4 Патогенез развития миокардитов.

4.1 Повреждающие механизмы

Внедрение инфекции в миокард и ее развитие являются пусковым механизмом развития воспалительного процесса при инфекционно-обусловленных миокардитах. Для хронизации процесса необходимо наличие внутриклеточной инфекции, хронических очагов инфекции и измененного иммунитета. Факторы, приведшие к повышенной восприимчивости к вирусной инфекции до конца не ясны, однако в последние годы получены убедительные доказательства негативного влияния синдрома мальнутриции, беременности и терапии половыми гормонами. Существенно меньшим негативным влиянием обладают следующие причины: дефицит селена, витамин Е и хроническая интоксикация парами ртути.

Современное представление о патофизиологии развития вирусного и аутоиммунного миокардита сформировано на основе экспериментальных данных. Основные экспериментальные работы были выполнены на мышах, а в качестве инфекционного агента использовался вирус Коксаки В. В ходе экспериментов было установлено, что вирус взаимодействует с клеткой прикрепляясь к эндотелиальному рецептору, который получил название аденовирусный рецептор Коксаки (CAR)

Вирусы Коксаки серотипы В1 и В3, В5 используют ряд факторов, ускоривших повреждение клеточных мембран (decay - accelerating factor), а аденовирусы используют .V-интегрины (в настоящее время известно более 20 интегринов, представляющих собой семейство молекул адгезии вирусного агента к клеточной мембране кардиомиоцита), которые выступают в роли своеобразных "корецепторов", способствующих проникновению вирусов в клетку.

Взаимодействие различных факторов адгезии вирусного агента и факторов его проникновения резко повышают вирулентность вируса Коксаки В. Экспрессия рецепторов CAR наиболее выражено на клетках мозга и кардиомиоцитах, максимум экспрессии рецепторов отмечается в перинатальном периоде с последующим возраст-ассоциированным снижением экспрессии. Выраженность экспрессии рецепторов CAR в детском возрасте объясняет высокую распространенность миокардитов в первой трети жизни.

В последние годы было доказано, что рецепторный механизм вирусной инвазии является универсальным биологическим механизмом (в том числе и для человека), а блокада рецептора предотвращает развитие воспаления в миокарде, так как блокируется возможность проникновения вируса в клетку. Эти данные позволяют считать, что, по крайней мере, в остром периоде заболевания основной объем поражения миокарда развивается за счет прямого вирусного поражения кардиомиоцитов, а аутоиммунный процесс, характеризующийся выработкой антител к мембранам кардиомиоцитов преобретает ведущую роль на следующих этапах болезни. Эти данные позволяют сместить акцент в поиске наиболее перспективных путей лечения миокардитов. Можно предполагать, что путь блокады рецепторов будет более востребован, чем путь подавления аутоиммунной реакции, однако, следует помнить, что продолжительность и выраженность иммунного ответа является определяющим фактором выраженности клинической картины болезни. У всех больных происходит усиление синтеза цитокинов, таких как фактор некроза опухоли, оксид азота, toll-like рецепторов и комплемента. Сегодня установлено, что все медиаторы воспаления играют двойную роль в развитии вирусного миокардита:

. фактор некроза опухоли - . - с одной стороны снижает выраженность вирусной нагрузки, с другой стороны повышает выраженность иммунного ответа и вероятность летального исхода;

16

. оксид азота - с одной стороны, подавляет репликацию вируса, с другой стороны, способствует развитию клинического манифеста кардиомиопатии, усиливая повреждения кардиомиоцитов;

. Toll-like рецепторы - (а так же фактор дифференциации миелоида MyD88) минимизируют возможность репликации вируса в миокарде, с другой стороны, способствуют развитию воспаления в миокарде;

. комплемент не только усиливает иммунный ответ, но и регламентирует переход в делатационную кардиомиопатию.

Таким образом, роль вируса внедрившегося в клетку очевидна - репликация - изменение кардиомиоцита, его гибель - запуск аутоиммунной реакции. Особый интерес представляет изучение роли вирусных частиц на этапе до внедрения в клетку. Установлено, что в этот период происходит выработка протеаз 2А (угнетающих синтез протеина), и влияющих на белок дистрофин, который способствует развитию кардиомиопатии. Кроме прямого влияния на белковый метаболизм, эти протеазы инициируют апоптоз, тем самым способствуя развитию кардиомиопатии. Установлена роль вирусных протеаз в развитии миокардитов по-видимому, является основой для нового направления фармакологической терапии миокардитов - разработки ингибиторов вирусных протеаз.

Как отмечалось выше - измененные кардиомиоциты запускают иммунные реакции, приводящие к развитию воспаления в миокарде. Анализ воспалительного инфильтрата показал, что он состоит на 70% из мононуклеаров моноцитов, макрофагов и т-лимфоцитов. Установлено что моноциты синтезируют белок хемоатрактант, а макрофаги - протеин 1., который потеинциирует реакцию воспаления. Их блокада снижает выраженность воспалительной реакции и клинических проявлений миокардитов. Т-хелперы 1-го и 2-го типов секретируют цитокины (фактор некроза опухоли-. и интерлейкина) - приводящие к развитию воспалительной реакции. Ингибирование пролиферации т-лимфоцитов также ассоциируется со снижением выраженности воспалительной реакции. Хорошо изучена роль СД4+ Т-лимфоцитов, которые продуцируют не только цитокины, но и антитела к различным кардиальным антигенам, причем уровень таких антител значительно увеличен у пациентов страдающих миокардитом и ДКМП. Сохранившийся высоким уровень антител, несмотря на лечение, свидетельствует о прогрессе болезни и ее тяжелом течении. Определена роль различных антител: так повышение уровня антител к рецепторам В1 - приводит к снижению сократительной способности миокарда, удаление этих антител в ходе иммуноабсорбции приводит у улучшению клинической картины.

. антитела к тропонину 9 способствуют развитию выраженного воспаления и последующего фиброза миокарда, что проявляется в выраженной делятации камер сердца и высоким риском смерти. Интересно отметить, что антитела к тропонину Т не обладают таким действием.

Важно отметить, что при всей важности отличительных особенностей вирусной, бактериальной, токсической инициации миокардита - развивающие при этом процессе морфологические изменения имеют свою закономерность. Внедрение в клиническую практику эндомиокардиальной биопсии позволило отмечать изменения, характерные для миокардита и возникающие при ИБС и стало основой для первой рекомендации по морфологической диагностике воспалительных заболеваний миокарда. Эти рекомендации были приняты в городе Даглас в 1986 году. Суть этих рекомендаций не только идентификации картины воспаления, но и определения патоморфологических вариантов болезни, оценки прогноза и эффективности лечения. По клеточному составу воспалительный процесс может быть: лимфоцитарным, гранулематозным, эозинофильным, нейтрофильным и смешанным. Ретроспективный анализ биопсийного материала 112 больных Массачусецкого госпиталя показа, что чаще всего выявляется лимфоцитарный миокардит 55%, пограничный миокардит в 22%, гранулематозный в 10%, гигантоклеточный в 6%, эозинофильный в 6% случаев. Принято считать, что если при морфометрии биоптата в 1 мм2 выявляется 14 клеток воспаления и больше, то диагноз миокардит очевиден. Воспаление в миокарде может носить очаговый, диффузный или сливной характер.

Отсутствие гистологических признаков повреждения кардиомиоцитов при наличии воспалительной инфильтрации соответствует патоморфологическим критериям пограничного миокардита.

Выраженность воспалительной реакции строго индиввидуальна, принято выделять фульминантный(молниеносный) миокардит, подострый, хронический активный и хронический персистирующий миокардит.

Трансформация активного миокардита-пограничный свидетельствует об успешном лечении, сохранение же признаков активного миокардита при повторных биопсиях свидетельствует о хронизации процесса. Отсутствие же признаков воспаления в повторных биоптатах надежный критерий выздоровления.

Таким образом повреждение миокарда, гибель кардиомиоцитов, усиление апоптоза, развитие иммунного процесса в миокарде, сопровождавшегося отеком миокарда неумолимо приводит к резкому снижению сократительной способности миокарда. развитию недостаточности кровообращения, развитию нарушений проводимости и ритма, которые в ряде случаев могут быть фатальными.

4.2 Гемодинамичекие нарушения

Начало процесса ремоделирования миокарда проявляется в первую очередь нарушениями гемодинамики, систолической и диастолической функцией левого желудочка. Наиболее подробно изменение фунции ЛЖ описано в экспериментальной работе на мышах, у которых миокардит был вызван инфицированием вирусом энцефаломиокардита. В первые сутки развития инфекционного процесса отмечалось резкое усиление

19

сократительной способности миокарда, сопровождавшегося снижением диастолической фунции ЛЖ. К концу первых суток произошло увеличение конечного диастолического объема ЛЖ. Итак первый этап характеризовался увеличением ударного индекса, фракции выброса (ФВ) и сердечного индекса. Начало второго этапа изменения гемодинамики совпадало со снижением сократительной способности миокарда. Максимальных значений снижение сократительной способности ЛЖ достигало на 7-е сутки. В этот период клинически значимыми становились симптомы недостаточности кровообращения. В этот период клинически значимыми становились симптомы недостаточности кровообращения. В этот период соотношение давления и объема ЛЖ в конце диастолы было статически выше, чем у мышей без миокардита, а систолический индекс и ФВ статически ниже.

В период снижения выраженности симптомов недостаточности кровообращения сохранялись сниженные значения ФВ.

Итак, гемодинамические нарушения претерпевают 3 фазы:

. 1-я фаза - гипердинамическая характеризуется увеличением минутного объема сердца, повышением сократительной способности миокарда, ростом общего периферического сопротивления. Эти изменения обусловлены, по-видимому, гиперактивацией симпатической системы. Важно подчеркнуть, что гиперкинетический синдром сочетается в этой фазе с началом развития диастолической дисфункции. Ее развитие, по-видимому, обусловлена вирусной инвазией и отеком миокарда.

. 2-я фаза - фаза угнетения сократительной способности - характеризуется прогрессивным снижением минутного объема сердца, ростом периферического сопротивления, началом очевидного ремоделирования - увеличением полости ЛЖ. Нарушения сократительной способности обусловлено в первую очередь прямым повреждающим действием веществ,

20

воздействием цитокинов, NO, отеком миокарда и воспалительной инфильтрацией.

В этой фазе диастолическая дисфункция миокарда продолжала нарастать, что усиливало проявление симптомов недостаточности кровообращения.

. 3-я фаза - уменьшение выраженности симптомов и недостаточности кровообращения - характеризовалась тенденцией к восстановлению сократительной способности миокарда и некоторым снижением диастолической дисфункции. Эти изменения, по-видимому, обусловлены уменьшением отека миокарда и выраженности воспалительной инфильтрации. Однако, полного восстановления сократительной способности не произошло ни в одном случае, что объясняется развитием фиброза.

Таким образом, процесс воспаления при миокардите предопределяет ремоделирование камер сердца, а его исход - фиброз миокарда.

В случаях легкого течения болезни не наблюдается выраженного ремоделирования миокарда, однако топика воспалительного очага может предопределить возникновение нарушения ритма и проводимости, следовательно выраженность воспаления, его топика, интенсивность и продолжительность регламентируют выраженность специфики симптомов и исход болезни.