6 курс / Кардиология / Врожденные_пороки_сердца_Зиньковский_М_Ф_,_Возианов_А_Ф_ред_

Одновременно с этим начинают происходить изменения внутреннего слоя артерий. Хроничес кое гемодинамическое травмирование интимы приводит к ее концентрическому (рис. 12) или по душкообразному (рис. 13) утолщению за счет фиб ромышечной пролиферации.

В наиболее крупных, деформированных внут ридолевых артериях фибромышечная пролифера ция интимы больше всего выражена в зонах изги бов сосудов, где ламинарный кровоток превраща ется в турбулентный. Со временем компенсатор ная гипертрофия медии сменяется нарастающим фиброзом резистивных сосудов. Из структур, призванных регулировать периферический крово ток, они превращаются в ригидные трубки, слабо отвечающие на изменения центральной гемоди намики. При этом многие мелкие артерии и арте риолы частично или полностью облитерируются как за счет концентрической гипертрофии гипе рплазии, так и за счет микротромбов, формирую щихся на интиме с поврежденным эндотелием (см. рис. 10; рис. 14).

Блок внутридольковых артерий, с одной сторо ны, выключает из кровотока часть капилляров и приводит к мелкоочаговому фиброзу легочной тка ни, с другой — вызывает повышение АД в прокси мальных сосудах. Последние отвечают на это де формацией, особенно выраженной в более круп ных артериях, окруженных достаточно широкими прослойками рыхлой волокнистой соединительной ткани. Артерии приобретают змеевидную форму. На последовательных серийных гистологических срезах можно наблюдать, что стороны изгибов час то бывают соединены своеобразными «обводными каналами» в виде артерий гораздо меньшего калиб ра, чем «материнская» артерия и ветви, на которые последняя дихотомически делится в дистальном направлении. Такие изменения крупных артерий увеличивают суммарный объем проксимальной части МКК и частично способствуют снижению сопротивления правому желудочку сердца.

Однако главной мерой, призванной разгрузить правый желудочек, является система артерио ве нозных анастомозов (АВА), бурно развивающаяся при ВПС с прекапиллярной ЛГ. Различают два ви да АВА: простые и гломусные. Первые из них обеспечивают постоянное артерио венозное сооб щение (рис. 11; рис. 15).

Гломусные АВА (рис. 16) снабжены специаль ными клетками, относящимися к APUD системе. В одной фазе они синтезируют вазоактивные ве щества, при этом сами увеличиваются в объеме и перекрывают многочисленные просветы, выст ланные эндотелием. На рис. 16, а эти просветы ви

зуализированы благодаря красной окраске эндо телиоцитов, вступивших в реакцию со специфич ными к ним антителами CD31. В следующей фазе вазоактивные вещества выходят за пределы гло мусных клеток, сокращая их объем и открывая ар терио венозное соустье, вызывая вместе с тем спазм артериального компонента AВA. Кровь пос тупает в вену, разгружая артерии и правый желу дочек, но при этом обкрадывая капиллярный кро воток. Это вместе с редукцией части капилляров в результате описанных выше изменений мелких артерий вызывает или усугубляет общую гипок сию организма, связанную непосредственно с ВПС. Любая гипоксия компенсируется форсиро ванным дыханием, усиливающимся при мини мальной физической нагрузке и других неблагоп риятных обстоятельствах. При форсированном дыхании повышается внутриальвеолярное давле ние, которое может превышать давление в капил лярах со сниженным кровотоком, полностью или частично блокируя последний, что, в свою оче редь, усугубляет общую гипоксию и усиливает респираторный компонент патогенеза ЛГ. Хрони ческое повышение внутриальвеолярного давления приводит к расширению просветов альвеол и аль веолярных ходов (рис. 17). В результате этого, как при эмфиземе любого генеза, по периферии аль веол, у их стенок формируется так называемая мертвая зона, где воздух не меняется в процессе дыхания и, таким образом, прекращается диффу зия кислорода из воздуха в кровь капилляров МКК. Это усугубляет общую гипоксию организма и приводит к гипоксическому поражению струк тур альвеолярной ткани легких, включая капилля ры и артериолы (рис. 18). Многие межальвеоляр ные перегородки полностью атрофируются, дру гие оказываются лишенными капилляров и предс тавлены в основном коллагеновыми волокнами.

Свою лепту в патогенез ЛГ вносят воспалитель ные и аллергические заболевания легких, которы ми часто страдают больные с ВПС. Рецидивирую щие бронхиты и пневмонии разрешаются фибро зом, замещающим определенные участки легоч ной ткани, с редукцией компонентов аэрогемати ческого барьера. Обструктивные бронхиты и брон хиальная астма сопряжены с гиповентиляцией альвеол, которая, как уже говорилось, вызывает спазм артерий гиповентилируемых зон, что усугуб ляет гемодинамический компонент патогенеза ЛГ, завершающегося редукцией капиллярной сети альвеол. Очевидно, что степень суммарной редук ции капиллярного русла обоих легких является тем интегративным показателем, который может дать представление о глубине трансформации МКК

Рис. 19. Посткапиллярная ЛГ при стенозе митрального кла$ пана, предотечное состояние легких. Резкое полнокровие капилляров, дилатация мелких вен, гипертрофия и фиброз стенок мелких артерий. Окраска MSB в модификации Зер$ бино–Лукасевич. х 200

ний коррелирует с постепенной потерей способ ности к вазодилатации.

Соединительнотканные элементы сосудистой стенки представлены эластином, коллагенами, протеогликанами и гликопротеинами. Легочные сосуды новорожденного активнее отвечают на ги поксию и гемодинамические стрессы клеточной пролиферацией, синтезом протеинов матрикса, накоплением эластина и коллагена, чем сосуды взрослого. Таким образом, структурные измене ния легочных сосудов у детей младенческого воз раста развиваются очень быстро.

Легочная гипертензия сопровождается измене ниями фенотипа гладкомышечных клеток и появ лением субпопуляций клеток, имеющих различ ную способность к пролиферации и продукции белков матрикса (66, 67).

Эндотелиальная дисфункция. Эндотелий легоч ных сосудов играет решающую роль не только в регуляции сосудистого тонуса в норме, но и в па тогенезе ЛГ. Повреждение эндотелия, происходя щее вследствие гидродинамических нагрузок, вызывает нарушения нормальной эндокринной функции эндотелиальных клеток (68).

В последние годы стало очевидным, что пов реждение эндотелия приводит к нарушению реак тивности легочных сосудов и пролиферации глад комышечных клеток легочных сосудов и фиброб ластов. Кроме этого, эндотелий принимает учас тие в свертывании крови, продукции цитокинов и факторов роста.

Нарушение механизма образования NO явля ется одним из важных элементов патогенеза ЛГ. Поскольку освобождение NO стимулируется фак

Рис. 20. Посткапиллярная ЛГ при стенозе митрального кла$ пана. Операция с экстракорпоральным кровообращением. Капилляры малокровны, зияют, в просветах альвеол — скопления гемосидерофагов. ИГХ с МкА с CD34, специ$ фичными к эндотелию. х 400

торами эндотелиального происхождения, такими, как ацетилхолин, последний широко применяется в исследованиях степени повреждения эндотелия. Эндотелиальная дисфункция и снижение продук ции NO, которые оцениваются по степени вазоди латации в ответ на ацетилхолин, обнаружены пос ле искусственного кровообращения (69) и у боль ных с ВПС, осложненными ЛГ (70, 71). В частнос ти, обнаружен его недостаток в гипертензивных легочных артериях при синдроме Эйзенменгера.

Современными исследованиями установлено, что эритроциты играют важную роль в поддержа нии нормальной микроциркуляции в легких: продвигаясь по капиллярам, они деформируются, этот процесс сопряжен с генерацией эритроцита ми вазоактивных субстанций, которые, взаимо действуя с рецепторами клеток эндотелия сосудов, вызывают расслабление последних (72). Показа но, что эритроциты больных с ВПС, осложнен ными ЛГ, теряют способность к деформации (73). Известно, что NO является одним из регуляторов деформируемости эритроцитов (74). Существова ние в эритроцитах собственной NO синтазной системы генерации NO (75) при наличии гемогло бина, способного восстанавливать NO из нитри тов и нитратов, дает возможность предположить, что NO является одним из важных регуляторов функционального состояния эритроцитов. Кроме того, исследования, проведенные на линии спон танно гипертензивных крыс, показали, что выз ванные гипертензией изменения в системе NO, происходящие в эритроцитах, аналогичны тем, которые происходят в эндотелии сосудов (76).

Принимая во внимание вышеизложенные дан

ные литературы относительно эритроцитов, а так же учитывая большую доступность этих клеток крови для проведения исследований по сравне нию с клетками эндотелия сосудов, мы совместно с Гулой и Косяковой (77) изучали активность сис темы генерации NO (окислительный метаболизм L аргинина) и ее вклад в поддержание сосудисто го тонуса у больных с ДМЖП и АВСД с различны ми стадиями ОБЛС и давленим в легочной арте рии, приближающимся к системному или равным ему.

Возраст пациентов колебался от 3 мес до 48 мес (в среднем 8,2 ± 5,3 мес). Были выделены 3 клини ко гемодинамические группы. Первую группу (I) составили пациенты с застойной сердечной недос таточностью и индексом Wood (KW), не превыша ющим 5 ед./м2. После коррекции порока давление в легочной артерии нормализовалось. Во вторую группу (II) вошли пациенты с признаками повы шенного ЛСС и KW 6–8 ед./м2. После операции давление в легочной артерии без применения ва зодилататоров снизилось и составило до 50–60% системного. В третью группу (III) включены боль ные с выраженной ОБЛС и компромиссными по казаниями к операции: КW 9,8–12,3 ед./м2. Давле ние в легочной артерии не снизилось или снизи лось незначительно. В контрольной группе (К) были пациенты с теми же диагнозами, но с нор мальным давлением в легочной артерии.

Изучали активность еNOS и іNOS в эритроци тах артериальной и венозной крови, а также содер жание стабильных метаболитов NO (NO2– и NO3–) в эритроцитах и плазме крови. Результаты исследований активности сNOS в эритроцитах ар териальной и венозной крови контрольной груп

пы пациентов показали, что в эритроцитах артери альной крови активность фермента выше по срав нению с таковой в эритроцитах венозной крови, что, скорее всего, вызвано разницей в парциаль ном давлении кислорода, а кислород является од ним из субстратов для NO синтазной реакции. Обнаружено, что у больных с ЛГ по мере прогрес сирования ОБЛС происходит постепенное сниже ние активности фермента по сравнению с пациен тами контрольной группы в эритроцитах как арте риальной, так и венозной крови (рис. 21).

Как видно из графика, в эритроцитах артери альной крови пациентов контрольной группы ак тивность сNOS до операции в 2–2,5 раза выше ак тивности индуцибельной изоформы, что указыва ет на то, что поддержание нормального тонуса со судов обеспечивается главным образом за счет сNOS. У пациентов с ЛГ происходит изменение в соотношении изоформ NOS: активация индуци бельной изоформы, которая возникает вследствие адаптации к увеличенному легочному кровотоку и способствует образованию большего количества NO в сравнении с той, которая генерируется в ре зультате работы сNOS. По мере прогрессирования болезни iNOS вызывает ингибирование конститу тивной изоформы вследствие конкуренции за субстрат L аргинин.

На начальной стадии ЛГ (пациенты І группы) активность іNOS возрастает, что является, на наш взгляд, адаптивной реакцией на увеличенный кро воток, поскольку благодаря іNOS за короткий пе риод времени генерируется значительно большее количество NO в сравнении с тем, которое образу ется конститутивной изоформой фермента. Воз растание активности іNOS сопровождается соот

ветствующим снижением активности сNOS вслед ствие конкуренции за субстрат L аргинин (78).

Обращает на себя внимание снижение актив ности обеих изоформ NOS у пациентов ІІ группы в сравнении с больными І группы. Такое снижение может быть вызвано исчерпанием пула L аргини на, что является характерным для развития гипер тензии. Вероятно, состояние гемодинамики на этом этапе является переломным в развитии пато логического процесса и свидетельствует об исто щении адаптивных возможностей организма и уг лублении патологических нарушений.

У пациентов ІІІ группы отмечается дальнейшее снижение активности cNOS на фоне гиперактива ции iNOS. Источником субстрата для iNOS в этом случае может выступать L аргинин, который вы ходит из клеток эндотелия в результате деструк тивных изменений, характерных для этой стадии заболевания. Известно, что развитие ЛГ связано с процессами деэндотелизации сосудов. Значитель ное повышение активности іNOS в эритроцитах пациентов III группы указывает на развитие вос палительных процессов и оксидативного стресса. Активация іNOS приводит к генерации избыточ ных количеств NO, которые принимают участие в свободнорадикальных (с образованием высо котоксичного пероксинитрита) процессах пов реждения сосудов (79). Поэтому вызванная адап тивными реакциями на гиперволемию активация іNOS в начале заболевания превращается в мощ ный повреждающий фактор на поздних его стади ях. Предыдущие исследования экспрессии сNOS и іNOS в легочной ткани больных со вторичной ЛГ показали возрастание экспрессии именно іNOS (80, 81). Таким образом, исходя из результатов на ших исследований, можно сказать, что эритроци ты отражают те изменения, которые происходят непосредственно в легочной ткани.

Вследствие активации iNOS в эритроцитах ар териальной и венозной крови больных с ЛГ воз растает содержание стабильных метаболитов NO. Полученные нами данные об увеличении содер жания стабильных метаболитов NO по мере прог рессирования ОБЛС коррелируют с другими на шими данными для плазмы крови (не представле ны), а также данными литературы (82, 83).

В последнее время сложилось представление о двоякой роли NO в патогенезе хронической ЛГ. Komai и соавторы (84) изучали экспрессию eNOS в биоптатах легочной ткани у детей с ВПС и ЛГ с помощью моноклональных антител против eNOS. Они обнаружили положительную связь между уровнем экспрессии eNOS и стадией ОБЛС. Takay и соавторы (82) продемонстрировали наличие свя

зи между концентрацией стабильных метаболитов NO (нитратов) в плазме и средним давлением в ле гочной артерии у детей с ДМЖП.

Усиленный синтез эндогенного вазодилататора NO является адаптивной реакцией, противодей ствующей чрезмерному повышению давления в легочной артерии в момент острой вазоконстрик ции и хронической ЛГ, хотя было также описано снижение активности NOS при ЛГ (68–71). Как показано выше, мы обнаружили активацию окис лительного метаболизма L аргинина, зависимость ее от стадии ОБЛС и изменение соотношения ак тивности изоформ NOS, что позволяет объяснить противоречивость данных литературы. Оксид азо та может способствовать повреждению сосудов с последующим фиброзом. С одной стороны, NO предупреждает повреждение сосудов кислородны ми радикалами, которые при ЛГ продуцируются в повышенных количествах, и тем самым препят ствует пролиферации гладкомышечных клеток и фибробластов. С другой стороны, NO, вступая в реакцию с кислородными радикалами, образует пероксинитрит и другие высокоагрессивные сое динения. Эти оксиданты оказывают цитотокси ческое и коллагенолитическое действие, способ ствуя процессу репаративного ремоделирования сосудов. Баланс между защитным и повреждаю щим эффектами NO определяется соотношением количества NO и активных кислородных радика лов. Он может сместиться в сторону более тяжело го повреждения, особенно при хронических забо леваниях, сопровождающихся ЛГ (85). Кроме то го, показано, что утрата эритроцитами способнос ти к деформации может быть вызвана как недос татком, так и избытком NO (86). Таким образом, изменение функционального состояния эритро цитов под влиянием высоких концентраций NO может значительно сказываться на состоянии ле гочной микроциркуляции.

Аминокислота L аргинин подвергается также неокислительному метаболизму, являясь субстра том и для другого фермента — аргиназы. Послед няя осуществляет гидролиз L аргинина с образо ванием L орнитина и мочевины. L орнитин, в свою очередь, может подвергаться декарбоксили рованию с помощью фермента орнитиндекарбок силазы с образованием путресцина — предшест венника синтеза полиаминов (спермина и спер мидина). Таким образом, аминокислота L арги нин является субстратом для двух ферментатив ных реакций — NO синтазной и аргиназной, ко торые, соответственно, конкурируют за субстрат (рис. 22).

Наши исследования уровня полиаминов у па