноизсамыхрас¬ пространенных лабораторных исследований. Вопрос

о показателях нормы имеет исключительное значе¬

ние для практической медицины и физиологии. В ка¬ ких пределах могут колебаться параметры нормально¬ го кроветворения, где начинается патология? Нами, с учетомсобственныхмноголетнихработ, были проана¬ лизированы данные литературы за последние 100 лет

(гемограммы за период 1890—1998 гг., миелограммы за

период 1938—1998 гг.). Оказалось, что количество эри¬ троцитов, лейкоцитов, уровень гемоглобина и гемато-

крит (как у мужчин, так и у женщин) характеризуются

минимальной вариабельностью и за обзорный проме¬ жуток времени не претерпели каких-либо изменений. В показателях миелограмм существенных изменений

также не произошло. Следовательно, можно сделать вывод о стабильности кроветворения, несмотря на

10

КРОВЬ

которые созревают, подвергаясь морфологическим

изменениям.

После созревания клетки покидают очаг кро¬ ветворения (у взрослого человека — костный мозг) и

попадают в кровеносное русло, где находятся, в зави¬ симости от вида клетки, от нескольких часов до не¬ скольких месяцев. Основную свою функцию эритро¬

циты и тромбоциты осуществляют, находясь—в крове¬ носном русле, а гранулоциты и макрофаги посту¬

пая в ткани.

Для клеток-предшественников, способных к де¬ лению, можно определить временные параметры ми¬

тотического цикла. Он включает в себя кроме мито¬

за G-ÿÿÿÿ (когда происходит подготовка клетки к син-

тезу ДНК), S-ÿÿÿÿ (во время которой клетка удваива¬

ет количествоДНК хромосом с тем, чтобы обеспечить равной долей наследственного материала две дочер¬

ние клетки) и Gj-ÿÿÿÿ, включающую период подго¬

товки к митотическому делению.

Функционирование костного мозга как орга¬ на зависит от многих факторов. Среди них наиболее важно содержание витамина В|2, фолиевой кисло¬

ты и железа. Большое значение имеет состояние ми¬

кроокружения, уровень пролиферации родоначаль¬ ных клеток, регуляция этапов гемопоэза специфи¬

ческими гормонами (эритропоэтины— и другие ко¬

лониестимулирующие факторы КСФ), контроль

по принципу обратной связи (концентрация кле¬ ток в крови, содержание кислорода и др.). Важным

фактором, регулирующим кроветворение, служит апоптоз — запрограммированная физиологическая

гибель клеток.

У взрослого человека очаги кроветворения име¬ ются во всех костях скелета. При рождении очаги

кроветворения располагаются только в костных по¬

лостях. К 18 годам развития организма гемопоэти¬ ческая ткань обнаруживается в позвонках, ребрах,

тазовых костях, скулах, проксимальных эпифи¬

зах бедренных и плечевых костей. Отношение чис-

12

КРОВЬ

Гемопоэтические факторы роста

Факторы роста представляют собой цитокины, кото¬

рые стимулируют пролиферацию, дифференциров-

ку и созревание кроветворных клеток. Их эффект вы¬ ражается в индукции деления покоящихся или уско¬

рении пролиферации делящихся клеток. Этому всег¬

да предшествует повышение экспрессии рецепторов КСФ. Самые ранние клетки имеют наибольший про¬

лиферативный потенциал, порождая полипотентные

колониеобразующие клетки (КОЕ) со слабой способ¬

ностью к самоподдержанию; из них, в свою очередь,

образуется клетка-предшественник гранулоцитов, эритроцитов, моноцитов и мегакариоцитов.

За окончательную дифференцировку созрева¬

ющих клеток отвечают факторы роста, специфичные

для каждой линии клеток. Нередко они действуют

на нескольких этапах дифференцировки. Например, эритропоэтин и тромбопоэтин регулируют не толь¬

ко дифференцировку соответственно эритроцитов и мегакариоцитов, но и вызывают пролиферацию би- потентных клеток-предшественников, способных к дифференцировке по обеим линиям. Интерлейкины (ИЛ-3, ИЛ-5) и гранулоцитарный колониестимули¬

рующий фактор (Г-КСФ) вызывают созревание соот¬ ветственно базофилов, эозинофилов и нейтрофилов;

при этом ИЛ-3 и Г-КСФ действуют и на более ранние

клетки.

Некоторыевещества(например,интерфероны-а,

-Р и -у, фактор некроза опухолей (ФНО-а) и ряд дру¬ гих) подавляют пролиферацию и дифференцировку

кроветворных клеток. Влияние же отдельных веществ

(например, белков семейства трансформирующего

фактора роста р —ТФР-р) на рост и дифференциров¬

ку стволовых клеток и клеток-предшественников мо¬ жет быть как стимулирующим, так и ингибирующим,

в зависимости от степени дифференцировки клеток и действия других цитокинов. Таким образом, сум-

14

КРОВЬ

щие гемопоэтические факторы роста. Например, эри¬ тропоэтин взаимодействует с эритроидными предше¬

ственниками БОЕ-Э и КОЕ-Э, обладающими рецепто¬

рами к этому специфическому для данной клеточной линии фактору роста (и, по-видимому, не имеющими

рецепторовкдругим позднее действующим факторам). Позднее действующий фактор, названный тромбопоэ- тином, взаимодействует с клеткой-предшественником

мегакариоцитов и индуцирует ее к образованию ме-

гакариоцитов. На степень активности тромбопоэтина

могут влиятькак ИЛ-6, так и ИЛ-11.

Рецепторы к ранне действующим факторам ро¬

ста широко представлены на кроветворных клет¬

ках. Они были обнаружены на плюрипотентной ство¬

ловой клетке, миелоидных стволовых клетках, ча¬ стично и полностью коммитированных клетках-

предшественниках (например, эритропоэтиновый ре¬ цептор можетбытьэкспрессирован только наклетках- предшественниках, коммитированных к эритроид-

ной дифференцировке). Эритропоэтиновые рецепто¬

ры также экспрессируются на ранних (но распозна¬ ваемых) эритроидных клетках, таких как проэритро-

бласты и базофильные эритробласты. Макрофаги об¬ ладают рецепторами к ИЛ-3 и ГМ-КСФ. Эозинофи- лы имеют рецепторы к ИЛ-5, ГМ-КСФ и ИЛ-3. Такое распределение важно в клиническом отношении, по¬

скольку моноциты, гранулоциты и эозинофилы ак¬ тивируются именно теми факторами роста, к кото¬

рым они имеют рецепторы. По этой причине ГМ-КСФ

и ИЛ-3 высокотоксичны, если при использовании их

препаратов тщательно не контролироватьдозировку.

Кроветворение в онтогенезе

Кроветворение во внутриутробном периоде. Уже

у 3-недельного эмбриона человека можно выявить— процесс формирования крови. Все клетки крови производные эмбриональной мезенхимы. Впервые

отдельные очаги эритропоэза обнаруживаются во

16

КРОВЬ

При исследовании костного мозга при мно¬ гих гематологических заболеваниях можно получить

ценную информацию. Его аспирация —безопасный и технически простой метод. Цитологическое изучение

костного мозга свидетельствует о том, что существу¬

ет относительная идентичность в клеточном составе

всего костного мозга человеческого организма.

Удетейгрудноговозрастапредпочтительнымме¬

стом аспирации служит проксимальный отдел боль¬ шеберцовой и задний гребень подвздошной кости. У

детей старшего возраста задний гребень подвздошной

кости позволяет подойти к обширному костномозго¬

вому пространству, не граничащему с магистральны¬

ми сосудами.

Кроветворение у пожилых. Физиологиче¬

ская адаптация кроветворныхорганов является одной

из стабильных функций человеческого организма. О

длительном отсутствии нарушений в системе кровет¬ ворения при общем физиологическом старении сви¬ детельствует динамическое постоянство гематологи¬ ческих показателей, наблюдаемое улиц пожилого воз¬

раста. После 75 лет (чаще у женщин) имеется тенден¬

ция к некоторому уменьшению количества эритроци¬

тов и, соответственно, гемоглобина. Считают, что па¬

дение концентрации гемоглобина с возрастом связано

с уменьшением секреции тестостерона и эстрогенов.

Число пожилых лиц, у которых содержание гемогло¬ бина меньше нижней границы нормы, широко варьи¬ рует в зависимости от принадлежности к различным

этническим и социально-экономическим группам. С

другой стороны, в этом возрасте наблюдается более выраженная гипоксия и, соответственно, встречают¬ ся более высокие показатели эритроцитов и гемогло¬

бина. После 60—70 лет нарастает частота диспротеи-

немий, с чем может быть связано некоторое повыше¬ ние СОЭ. У лиц пожилого возраста иногда проявляет¬

ся склонность к лейкопении с нейтропенией, тенден¬

ция кпостепенному снижениютромбоцитов без нару¬

шения их функциональной активности.

18