5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Серов_В_В_,_Апросина_З_Г_Хронический_вирусный_гепатит2

Г л а в а 8

ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ, ПРОГНОЗ И ПРОФИЛАКТИКА ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА

(П.Е.Крель, З.Г.Апросина)

8.1. ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ПРОТИВОВИРУСНОГО ЛЕЧЕНИЯ

Неуклонно растущее число инфицированных вирусами гепати­ та, больных хроническим вирусным гепатитом (ХВГ), циррозом печени и ГЦК диктует необходимость ранней адекватной терапии хронических вирусных заболеваний печени.

Лечение ХВГ определяется, с одной стороны, наличием репли­ цирующегося вируса и индуцированными им иммунными реак­ циями; с другой - степенью активности и стадией печеночного процесса, выраженностью внепеченочных проявлений и харак­ тером течения заболевания.

Неактивный или малоактивный, не отличающийся прогрес­ сирующим течением ХВГ, без признаков репликации вируса не требует медикаментозного лечения. Обязательно динамическое наблюдение.

Маркеры репликации вирусов гепатита (см. главу 7, табл. 7.1) при наличии активного хронического заболевания печени (повы­ шенный уровень аминотрансфераз, гистологические признаки ак­ тивности) и/или внепеченочных поражений - показания для этиотропной противовирусной терапии.

Используются 3 основные группы препаратов: интерфероны-а, Р, у; аналоги нуклеозидов (рибавирин, ламивудин, фамцикловир, адефовир и др.) и иммуностимуляторы (интерлейкины, тимозин ос-1, вакцина против HBV).

Основу противовирусной терапии ХВГ составляет интерфе- рон-а (ИФ-а). В 1976 г. впервые при ХГ-В был применен челове­ ческий лейкоцитарный ИФ -а [Greenberg Н. et al., 1976]. С 1978 г. несколько фармацевтических компаний начали работу по созда­ нию ИФ с использованием рекомбинантной ДНК-технологии и добились успеха к началу 80-х годов. Используются, в основ­ ном, два подтипа рекомбинантного ИФ-а: а-2а и а-2Ь. В на­ стоящее время нативные и рекомбинантные препараты И Ф -а

339

Хронический вирусный гепатит

широко распространены. Особое место занимает Консенсус ИФ. В молекуле Консенсус ИФ ("Яманучи Юроп Б.В") соединены аминокислоты, свойственные И Ф -а (79%) и ИФ-р (21%), что позволило сделать препарат более эффективным.

В последнее время привлекает внимание и представляется перспективным новый вариант ИФ-а: пегилированный ИФ-а. Присоединение к молекуле ИФ -а крупной инертной молекулы полиэтиленгликоля позволило значительно увеличить ее размер и молекулярную массу и таким образом замедлить клиренс препа­ рата из организма, сохраняя его концентрацию в крови после инъекции на протяжении недели.

Пег 5000 Дальтон

о

х

0>

а. s

Разм ер Пег-молекулы (Ангстремы )

Рис 8 1 Соотношение между размерами Пег-молекулы и почечным клиренсом

Соотношение между размерами Пег-молекулы и почечным клиренсом показано на рис. 8.1. В результате получен препарат с более высокой активностью, который можно вводить 1 раз в не­ делю, вполне сопоставимый с ИФ -а по переносимости. При пегилировании И Ф -а-2а (Роферон А) соединен с молекулой полиэтиленгликоля массой 40 ООО Дальтон (Пегасис, "Ф- Хоффманн-ля Рош"), ИФ -а-2Ь (Интрон А) - с молекулой полиэтиленгликоля массой 12 ООО Дальтон (ПегИнтрон, "Шеринг-Плау").

340

Принципы лечения, прогноз и профилактика

ИФ, сочетая противовирусное и иммуностимулирующее дей­ ствия, свойственные двум другим группам препаратов, обладает также антифибротическим и противоопухолевым эффектами.

Способность ИФ подавлять активный фиброгенез четко про­ слежена с помощью повторных биопсий печени и исследова­ ния сывороточного уровня N -терминального пропептида про­ коллагена III типа [Sobesky R. et al., 1999; Servo F. et al., 2000]. Отмечено, что оценка антифибротического действия ИФ может проводиться с помощью исследования содержания в сыворотке крови N -терминального пропептида проколлагена III типа без применения инвазивных методов.

Доказан и противоопухолевый эффект ИФ. Риск развития ГЦК достоверно ниже среди больных с HCV-инфекцией, леченных ИФ -ot, по сравнению с нелечеными: 4% против 38% [Nishiguchi S. et al., 1995], 5,6% против 27% [Benvegnu L. et al., 1996]. Аналогичные данные получены и другими исследовате­ лями, независимо от региона и этнических особенностей. В ис­ следовании S.Nishiguchi и соавт. четко показано противоопухо­ левое действие ИФ -а, не зависящее от антивирусного, так как последнее было невыразительным, прекратить репликацию HCV удалось лишь у 16% больных циррозом печени.

Применительно к проблеме своевременной противови­ русной терапии HBV- и HCV-инфекции закономерно возника­ ет вопрос: нужно ли проводить ее больным острым вирусным гепатитом (ОВГ). Нет единого мнения в отношении целесооб­ разности противовирусной терапии ОВГ-В. Не получено убе­ дительных преимуществ при лечении И Ф -а тяжелых форм ОВГ-В, в том числе при угрозе развития или уже развившейся острой печеночной недостаточности. Обсуждается возможность лечения больных, относящ ихся к группе риска хронизации процесса, затяжных форм ОВГ-В. В работе французских уче­ ных показано, что высокии уровень HBV DNA (>806 пкг/мл) в сыворотке крови больных ОВГ-В в первые 2 нед болезни является предиктором хронического носительства HBV [Roingeaid Ph. et al., 1997]. Эти данные свидетельствуют в пользу ИФ-терапии боль­ ных указанной группы.

Что касается ОВГ-С, то, с учетом высокого процента хрони­ зации, его нужно лечить. Предложены 3 режима лечения ИФ -а

341

Принципы лечения, прогноз и профилактика

печени крайне опасно, так как в процессе терапии у 30-60% больных ХВГ возникает обострение заболевания с повышением (в том числе 10-20-50-кратным) уровня аминотрансфераз. Это цитолитический криз, в основе которого лежит гибель содер­ жащих вирус гепатоцитов под воздействием стимулированных ИФ цитоксических Т-лимфоцитов. Этот феномен не зависит от типа ИФ, наблюдается при использовании других иммуноактивных препаратов и свидетельствует о росте иммунной компе­ тенции больного. Он развивается чаще в первые 12 нед лече­ ния и является предвестником хорошего ответа на него. Мы неоднократно наблюдали хороший результат интерферонотерапии после цитолитического криза. При этом у одной больной ХГ-В после повышения уровня аминотрансфераз до 27 норм уже к концу 6-месячного курса И Ф -а (5 млн ME ежедневно) была получена не только сероконверсия "НВе Ag->HBe АЬ", но и "HBs Ag->HBs Ab" [Iliyankova A.A., Kiel P.E., 2000]. У ряда больных цитолитический криз протекает тяжело, что требует тщательного наблюдения, а в редких случаях - отмены препа­ рата. Тем не менее от лечения больных компенсированным циррозом печени не следует отказываться, так как выживае­ мость больных вирусным циррозом печени достоверно различа­ ется в группах леченых и нелеченых, что обусловлено сочета­ нием противовирусного, антифибротического и противоопухо­ левого эффектов И Ф -а [Serfaty L. et al., 1996].

Принимая решение о лечении ХВГ, в каждом случае необ­ ходимо оценить возможные неблагоприятные прогностические

факторы, влияющие на результат противовирусной терапии.

Таковыми, из числа относящихся к характеристике вируса, яв­ ляются высокий уровень виремии, наличие HBV- и HCVмутантов, 1 генотип HCV (особенно lb). Неблагоприятные факторы со стороны больного: мужской пол, возраст старше 50 лет, длительное инфицирование, наличие цирроза печени, низкий исходный уровень аминотрансфераз; гранулы железа, выявленные при морфологическом исследовании ткани печени (высокий уровень сывороточного железа и ферритина), син­ дром холестаза.

Отсутствие положительного результата противовирусной те­ рапии при исходно низком уровне аминотрансфераз (менее 2-2,5 норм) объясняется состоянием иммунной толерантности к вирусам. В 1988 г. R.Pemllo и соавт. предложили предварить интерферонотерапию в этой группе больных ХГ-В коротким

343

Принципы лечения, прогноз и профилактика

и психические (депрессия) расстройства, разнообразные ауто­ иммунные феномены (чаще других - поражение щитовидной железы). В результате антипролиферативного и иммуностиму­ лирующего (образование антител к клеткам периферической крови) эффектов ИФ развиваются лейкопения и тромбоцитопе­ ния, реже анемия. К рекомбинантным типам ИФ образуются нейтрализующие антитела, при этом может снова повыситься уже пришедший к норме на фоне лечения уровень амино­ трансфераз. Такой феномен чаще наблюдается при использо­ вании ИФ-а-2а, в отличие от ИФ-ос-2Ь. Привлекает внимание описание обусловленных ИФ нарушений метаболизма липи­ дов, прежде всего у больных с исходной гиперлипидемией, особенно с повышенным уровнем триглицеридов [Shinihara Е. et al., 1997]. Изредка наблюдались необычные побочные эф­ фекты: нейросенсорная тугоухость, которая исчезла через 7-14 дней после отмены ИФ, тяжелый инсулинорезистентный са­ харный диабет (выявились антитела к клеткам островкового аппарата поджелудочной железы), который исчез только после отмены ИФ. Гриппоподобный синдром наиболее выражен в первые недели лечения, позже его проявления уменьшаются или исчезают. Он значительно более выражен при применении рекомбинантных типов ИФ. При образовании нейтрализующих антител к последним следует перейти с рекомбинантного на нативный ИФ. Особого внимания и осторожности требуют больные ХВГ (чаще - ХГ-С) с аутоиммунными феноменами (наличие в сыворотке крови аутоантител, а также повышение уровней у-глобулинов и иммуноглобулинов, нередко в отсут­ ствие клинических проявлений). У этих больных в части слу­ чаев наступает обострение заболевания в ходе лечения ИФ вследствие его иммуностимулирующего эффекта. При этом сы­ вороточные аутоантитела могут иметь место исходно либо по­ являются на фоне терапии ИФ. Отмена ИФ и назначение преднизолона приводят к быстрой нормализации уровня ами­ нотрансфераз1. Таким образом, обострение ХВГ, леченного ИФ, наблюдается в трех случаях: когда развивается цитолитический криз вследствие гибели содержащих вирус гепатоцитов, в ре­ зультате появления нейтрализующих антител к рекомбинант­

1 Данные о лечении больных аутоиммунным гепатитом, в том числе соче­ тающимся с инфекцией вирусов гепатита, представлены в главе 4.

345

Хронический вирусный гепатит

ному ИФ, при наличии аутоиммунных феноменов, в основном при ХГ-С.

Наиболее известным побочным эффектом рибавирина (Ребетол, "Шеринг-Плау") является доброкачественный гемолиз, который наблюдается у 17-19 % больных. Возможность его развития требует проведения клинического анализа крови не реже 1 раза в 2 нед, особенно в первые 2 мес лечения. Дис­ пепсические явления редки. В нашем исследовании в группе 20 больных ХГ-С ребетол вызвал тошноту и снижение аппе­ тита в первые 2-8 нед лечения у 4 пациентов. В 2 случаях отмечен гемолиз со снижением гемоглобина на 2 г/л, по­ требовавший лишь уменьшения суточной дозы препарата на 50% в течение 2 нед [Крель П .Е., 2000]. Порядок уменьше­ ния доз интрона А и ребетола, а также необходимость пре­ кращения лечения в соответствии с гематологическими па­ раметрами (протокол клинических испытаний) показаны в табл. 8.1.

Т а б л и ц а 8.1. Ум еньш ение доз или прекращ ение лечения интроном А и ребе толом в соответствии с гем атологическим и параметрами при ХГ-С

Больные, получающие противовирусную терапию, требуют постоянного наблюдения с проведением клинических и биохи­ мических анализов крови, анализов мочи, изучением широкого спектра иммунных тестов, гормонов щитовидной железы, вы­ полнением УЗИ щитовидной железы.

Снижение доз противовирусных препаратов, изменение схемы лечения, замена одного препарата другим нередко помо­ гают справиться с побочными эффектами и избежать отмены терапии.

346

Принципы лечения, прогноз и профилактика

8.2. ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В

Неактивный (с нормальным уровнем аминотрансфераз, в отсутствие гистологических признаков активности) ХГ-В (фаза иммунной толерантности хронической HBV-инфекции - см. главу 3), несмотря на виремию, не подлежит лечению противо­ вирусными препаратами. Рекомендуется динамическое наблю­ дение.

25-летний опыт интерферонотерапии ХГ-В позволил выра­ ботать определенные стандарты в отношении режима доз, ритма и длительности введения препаратов. При ХГ-В, об­ условленном инфицированием "диким" типом HBV, это 5 млн ME И Ф -а ежедневно или 10 млн ME трижды в неделю на протяжении 4-6 мес. Непосредственный ответ к концу лече­ ния (нормализация уровня аминотрансфераз и исчезновение маркеров репликации вируса) удается получить в 45-50% слу­ чаев, длительно поддерживается он у 35-40% больных. У 1015% больных ХГ-В в сыворотке крови перестает определяться HBs Ag.

У HBs Ag-негативных больных биопсия печени в динамике на протяжении 2-9 лет после лечения показала не только от­ сутствие прогрессирования заболевания, но и улучшение мор­ фологической картины, в ряде случаев до минимальных изме­ нений. Четкая положительная динамика отмечена и при гисто­ логическом исследовании ткани печени больных, утративших НВе Ag и HBVDNA, но сохранивших HBs Ag [Perrillo R.P., Mason A.L., 1993].

Результаты интерферонотерапии в указанном режиме могут быть улучшены путем удлинения курса до 32 нед, особенно в случае снижения уровня виремии после 16 нед лечения. Пред­ ложена и другая схема интерферонотерапии ХГ-В: 3-9 млн ME 3 раза в неделю или через день 6-24 мес [Rizzetto М., 1999]. Она дает возможность выбора режима лечения, прежде всего в за­ висимости от переносимости препарата.

С 1993 г. при ХГ-В проводились клинические испытания аналога нуклеозидов ламивудина ("Глаксо Смит Кляйн"); в настоящее время препарат широко используется в практике. В дозе 100-150 мг в сутки ламивудин быстро снижает уро­ вень HBV DNA в первые месяцы лечения; при этом проис­ ходит сероконверсия "НВе Ag-»HBe АЬ" и нормализация ак­ тивности аминотрансфераз. Однако после прекращения лече­ ния эффект у значительной части больных утрачивается. По-

347