N.C.Tassopoulos (1999) представил материалы 10 исследований (3 из них - контролированные), обобщающие результаты лече ния ИФ -а больных ХГ-С с постоянно нормальным уровнем аминотрансфераз Из 178 больных 141 получал ИФ-а 3-5 млн ME 3 раза в неделю в течение 6 или 12 мес. Стойкии ответ был достигнут у 15% больных, что не отличается от результатов ле чения в аналогичном режиме больных ХГ-С с повышенным уровнем аминотрансфераз. Сделано заключение о необходи мости проспективного изучения естественного течения ХГ-С у больных с постоянно нормальным уровнем аминотрансфе раз, а также о проведении контролированных рандомизиро ванных исследовании с оценкой эффективности ИФ -а и его комбинации с рибавирином в этой группе больных. К на стоящему времени небольшой опыт комбинированной тера пии ИФ -а ("стандартные" дозы) и ребетолом группы боль ных с постоянно нормальным уровнем аминотрансфераз уже есть, и он обнадеживает. Стоикии ответ получен у 33% [Di Bisceglie A.M., 1999] и 22% [Erhaidt A. et al., 2000] больных Вероятно, следует считать целесообразным накопление опы та комбинированной терапии ИФ -а и ребетолом этой груп пы больных при условии высоких начальных доз ИФ -а, ре жима ежедневного введения и не менее 12-месячного курса лечения.
Новые возможности, в том числе при лечении ХГ-С, откры ваются с появлением пегилированного ИФ-а. Результаты мо нотерапии как пегилированным ИФ-а-2а (Пегасис), так и пегилированным ИФ-а-2Ь (ПегИнтрон), в том числе при циррозе печени [Heathcote E.J. et al., 2000], вдвое выше по сравнению со "стандартным" курсом роферона А и интрона А соответствен но. Большие возможности пегилированного ИФ-а демонстри рует сравнение фармакокинетики ПегИнтрона, вводимого 1 раз в неделю, и интрона А (рис. 8.2), четко показывающее преиму щество первого, так как на протяжении недели сохраняется стабильная дозозависимая концентрация препарата в крови.
Эффективность ПегИнтрона при ХГ-С показана при лече нии 1529 больных (участвовали 62 центра из 9 стран). Особен но убедительны результаты комбинированной терапии ПегИнтроном и ребетолом, в том числе с адаптацией доз препаратов к массе тела [Manns М. et al., 2001]. Оптимальная доза Пег Интрона - 1,5 мкг/кг. При этом желательна доза ребетола 13 ± 2 мг/кг. Суточная доза ребетола составляет соответ358
Принципы лечения, прогноз и профилактика
ственно 800 мг при массе тела менее 65 кг и 1000 мг при массе тела 65-85 кг, 1200 мг в сутки назначают при массе тела, превышающей 85 кг. Стоикий ответ получен у 61% больных, в том числе при 1 генотипе HCV - у 48 %, а при 2 и 3 генотипе - у 88% больных.
время (часы)
Рис 8 2
Сравнение фармакокинетики ПегИнтрона и Интрона А (3 млн М Е З
раза в
неделю)
‘
' *
Резюмируя результаты клинических испытаний ПегИФ -а в лечении первичных больных ХГ-С, следует подчеркнуть, что показано его преимущество перед ИФ -а. большая эффектив ность, возможность введения 1 раз в неделю. Что касается по бочных эффектов, то они мало отличаются от наблюдаемых при лечении интроном А.
8 4 3 БОЛЬНЫЕ, НЕ ОТВЕТИВШИЕ НА НАЧАЛЬНЫЙ КУРС ЛЕЧЕНИЯ, ИЛИ С ОБОСТРЕНИЕМ ПОСЛЕ ОТВЕТА НА НЕГО
Выбор схемы лечения больных ХГ-С, не ответивших на на чальный курс противовирусной терапии или давших обостре ние после ответа на него, - трудная задача. Она решается пу тем увеличения дозы, длительности, а также изменения ритма
359
Хронический вирусный гепатит
введения ИФ -а. Используются другие варианты ИФ и комби нации его с препаратами иного механизма действия.
Применение высоких доз И Ф -а при повторном лечении "неответчиков" и "обострившихся" в режиме введения 3 раза в неделю неэффективно. Стойкий ответ в результате 48-недель ного курса И Ф -а (5 млн ME 3 раза в неделю) получен у 19% "обострившихся" и 3% "неответчиков" [Chow W.C. et al., 1997J. Аналогичный режим, но с 10 млн. ME ИФ -а ежедневно в пер вые 2 нед лечения, более результативен при благоприятных прогностических факторах ответа: молодой возраст, отсутствие цирроза печени, генотип вируса не-lb [Van Vlierberghe Н. et al., 1997].
Комбинированная терапия И Ф -а и ребетолом занимает ве дущее место при повторном лечении "обострившихся" и "неот ветчиков" после курса монотерапии ИФ-а.
При "стандартных" дозах ИФ -а и 6-месячном курсе комби нированной терапии стойкий ответ в группе "обострившихся" получен у 25-46% больных [Baracetti S. et al., 2000; Cozzolongo R. et al., 2001]. Эффект возрастает при увеличении дозы ИФ -а до 5 млн ME (68%) и удлинении курса до 12 мес (64-66%) [Baracetti S. et al., 2000; Salmeryn J. et al., 2000].
Мы наблюдали больную ХГ-С низкой степени активности, которая давала обострение после двух 12-месячных курсов терапии: "стандартной" монотерапии интроном А и комби нации интрона А ("стандартные" дозы) с ребетолом. Третий курс - комбинация интрона А (5 млн ME ежедневно) и ребетола на протяжении 12 мес - оказался успешным. Стойкий от вет - 1 год.
Гораздо труднее получить стойкий ответ у больных, не отве тивших на монотерапию И Ф -а. Несомненно, более эффек тивная комбинированная терапия ИФ -а и ребетолом позволяет добиться успеха у 17-25% больных как в "стандартном" режиме И Ф -а в течение 6 мес, так и при введении 5 млн ME и удли нении курса до 12 мес [Andreone P. et al., 2000; Salmeryn J. et al., 2000]. Улучшение гистологической картины отмечено в 2 раза чаще у больных, леченных комбинацией И Ф -а с ребетолом (69,2%), по сравнению с получившими высокодозную моноте рапию И Ф -а (35,9%) [Pol S. et al., 1999].
Наибольшее внимание привлекает комбинированная тера пия И Ф -а в режиме высоких доз (особенно на начальном эта пе лечения) и ребетолом "неответчиков" на монотерапию ИФ-а. 360
Принципы лечения, прогноз и профилактика
Сопоставлены 2 группы больных. В первой больные получали интрон А в дозе 10 млн ME ежедневно в течение 4 нед, затем интрон А 5 млн ME ежедневно еще 8 нед; во второй - ин трон А 5 млн ME ежедневно 4 нед, далее интрон А 5 млн ME 3 раза в неделю следующие 8 нед. Больным обеих групп парал лельно назначали ребетол в дозе 1000-1200 мг. К концу 12недельного курса терапии исчезновение HCV RNA наблюдалось у 50% больных в 1-й группе и лишь у 14% - во 2-й [Lurie Y. et al., 1998]. Эффективность комбинированной терапии ИФ -а в режиме высоких доз и ребетолом в лечении столь трудной ка тегории больных ХГ-С - "неответчиков" на монотерапию ИФ -а - очевидна.
В рамках клинических испытаний в клинике им. Е.М.Тареева изучена эффективность и переносимость комбинации двух препаратов фирмы "Ш еринг-Плау": интрона А и ребетола [Крель П.Е. и др., 1998; Крель П.Е., 2000]. В исследование вклю чены 20 больных (7 женщин и 13 мужчин в возрасте от 20 до 55 лет) с морфологически верифицированным ХГ-С: у 1 - на ста дии формирующегося, у 2 - сформированного цирроза печени; морфологические признаки умеренной степени активности имели место в 4, низкой - в 10, минимальной - в 5 случаях. У 1 больного ХГ был неактивным. Исходный уровень аминотранс фераз был постоянно нормальным у 2, не превышал 2,5 нор мы у 16 и составлял 5-7 норм у 2 больных.
В соответствии с протоколом международных испытаний в группу не включались больные, не получавшие ранее противо вирусную терапию. В нее вошли 7 больных, давших обострение после успешного начального 6-24-месячного курса монотера пии ИФ -а ("обострившиеся"), 7 — не ответивших на это лече ние ("неответчиков") и 6 - не ответивших на 3-месячный курс интрона А (3 млн ME 3 раза в неделю).
Особенно важной представлялась оценка эффективности комбинированной терапии у "неответчиков" на монотерапию интроном А, в том числе на 3-месячный курс ее, и у больных с постоянно нормальным уровнем аминотрансфераз. Хорошо из вестна малая результативность монотерапии ИФ -а в указанных группах больных.
20 больных ХГ-С, включенных нами в клинические испы тания, получали комбинацию интрона А (3 млн ME 3 раза в неделю) с ребетолом в дозе 1000-1200 мг/с (в зависимости от массы тела) ежедневно. Длительность лечения составила 12 мес.
361
Хронический вирусный гепатит
Из 20 больных, леченных комбинацией интрона А с ребе толом, стойкий ответ получен у 10 (50%). Представляет ин терес изолированная оценка эффективности терапии у "обо стрившихся", "неответчиков", в том числе на 3-месячный курс интрона А, и у больных с постоянно нормальным уровнем аминотрансфераз.
Наилучший результат получен в группе 7 больных, "обо стрившихся" после первичного ответа на 6-24-месячный курс ИФ -а. Стойкий ответ - у 6 больных из 7 на комбинации "интрон А + ребетол". Хуже результат лечения "неответчиков" на 6-24-месячный курс ИФ-а. Из 7 больных, получивших ком бинированную терапию, стойкий ответ достигнут лишь у 2. В группе 6 больных - "неответчиков" на 3-месячный курс мо нотерапии интроном А - стойкий ответ получен у 2 из 6 на комбинации "интрон А + ребетол". У 2 больных с постоянно нормальным уровнем аминотрансфераз - "неответчиков" на 17- и 10-месячные курсы ИФ -а - ответа на комбинацию интрона А с ребетолом также не получено.
Опыт комбинированной терапии интроном А ("стандартные" дозы) и ребетолом четко показал преимущества этой комби нации по сравнению с монотерапией интроном А. Комби нация "И Ф -а + ребетол" рекомендуется: 1) больным с обо стрением после курса монотерапии ИФ -а; 2) "неответчикам" на монотерапию ИФ-а; 3) "неответчикам" на 3-месячный курс этой терапии; 4) при комплексе неблагоприятных прогностиче ских факторов ответа на лечение (наличие комплекса благопри ятных прогностических факторов ответа позволяет рассчитывать на эффективность монотерапии ИФ-а). Комбинированная те рапия желательна у первичных, ранее не леченных больных. Положительного результата вышеуказанной комбинации у боль ных ХГ-С с постоянно нормальным уровнем аминотрансфераз не получено. У таких больных представляется целесообразным испы тание больших доз ИФ-а, вводимых ежедневно в комбинации с ребетолом [Крель П.Е., 2000].
Накапливается опыт использования в рамках комбиниро ванной терапии амантадина (100 мг 2 раза в день) у больных ХГ-С, не ответивших на предшествующий курс ИФ -а. Мо нотерапия амантадином неэффективна, лишь наблюдается снижение вирусной массы только в процессе лечения [Раrolin М.В. et al., 1998]. Комбинация амантадина с ИФ-а (3 или 6 млн ME 3 раза в неделю, 6 мес) также неэф ф ективна 362
Принципы лечения, прогноз и профилактика
[Khalili М. et al., 2000]. Несомненный интерес представляет тройная терапия: ИФ -а, ребетол и амантадин. В 2 исследова ниях после 12 мес лечения получен высокий для группы "неответчиков" стойкий ответ: 46% при "стандартных" дозах ИФ -а и ребетола [Adinolfi L.E. et al., 2000] и 48% при 5 млн ME ИФ -а 3 раза в неделю и несколько меньших дозах ребето ла (800-1000 мг/сутки) [Brillianti S. et al., 2000]. В контрольной группе последней работы комбинация ИФ -а с ребетолом без амантадина была успешной лишь у 5% больных. Вместе с тем после 6-месячного курса тройной терапии ("стандартные" дозы всех трех препаратов) T.Carlsson и соавт. (2000) не наблюда ли стойкого ответа ни у одного из 13 "неответчиков" и получи ли его лишь у 1 из 10 "обострившихся". Комбинированная те рапия ИФ -а, ребетолом и амантадином заслуживает внимания и требует дальнейших исследований.
Изучение эффективности Консенсус ИФ при ХГ-С у "неот ветчиков" и "обострившихся" [Heathcote E.J.L. et al., 1998] по казало неплохие результаты. При введении препарата в дозе 5 мкг 3 раза в неделю стойкий ответ был получен у 28% "обострившихся" после 24-недельного курса и у 58% - после 48-недельного. Применительно к "неответчикам" положитель ный результат имел место у 5% и 13% больных соответственно. В настоящее время проводятся испытания эффективности вы соких доз Консенсус ИФ (18-27 мкг) в режиме ежедневного введения, в том числе в комбинации с ребетолом как у пер вичных больных, так и у "неответчиков" и "обострившихся". Исследования еще не завершены. Первые результаты обсужда лись на 36-м ежегодном форуме Европейской ассоциации по изучению печени (2001). Они обнадеживают.
Успех повторного лечения больных ХГ-С, давших обостре ние после ответа на начальный курс противовирусной терапии, а особенно не ответивших на него, труднодостижим. Необхо димо использовать высокие начальные дозы и ежедневный ре жим введения ИФ в комбинации с препаратами иного меха
низма действия, прежде всего с ребетолом.
>
I
‘ I л
8.5. ЛЕЧЕНИЕ ВНЕПЕЧЕНОЧНЫХ ПРОЯВЛЕНИЙ HBV- И НСУ-ИНФЕКЦИИ
Лечение HBV- и HCV-индуцированных внепеченочных по ражений, которые, как правило, наблюдаются в сочетании с ХВГ, разработано недостаточно и представляет значитель-
363
Хронический вирусный гепатит
ные трудности. В настоящее время оно условно ориенти ровано на патогенетические механизмы их развития (см. главу 5). При внепеченочных проявлениях иммунокомплексного генеза применяется этиотропная терапия, в первую оче редь ИФ -а.
При H BV -индуцированном хроническом гломерулонефрите в
серии исследований 1985-2000 гг. показана возможность до стижения ремиссии почечного процесса с исчезновением неф ротического синдрома и улучшением функции почек после по лучения стойкого вирусологического ответа. Применялись на тивные и рекомбинантные препараты И Ф -а в дозе 3-6 млн ME ежедневно на протяжении 1, 4, 6, 12 мес [Conjeevaram H.S. et al., 1995; Lin C.Y., 1995; Amendola-Piles M.M. et al., 1998; Kovacevic Z. et al., 2000]. Показано, что легче получить резуль тат при мембранозном, нежели при мембранопролиферативном, гломерулонефрите.
Мы располагаем опытом успешной противовирусной тера пии 2 больных с хронической HBV-инфекцией, у которых ве дущим в клинической картине болезни было поражение почек. В одном наблюдении имел место гематурический вариант хро нического гломерулонефрита. Стойкая ремиссия как ХГ-В, так и хронического гломерулонефрита с исчезновением маркеров репликации HBV длится 8 лет после окончания противовирус ной терапии. Второе наблюдение - хронический гломерулонефрит нефротического типа с сохранной функцией почек (морфоло гически - картина мезангиопролиферативного гломерулонеф рита). Суточная протеинурия достигала 10 г/сут. Имела место выраженная анасарка. Противовирусная терапия привела к клинико-лабораторной ремиссии заболевания, в том числе с исчезновением протеинурии.
Успешна терапия ИФ -а и H C V -индуцированного хроническо
го гломерулонефрита [Altraif I.N. et al., 1995;
Stehman-Breen С.
et al., 1995]. М аксимальная длительность
лечения - 12 мес.
В одном наблюдении [Yamabe Н. et al., 1995] у больной 42 лет с мезангиопролиферативным гломерулонефритом стойкий ви русологический ответ, ремиссия почечного процесса и улучше ние гистологической картины были достигнуты после 2-месяч ного курса ИФ -а. Вместе с тем тяжелое поражение почек, а также отсутствие эффекта терапии ИФ -а рассматриваются как показание к лечению глюкокортикостероидами [Roithinger F.X. et al., 1995].
364
Принципы лечения, прогноз и профилактика
При вирусиндуцированном узелковом полиартериите пока зана эффективность противовирусной терапии. Предложенный
в1994 г. группой французских исследователей курс лечения
НВV-индуцированного узелкового полиартериита комбинацией ИФ -а с сеансами плазмафереза [Guillevin L. et al., 1994] ока
зался эффективным, что подтверждено серией дальнейших ра бот этих авторов, включая последнюю публикацию 2001 г. [Тгеро С., Guillevin L., 2001]. ИФ -а вводился по 3 млн ME трижды в неделю в течение 1 года и более до исчезновения признаков репликации HBV. Одновременно проводились сеан сы плазмафереза: 3-4 в первые 3 нед, 2-3 - в последующие. Преднизолон "наслаивался" лишь при тяжелых, угрожающих жизни проявлениях узелкового полиартериита в дозе 1 мг/кг в сутки в течение 1-й недели с быстрым снижением дозы до от мены препарата в конце 2-й. При необходимости эти короткие курсы преднизолона повторялись. Принципиально такой же подход, но с начальным коротким курсом преднизолона также эффективен при HBV-индуцированном узелковом полиартери ите [Mouthon L., 1999]. Положительный результат вышеуказан ной интерферонотерапии в сочетании с плазмаферезом объяс няется одновременным подавлением репликации вируса, умень шением образования иммунных комплексов и удалением их при плазмаферезе.
Представляет интерес клиническое наблюдение больного 58 лет, страдающего ХГ-В и узелковым полиартериитом, по началу леченного в течение 12 мес параллельно преднизоло ном и И Ф -а без эффекта. Отмена преднизолона и присое динение к И Ф -а ламивудина (общая длительность лечения - 22 мес) привели к стойкому вирусологическому ответу и ре миссии как ХГ-В, так и узелкового полиартериита [Erhard А. et al., 2000].
В группе наблюдаемых нами 14 больных HBV-индуциро ванным узелковым полиартериитом сопоставлены 4 вариан та терапии: 1) глюкокортикостероиды, в том числе в сочета нии с цитостатиками; 2) противовирусная терапия; 3) глю кокортикостероиды и И Ф -а параллельно; 4) глюкокортико стероиды предшествовали ИФ -а. Наилучший результат полу чен при 2-м и 4-м вариантах лечения [Ilyankova А.А. et al., 2001]. Возможности противовирусной терапии при узелковом полиартериите рассмотрены выше, а успех последнего вариан та терапии объясняется тем, что преднизолон (желателен ко
365
Хронический вирусный гепатит
роткий курс) поначалу снижает выраженность наиболее ярких индуцированных вирусом иммунных реакций. Это особенно необходимо при тяжелом течении заболевания. Отмена пред низолона создает благоприятную основу для последующей про тивовирусной терапии.
При смешанной криоглобулинемии в рамках HBV- и HCVинфекции активно используются противовирусные препараты.
Описано наблюдение смешанной криоглобулинемии II типа у больной хроническим гепатитом В с очень быстрым ответом на терапию интроном А в дозе 3 млн ME 3 раза в неделю. Один месяц лечения привел к нормализации АЛТ, исчезнове нию сосудистой пурпуры и криоглобулинов из сыворотки кро ви; через 2 мес получен отрицательный результат HBV DNA [Lohr Н. etal., 1994].
При HCV-индуцированной смешанной криоглобулинемии ИФ -а или комбинация его с ребетолом эффективны в отноше нии всего спектра клинических проявлений: сосудистой пурпу ры, артритов, гломерулонефрита, полинейропатии, синдрома Рейно [Revenga-Arraz F. et al., 1995; Calleja J.L. et al., 1999; Noric D. et al., 1999; Zuckerman E. et al., 2000]. Схемы лечения принципиально не отличаются от применяемых при ХГ-С. Вместе с тем имеются данные о более низкой эффективности вышеуказанной терапии у больных ХГ-С с криоглобулинемией, чем без нее. Внепеченочная репликация HCV в лимфоцитах (лежащая в основе смешанной криоглобулинемии и пред ставляющая собой резервуар и источник реинфицирования)
предполагается
как один из механизмов резистентности
к
И Ф -а в этой
группе больных. На фоне лечения ИФ -а
и
после него возможно обострение криоглобулинемического синдрома или появление его впервые. Мы наблюдали появ ление криоглобулинемии у 6 больных ХГ-С: у 3 - во время лечения и у 3 - после него. У 2 из них развилось обострение с клиническими проявлениями криоглобулинемического син дрома, потребовавшее применения иммунодепрессантов. Обо стрение криоглобулинемического синдрома с тяжелым пора жением почек рассматривается как показание к лечению глю кокортикостероидами в сочетании с цитостатиками [Игнато ва Т.М. и др., 2001].
Успех терапии ИФ -а в сочетании с сеансами плазмафереза мы наблюдали у больного с HBV-инфекцией, внепеченочным проявлением которой была тяжелая полинейропатия [Ильянко366
Принципы лечения, прогноз и профилактика
ва А.А. и др., 1998]. Ведущими в клинической картине заболе вания явились тетрапарез, атрофия межкостных мышц кистей, выпадение всех видов чувствительности по полиневритическому типу. Больной был обездвижен. Хронический гепа тит В умеренной степени активности (верифицирован мор фологически) протекал малосимптомно. Стойкую клинико лабораторную ремиссию как заболевания печени, так и тя желой HBV-индуцированной полинейропатии удалось полу чить после прекращения репликации HBV, достигнутого со четанием терапии человеческим лейкоцитарным И Ф -а с се ансами плазмафереза. Больной активен. Ведет нормальный об раз жизни.
Несмотря на то что иммуносупрессивные препараты у больных с хроническими вирусными заболеваниями печени способствуют нарастанию виремии, приходится прибегать к их назначению при наличии ряда внепеченочных проявлений, которые не уступают (и могут прогрессировать) лечению ИФ. Как пра вило, в патогенезе этих проявлений преобладают реакции ГЗТ, сочетающиеся с иммунокомплексными реакциями. Наши наблюдения свидетельствуют об эффективности глюкокорти костероидов, в том числе в сочетании с азатиоприном, при поражении суставов [Апросина З.Г. и др., 1983], при мио кардите, миозите, полимиозите [Крель П.Е. и др., 1989; Игна това Т.М. и др., 1999], фиброзирующем альвеолите [Дроздо ва А.С., 1989], легочном и генерализованном гранулематозе [Апросина З.Г. и др., 1991], тубулоинтерстициальном нефрите [Потапова А.В. и др., 1995], синдроме и болезни Ш егрена [Лопаткина Т.Н., 1980].
Так, положительные результаты иммуносупрессивной тера пии нами были получены в отношении миокардита у 15 из 19 больных ХВГ. Особенно эффективным оказалось лечение 4 боль ных, которые по поводу быстро распознанного миокардита полу чали адекватные дозы иммуносупрессантов. У одной из этих больных имело место тяжелое обострение миокардита со слож ными нарушениями ритма, явлениями сердечной недостаточ ности и повторными эпизодами клинической смерти. Назначе ние массивных доз преднизолона (1000 мг/сут внутривенно в течение 3 дней, далее внутрь 60 мг/сут) позволило предотвра тить летальный исход [Крель П.Е. и др., 1989; Aprosina Z.G. et al., 1992]. Нами описано клиническое наблюдение ХГ-С у женщины 40 лет. Ведущими в картине заболевания были вне-
