6 курс / Кардиология / Врожденные_пороки_сердца_Зиньковский_М_Ф_,_Возианов_А_Ф_ред_

горье, ОБЛС развивается раньше. Синдром Дауна существенно ускоряет прогрессирование ЛГ. Хро нические легочные заболевания также способ ствуют озлокачествлению ЛГ. В отличие от ДМЖП, менее чем у 20% больных с ДМПП разви вается необратимая ЛГ, если коррекция порока не выполнена до 3 й декады жизни.

Пороки, сопровождающиеся повышением дав ления в легочных венах, обычно приводят к развитию ЛГ. Она может быть при рождении, и как правило, исчезает после коррекции порока. Однако у некоторых больных с врожденным мит ральным стенозом или с ТАДЛВ изменения в ле гочных сосудах могут быть необратимыми.

При цианотических пороках ЛГ также не явля ется редкостью. У многих больных этой группы уменьшено количество внутриацинарных артерий и снижено альвеолярно артериальное соотноше ние. Это наблюдается при тетраде Фалло и других пороках со сниженным легочным кровотоком.

При аномалиях, для которых характерно соче тание увеличенного легочного кровотока с циано зом, ОБЛС развивается особенно быстро. У паци ентов с при наличии ТМА с ДМЖП или ОАП, ОАС, одножелудочковым сердцем с увеличенным легочным кровотоком обструктивные изменения легочных сосудов развиваются в младенческом возрасте, если порок не устранен к 4–6 мес жизни.

При аномалиях легочных артерий имеют место уникальные механизмы развития ЛГ. При отхож дении одной легочной артерии от аорты (hemitruncus) давление в артерии, отходящей от правого желудочка, равно или превышает давле ние в артерии, берущей начало от аорты. Эта сод ружественная гипертензия обусловлена вазоспас тическим рефлексом из левого предсердия, нахо дящегося под повышенным давлением. Хирурги ческий реанастомоз аномально отходящей легоч ной артерии с легочным стволом нормализует дав ление и в контралатеральной артерии. Односто роннее отсутствие легочной артерии сопровожда ется ЛГ из за уменьшения объема сосудистого ло жа. Она особенно выражена у детей, проживаю щих на высокогорье.

Аномалии легочного венозного возврата, например синдром ятагана (scimitarsyndrome), при котором правые легочные вены дренируются в нижнюю полую вену, сопровождаются ЛГ вслед ствие шунтирования ДМЖП, сужения легочной вены и уменьшения легочного сосудистого русла.

Паллиативные шунтирующие операции, вы полняемые для увеличения легочного кровотока, иногда осложняются ЛГ. Чаще всего (30%) это наблюдается при анастомозе Waterstone (восходя

щая аорта с правой легочной артерией) или Potts (нисходящая аорта с левой легочной артерией) и реже (10%) — при подключично легочных анасто мозах Blalock–Taussig.

Легочная гипертензия встречается и при забо леваниях, не связанных с ВПС. Основными пато генетическими механизмами ее развития являют ся острая или хроническая гипоксия и обуслов ленное разными причинами уменьшение легочно сосудистого русла.

ЛЕГОЧНОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ В НОРМЕ

Распределение легочного кровотока в норме

Поддержание сосудистого тонуса и распределе ние крови в легких в норме осуществляется мно гими механизмами. Они обеспечивают базовый уровень ЛСС и давления при увеличении легочно го кровотока. При нагрузке давление в легочной артерии несколько повышается и одновременно снижается ЛСС. Это происходит за счет пассивно го растяжения и открытия «пустых» артериол.

Распределение кровотока в легких зависит от соотношения нескольких параметров: давления в легочной артерии, давления в легочных венах, гра витации и альвеолярного давления. В вертикаль ном положении кровоток в различных регионах легких не одинаков. Нижние отделы легких полу чают наибольшее количество крови. В верхних от делах легких альвеолярное давление превышает легочное артериальное и венозное давления, что приводит к коллапсу легочных капилляров. В средних отделах давление в легочной артерии пре вышает давление в альвеолах, которое выше, чем давление в легочных венах, поэтому в состоянии покоя легочный кровоток в этой зоне выше, чем в верхних отделах. В нижних отделах легких давле ние в легочной артерии и в венах превышает дав ление в альвеолах и кровоток определяется разни цей давления в путях притока и оттока. Кровоток в различных зонах легких зависит от изменения гид ростатического давления. В положении лежа ле гочный кровоток приблизительно одинаков во всех зонах.

Давление в легочной артерии и легочный кро воток находятся в логарифмической зависимости. Можно выделить 3 фазы ЛГ. В 1 й фазе начальное увеличение кровотока вызывает быстрое повыше ние давления, которое преодолевает давление отк рытия резистивных сосудов. Во 2 й фазе происхо дит более медленное повышение давления при увеличении кровотока. В 3 й фазе все сосуды за полнены кровью и максимально расширены.

Дальнейшее увеличение кровотока, в 3–4 раза превышающее норму, приводит к линейному уве личению давления в легочной артерии.

Регуляция тонуса легочных сосудов в норме

Решающую роль в поддержании нормального сосудистого тонуса играет эндотелий сосудов. Эн дотелиальные клетки легочных сосудов отвечают на различные воздействия продукцией вазодила таторов и вазоконстрикторов, а также цитокинов и факторов роста. Эндотелий выделяет множество вазоактивных факторов, таких, как оксид азота, эндотелин, простоциклин, активатор тканевого плазминогена, ингибитор активатора плазминоге на I типа, тромбомодулин, гепарин сульфатные гликозаминогликаны, фактор Willebrand, факторы роста и цитокины. Стимуляторами эндотелиаль ной продукции медиаторов, которые влияют на тонус сосудов через специфические рецепторы, являются повышенное напряжение сдвига (shear stress), увеличенный легочный кровоток, растяже ние легочных сосудов, гипоксия, ацидоз, фибрин, воспалительные субстанции, АТФ, брадикинин, ацетилхолин.

Уровень сосудистого тонуса в норме и при па тологии определяется балансом дилататорных (простоциклин, эндотелиальный релаксирующий фактор, эндотелиальный гиперполяризующий фактор) и констрикторных (эндотелины, тром боксан А2, эндотелиальный констрикторный фак тор неизвестной природы) факторов эндотелиаль ного происхождения. Снижение синтеза и выде ления дилататорных факторов и/или увеличение синтеза констрикторных в каком то определен ном участке сосудистого русла приводит к локаль ному (например, в легочном сосудистом русле) ва зоспазму. Многие факторы неэндотелиального происхождения являются вазоактивными. Так, лейкотриены являются мощными вазоконстрик торами, а АТФ зависимые каналы К+ могут иг рать роль в легочной вазодилятации. Когда специ фический агент активирует АТФ зависимые кана лы К+ в гладкомышечных клетках, мембрана ги перполяризуется и угнетается вход кальция через кальциевые каналы (3). В эндотелиальных клетках активация калиевых каналов приводит к актива ции кальциевых каналов. Увеличение входа каль ция в эндотелиальную клетку может стимулиро вать образование оксида азота (4). Таким образом, активация АТФ чувствительных К+ каналов мо жет расширять легочные сосуды двумя различны ми механизмами (5).

В регуляцию сосудистого тонуса вовлечен так

же целый ряд органов и систем — корковый и моз говой слои надпочечников, юкстамедуллярный аппарат почек, вегетативная нервная система и т.д. Многоконтурная система регуляции и стаби лизации включает в себя целый ряд подсистем. Эта система состоит из множества гуморальных и нервных контуров регуляции тонуса сосудов и, несмотря на заложенную надежность в виде мно гократного дублирования, достаточно легко уяз вима именно в силу ее большой сложности (Со ловьев, 2003).

В 1980 г. Furchgott и Zavadski (6) открыли эндо телиальный релаксирующий фактор неизвестной природы, играющий огромную роль в регуляции сосудистого тонуса в различных бассейнах сосу дистой системы, который затем был идентифици рован как оксид азота — NO (7, 8). Молекула NO занимает место общепризнанного регулятора жиз ненных функций на различных уровнях — от мо лекулярного и клеточного до системного. В насто ящее время активно изучается роль эндотелиаль ных факторов и прежде всего NO в патогенезе ЛГ и легочных гипертонических кризов. Оксид азота также ингибирует функцию тромбоцитов и обла дает антимитогенными свойствами (9). Образова ние NO стимулируют многие субстанции эндоте лиального происхождения, такие, как кислород, ацетилхолин, брадикинин, гистамин, а также та лазолин, напряжение сдвига (shear stress) (10–13).

Оксид азота вызывает релаксацию гладкой мус кулатуры сосудов путем активации фермента син теза — растворимой гуанилатциклазы (ГЦ) в глад комышечных клетках, которая катализирует прев ращение гуанозин трифосфата (ГТФ) в клеточный посредник (месенджер) циклический гуанозин монофосфат (цГМФ)(14) (рис. 1).

Эндотелийзависимые субстанции активируют NO синтазу (NOS), что увеличивает продукцию NO эндотелиальными клетками. При поврежде нии эндотелия этот механизм нарушен и может быть искусственно шунтирован ингаляционным NO. Оксид азота свободно диффундирует в подле жащую гладкомышечную клетку и с помощью фермента — растворимой ГЦ стимулирует продук цию вторичного мессенджера цГМФ, вызываю щего вазодилатацию через цГМФ зависимые про теинкиназы. Циклический гуанозинмонофосфат с помощью фермента 3',5' фосфодиэстеразы (3',5' ФД) деградирует в неактивный метаболит 5' ГМФ.

Расслабляющий эффект последнего за счет цГМФ зависимых протеинкиназ на гладкие мыш цы реализуется главным образом посредством снижения концентрации кальция в цитозоле (15).

Рис. 1. Схема механизма образования и действия NO

Физиологическая деградация цГМФ осуществля ется при участии фермента 3',5' ФД, превращая его в неактивный 5' гуанозинмонофосфат (5' ГМФ). Существует также цГМФ независимый механизм релаксации гладких мышц сосудов под непосредственным влиянием NO. Он связан со способностью NO прямо нитрозилировать кле точные белки и реализуется посредством сниже ния чувствительности сократительных белков гладких мышц к ионам кальция (Соловьев и соавт., 1996).

Оксид азота синтезируется ферментативно из аминокислоты L аргинина при участии NOS, ко торая катализирует окислительное превращение субстрата в L цитруллин и NO. Последний быстро инактивируется в результате окисления и некото рое время существует в виде стабильных метабо литов — нитрит и нитрат анионов (NO2– и NO3–). Одним из путей образования нитрат анио на является взаимодействие NO с гемоглобином

(9). Выделяют 3 изоформы NO синтазы: нейро нальную (nNOS), эндотелиальную (еNOS) и мак рофагальную, или индуцибельную (iNOS). Назва ние «NOS» вовсе не отражает место ее строгой ло кализации. Среди них первые 2 кальцийзависи мые (16) и являются конститутивными. Конститу тивные NOS (сNOS), функционально связанные с плазматической мембраной, экспрессированы постоянно и обеспечивают наличие физиологи чески адекватных количеств NO. Активация iNOS, которая индуцируется провоспалительны ми цитокинами (интерферон γ, интерлейкин β) и бактериальными полисахаридами, в течение 4–6 ч, вызывает генерацию чрезмерных количеств NO. Это играет важную роль в реализации иммунного

ответа, однако может иметь и патофизиологичес кое значение.

Оксиду азота принадлежит важная роль в регу ляции базового легочного и системного сосудис того сопротивления (17). Поскольку NO действует на гладкую мускулатуру через цГМФ, медикамен тозное ингибирование фосфодиэстеразы (напри мер дипиридамолом, силденафилом), участвую щей в деградации цГМФ, может усилить NO зави симую вазодилатацию (18, 19).

Эндотелин (ЭТ) является мощным вазоактив ным пептидом эндотелиального происхождения, впервые описанным в 1988 г. Yanagisawa и со авторами (20). Эндотелины представляют собой семейство изопептидов (ЭТ 1, ЭТ 2, ЭТ 3) разно го происхождения и действия. Эндотелин 1 представлен в организме наибольшим количест вом и является наиболее изученным. Он продуци руется главным образом эндотелиальными клет ками путем конверсии проэндотелина 1 в ЭТ 1 с помощью специфических эндопептидаз, эндоте лин конвертирующих ферментов. Факторами, индуцирующими повышенную продукцию ЭТ 1, являются увеличение напряжения сдвига или дав ления и гипоксия (21–24). Воздействия ЭТ 1 на сосудистый тонус опосредованы по крайней мере двумя ЭТ рецепторами — ЭТА и ЭТВ (25). ЭТА ре цепторы расположены на гладкомышечных клет ках сосудов и опосредуют вазоконстрикцию, в то время как ЭТВ рецепторы опосредуют вазодилата цию (26).

Эйкозаноиды — лейкотриены и простагландины

— являются вазоактивными метаболитами арахи доновой кислоты. В клетках эндотелия арахидо новая кислота метаболизируется через липокси

точных матриксных белков (синтетический фено тип) (53). Гипоксия может также стать причиной снижения количества β рецепторов и способнос ти продуцировать цАМФ (54).

Структурная основа ЛГ

В 1958 г. Heath и Edwards (55) дали классичес кое описание прогрессирующего характера струк турных изменений легочных сосудов, разделив их на 6 стадий (рис. 2).

Стадии I (гипертрофия медии) и II (клеточная пролиферация интимы) являются начальными и, возможно, обратимыми. Стадия III характеризует ся окклюзирующими просвет изменениями — дальнейшим утолщением медии за счет пучков продольных мышц, гиперплазии интимы и фиб розно эластической ткани. Стадия IV — истонче ние медии (на рисунке показанное стрелкой), ди латация сосуда, окклюзия его просвета фиброзной тканью. Стадия III в лучшем случае частично об ратимая, IV — абсолютно необратима. Стадии V и VI являются терминальными — возникают ангио матозные изменения в виде множественных тон костенных сосудов, которые продолжаются в ка пилляры стенок альвеол (V), фибриноидный нек роз и тяжелый реактивный воспалительный эксу дат во всех слоях сосуда (VI). Терминальные ста дии (IV–VI) чаще обнаруживаются у детей стар шего возраста.

Структурные изменения, которые соответству ют высокому и фиксированному ЛСС, реже обна руживаются у младенцев и детей младшего возрас та, хотя они отмечаются при некоторых ВПС, та ких, как ТМА с ДМЖП и даже с интактной меж желудочковой перегородкой. Любопытно, что прогрессирование ОБЛС отмечали даже после ус пешной хирургической коррекции ТМА (56, 57). У младенцев с большим ДМЖП обструктивная болезнь развивается рано. У детей с АВСД (58, 59) она особенно быстро прогрессирует даже в возрас те до 6 мес. Характерно, что раннее развитие нео перабельности отмечается при пороках, гемодина мической особенностью которых является сочета ние гиперволемической гипертензии и гипоксе мии. Кроме перечисленных пороков к ним отно сятся ОАС, единственный желудочек сердца и ат резия трехстворчастого клапана с гипертензией, ТАДЛВ. Скорость развития ОБЛС даже в пределах одной нозологической формы индивидуальна, несмотря на сходные гемодинамические условия. Причина этого неизвестна. Не до конца выяснены причины быстрого прогрессирования ОБЛС у де тей с синдромом Дауна. Возможно, это связано с

характерными для них частыми респираторными инфекциями и ночной обструкцией верхних дыха тельных путей, усиливающими гипоксический компонент.

Риск возникновения ОБЛС существует также у больных с цианотическими пороками сердца при наличии хирургически созданных системно ле гочных шунтов (60).

Ряд исследователей пытались дать количест венную оценку степени гипертрофии медии, од нако эти измерения не коррелировали тесно с до операционным уровнем ЛСС и с его изменениями после операции (61). С возрастом структура аци нарных артерий изменяется за счет распростране ния мышечного слоя к периферии (62). Артерии, не содержавшие мышечного слоя, становятся час тично мышечными, а позднее — полностью мус куляризированными. При рождении мышечные артерии толстостенны, однако в течение несколь ких дней самые узкие из них расширяются, дости гая такого же диаметра, как у взрослых. К 4 месяч ному возрасту этот процесс завершается вовлече нием артерии большего диаметра. Увеличиваются количество и размеры артерий; особенно быстро это происходит в младенческом возрасте. Хотя альвеолы также пролиферируют, соотношение альвеол к артериям уменьшается с 20:1 у новорож денных до 8:1 в раннем детском возрасте, сохраня ясь таковым в последующем (рис. 3).

При ДМЖП с ЛГ на ангиограммах артерии в корне легких дилатированы и сужены к перифе рии. При микроскопических исследованиях ле гочного сосудистого русла гладкая мускулатура медиального слоя быстро распространяется на со суды, которые в норме не являются мышечными. Перинатальная регрессия гипертрофии гладкой мускулатуры не происходит, и наоборот, гиперт рофия медии увеличивается. Нарушается нор мальный рост артериальной сети, в то же время дифференциация и увеличение числа альвеол про исходят без отклонения от нормы. Морфометри ческий метод исследования характера мускуляри зации, числа и размеров артериальных микрососу дов в биоптатах легких имеет преимущества перед другими морфологическими исследованиями, так как изменения во всех отделах легких одинаковы.

Структура эндотелиальных клеток при ЛГ

При электронной микроскопии легочных би оптатов, взятых у пациентов, у которых диагнос тирован ВПС в сочетании с ЛГ, обнаружены структурные изменения эндотелиальных клеток. Они являются причиной дисфункции эндотелия,

Алв/Арт

ДМЖП 2 года

Высокие давление и ЛСС

Рис. 3. Схема возрастных морфометрических изменений легочных сосудов в норме и при ДМЖП с гипертензией: распространение мышечных артерий к периферии и изме$ нение альвеолярно$артериальных соотношений (ТБ — арте$ рия, сопровождающая терминальную бронхиолу, РБ — ар$ терия, сопровождающая респираторную бронхиолу, АП — артерия, сопровождающая альвеолярный проток, АС — ар$ терия, сопровождающая альвеолярную стенку, Алв/Арт — альвеолярно$артериальное соотношение)

впадинами. У пациентов с выраженными измене ниями легочных сосудов эндотелиальная поверх ность напоминает бахрому — высокие гребни че редуются с узкими глубокими скрученными щеля ми, поэтому эндотелий гипертензивных легочных сосудов представляет собой грубую выстилку по сравнению с эндотелием нормотензивных арте рий и нарушает нормальное взаимодействие прис теночных элементов крови — тромбоцитов и лей коцитов — с сосудистой стенкой. Это приводит к освобождению вазоконстрикторных субстанций и усилению митогенеза в гладкомышечных клетках (65). Субэндотелий мышечных артерий также из менен за счет деградации и неосинтеза внутренней эластической пластинки.

Патогенез структурных изменений легких при ВПС с гипертензией малого круга кровообращения (МКК)

Выше был проведен подробный анализ физио логических механизмов регулирования легочного кровотока, а также событий, развивающихся в МКК при ЛГ. Важно проследить последователь ность и взаимосвязь этих событий, представить основные виды структурных изменений легких

при хронической перегрузке артериального и ве нозного звеньев МКК.

Прежде всего, следует подчеркнуть два очевид ных, но часто упускаемых из вида основополагаю щих обстоятельства. Во первых, главной функци ональной единицей кровеносной системы являет ся капилляр, так как именно на уровне капилля ров и частично — посткапиллярных венул осуще ствляется обмен веществ между кровью и тканями в большом круге кровообращения (БКК) и между кровью и воздухом альвеол в МКК. Поэтому все местные и системные регуляторные механизмы сердечно сосудистой системы направлены прямо или опосредованно на поддержание в капиллярах оптимальной для метаболизма скорости кровото ка. Замедление продвижения эритроцитов по ка пилляру привело бы в БКК к элиминации кисло рода из крови в ткань на артериальном конце ка пилляра, тогда как дистальный сегмент оказался бы в условиях гипоксии, от чего пострадали бы не только тканевые элементы, но и сами капилляр ные структуры, с целым каскадом последующих изменений. Ускоренное движение крови по ка пиллярам практически эквивалентно шунтирую щему кровотоку, когда эритроциты и компоненты плазмы минуют зону микроциркуляторого русла (МЦР), пригодную для метаболизма, не успев в полной мере реализовать этот метаболизм. Такая ситуации возникает при значительном повыше нии давления крови на артериальном конце ка пилляра. Она также чревата опасностью перерас тяжения капилляров многорядным потоком эрит роцитов, из которых элементы, находящиеся в центре потока, не соприкасаются с эндотелием и потому исключены из процесса обмена веществ. Избыточность капиллярного кровенаполнения и скорости капиллярного кровотока предотвраща ется констрикцией прекапиллярных сфинктеров, артериол и артерий мышечного типа. При включе нии в патологический процесс многих органов и тканей вазоспазм артерий МЦР может привести к значительному повышению давления в крупных артериях и перегрузке сердца, что чревато ослож нениями и для МЦР, поэтому существует целая система механизмов вазодилатации, которая вместе с вазоконстрикторными реакциями позво ляет до определенного предела сохранять баланс «интересов» капилляров, с одной стороны, и более крупных структур сердечно сосудистой системы

— с другой.

Во вторых, следует иметь в виду, что при лю бых процессах, происходящих в МКК, в капилля ры системы легочной артерии поступает не арте риальная, а венозная кровь с очень низким содер

жанием кислорода. Ввиду этого через аэрогемати ческий барьер, состоящий из слоя капиллярных эндотелиоцитов, двух тончайших базальных мембран (капилляра и альвеолярной стенки) и од ного слоя альвеолоцитов, диффузия кислорода происходит не из капилляра, как в БКК, а в капил ляр из богатого кислородом воздуха, находящего ся в просвете альвеол. И именно этот кислород обеспечивает энергетические нужды всех струк турных элементов стенок альвеол и альвеолярных ходов, в том числе микрососудов, входящих в их состав. Следовательно, при изучении МКК важно оценивать не только гемодинамические критерии, но и параметры респираторной функции легких. Что касается интерстициальных структур легких и входящих в их состав сосудов, бронхов и нервов, то они обеспечиваются артериальной кровью из системы бронхиальных артерий БКК, а также из венул МКК.

Патогенез ЛГ при ВПС, сопряженных с пере грузкой объемом легочной артерии (прекапилляр ная перегрузка МКК), представлен на рис. 5, 6.

Избыточное количество крови, поступающее в МКК, оказывает повышенное давление на стенки

артерий. Усиление трансмурального давления, как уже указывалось, является одним из главных сиг налов, включающих синтез эндотелиоцитами ре зистивных артерий вазоспастических веществ (рис. 7).

Для МКК наиболее существенными из изучен ных ныне эндогенных вазоконстрикторов следует считать эндотелин и вазопрессин, так как к ангио тензину ІІ, которым легкие обеспечивают весь БКК, на гладкомышечных клетках артерий МКК отсутствуют специфические рецепторы.

Эндотелийзависимые вазопрессоры вызывают спазм артерий мышечного типа (рис. 8) с сокраще нием просвета, что особенно выражено в наиболее мелких сосудах (рис. 9).

Сокращение артериального просвета при неиз мененном систолическом кровенаполнении МКК приводит к усилению действия на эндотелий нап ряжения сдвига крови, что запускает синтез эндо телиоцитами очень мощного, но короткоживуще го вазодилататора NO, который на непродолжи тельное время снимает спазм артерий. Однако до тех пор, пока не будет устранен ВПС, приведший к перегрузке легочной артерии, спазм артерий