4 курс / Дерматовенерология / Фармакологические_основы_терапии_Тезаурус,_2018

100 мг; гель 1%), доксиламин (Doxylamine, таб. 15 мг),квифена-

дин (Quifenadine, таб. 5, 10 и 25 мг),клемастин (Clemastinum, р-р 1 мг/мл), левокабастин (Levocabastinum, капли 0,05%, спрей 0,05 и 0,1 мг/доза), мебгидролин (Mebhydrolinum, таб. 50 и 100 мг), меклозин (Meclozinum, таб. 25 мг), оксатомид (Oxatomide, таб. 30 мг), прометазин (Promethazinum, р-р 25 мг/мл), секвифенадин

(Sequifenadine,таб.50и100мг),сетастин(Setastinum,таб.1мг),

фенирамин (Pheniramine, таб 25 мг, сироп 3 мг/мл, р-р 22,75 мг/мл),

фенспирид (Fenspiride, таб. 80 мг), хифенадин (Chifenadinum, таб. 10, 25 и 50 мг, р-р 10 мг/мл),хлоропирамин (Chloropyramine, таб. 25 мг, р-р 20 мг/мл),хлорфенирамин (Chlorfeniramine, таб. 4 мг), ципрогептадин (Cyproheptadinum, сироп 0,4 мг/мл, таб. 4 мг); II поколение – азеластин (Azelastinum, спрей 0,14 мг/доза,

капли 0,05%), акривастин (Acrivastinum, капс. 8 мг), астемизол (Astemizolum, сусп. 1 мг/мл; таб. 5 и 10 мг), дезлоратадин

(Desloratadinum, таб. 5 мг),лоратадин (Loratadinum, таб. 10мг,

сироп 1 мг/мл, мазь 2 мг), меквитазин (Meqvitazine, таб. 5 и 10 мг), терфенадин (Terfenadinum, таб. 60 мг), фексофенадин

(Fexofenadinum, таб. 30, 60, 120 и 180 мг),цетиризин (Cetirizinum,

таб. 10 мг, капли 10 мг/мл),эбастин (Ebastinum, таб. 10 и 20 мг, сироп 1 мг/мл).

Аспекты антигистаминных средств – термин «антигиста-

минные» не в полной мере отражает действие этих препаратов, т.к. они вызывают массу других фармакологических эффектов. Частично это обусловлено структурной близостью гистамина с адреналином, серотонином и ацетилхолином. Так, H1-блокато- ры I поколения могут обладать также свойствами холинолитиков или α-адреноблокаторов. Эти сопутствующие фармакологические эффекты обычно нежелательны, если антигистаминные препараты применяются только для устранения аллергии. Однако блокаторы Н1-рецепторов II поколения в обычно применяемых дозах лишены как холинолитических, так и седативных эффектов. Блокаторы Н1-рецепторов гистамина оказывают также центральное действие, как правило, угнетающее ЦНС, но некоторые из них могут стимулировать функцию ЦНС. Влияние на нее не связано с блокадой гистаминовых рецепторов. Они эффективны при укачивании (см.), что связано как с их холинолитическими свойствами, так и способностью блокировать передачу возбуждения с ядер вестибулярного анализатора на рвотный центр.

Блокаторы дегрануляции тучных клеток – противоаллерги-

ческие лекарственные средства, препятствующие высвобождению медиаторов аллергии. Представителями являются препа-

раты кромоглициевой кислоты (Acidum cromoglycicum, аэр. 1

или 2 мг), недокромил (Nedocromilum natrium, аэр. 2 мг/доза),

кетотифен (Ketotiphenum, таб. 1 мг, сироп 0,2 мг/мл), лодокса-

мид (Lodoxamidum, капли 1 мг/мл). Все они обладают сходным механизмом действия: стабилизируют мембраны тучных клеток и предупреждают поступление внеклеточного кальция внутрь клеток, в результате чего при реакции антигена с антителом на поверхности клетки не высвобождаются БАВ (гистамин, серотонин, брадикинины, и др.). Тем самым блокируются тканевые реакции на взаимодействие антигена с антителами. Поэтому общей их особенностью является то, что они не эффективны для купирования развившейся аллергической реакции, но могут с высокой эффективностью применяться для их профилактики.

Десенсибилизирующие средства – противоаллергические лекарственные средства, вызывающие гипосенсибилизацию, предупреждающие или ослабляющие аллергические реакции,

напр., кальция хлорид или глюконат.

Лейкотриеновых рецепторов блокаторы – конкурентные антагонисты медиаторов аллергии, устраняющие проявления аллергического бронхоспазма. Представлены препаратами

монтелукаст (Montelukastum, таб. 5 и 10 мг) и зафирлукаст

(Zafirlukastum, таб. 20 мг). Противодействуют сокращениям гладкой мускулатуры, в т.ч. гладкой мускулатуры бронхов, эффективно предотвращают вызываемое лейкотриенами повышение проницаемости сосудов, приводящее к отеку. Выявлены также противовоспалительные свойства. Подавляют развитие бронхоспазма, вызываемого, в т.ч., некоторыми неаллергическими провоцирующими факторами, такими, как физическая нагрузка, холодный воздух; а также ослабляют ранние и поздние фазы воспалительных реакций, вызываемых различными антигенами (пыльца растений, шерсть животных, амброзия и смешанные антигены). Вызывают расширение бронхов через 2 ч после приема. Терапевтический эффект достигается после первой дозы и сохраняется в течение 24 ч.

Медиаторов аллергии антагонисты конкурентные – про-

тивоаллергические средства, блокирующие тканевые реакции медиаторов аллергии (гистамина, серотонина, брадикинина, лейкотриенов) на уровне рецепторов. Оказывают купирующее (лечебное), но не профилактическое действие. Основой являются антигистаминные средства (см.). Свойства блокатора и гистаминовых, и серотониновых рецепторов характерны для

ципрогептадина (Cyproheptadinum, таб. 4 мг, сироп д/детей

0,4 мг/мл), в связи с чем он обладает наиболее выраженным противозудным действием.

Медиаторов аллергии антагонисты функциональные – про-

тивоаллергическиесредства,устраняющиеотдельныесимптомы развившихсяаллергическихреакций.Этипрепаратымогутбыть подразделены в зависимости от того, какие конкретно симптомы аллергической реакции они устраняют. Так, при аллергическом бронхоспазме будут использоваться бронхолитические препара-

ты (β-адреномиметики (см.), глюкокортикоиды (см.), миотроп-

ный спазмолитик из группы метилксантинов: эуфиллин, см.). В ситуациях, когда аллергический бронхоспазм сопровождается отеком слизистой дыхательных путей, препаратами выбора будут глюкокортикоиды. Представители: эуфиллин (Euphylline,

пор., таб. 100 и 150 мг, р-р 2,4%, 12% и 24%), аминофиллин (Aminophyllin,р-р2,4%),β-бриканил(тербуталин)(Terbutalinum, таб. 2,5 мг, р-р 0,05%), ипрадол (Ipradol, таб. 0,5 мг,

р-р 0,0025 мг/мл, аэр. 0,2 мг/доза), гинипрал (гексопреналин) (Gynipral, таб. 0,5 мг, р-р 5 мкг/мл), и др. При тяжёлых формах аллергического бронхоспазма применяются глюкокортикоидные препараты. Их действие связано со способностью тормозить синтез и высвобождение тканевых медиаторов аллергии и воспаления, уменьшать отек слизистых дыхательных путей, усиливать действие адреналина и норадреналина на гладкие мышцы бронхов, вызывая их расслабление. В настоящее время при бронхоспастических реакциях в основном используется ингаляционные глюкокортикоиды. Это связано, во-первых, с тем, что препараты сразу доставляются к месту своего действия, и, во-вторых, резко уменьшается возможность побочного действия препаратов, т.к. используемые в виде аэрозолей вещества практически не всасываются из лёгких и бронхов. Функциональные антагонисты медиаторов аллергии – сосудосуживающие средства и глюкокортикоиды – применяются при аллергическом конъюктивите (см.) и рините (см.).

Противоаллергические средства – применяются для ле-

чения или профилактики аллергических реакций. К ним от-

носятся: конкурентные антагонисты медиаторов аллергии (см.), функциональные антагонисты медиаторов аллергии (см.), блокаторы дегрануляции тучных клеток (см.), моноклональные антитела к иммуноглобулинам Е (омализумаб

(Omalizumabum), лиоф. 150 мг).

Противоаллергических средств интеракция – препараты хромоглициевой кислоты (см.), разрушаются в ЖКТ, поэтому используются только для местного применения (ингаляционный – бронхоспастических состояниях; интраназально – при аллергических ринитах; в виде глазных капель – при конъюнктивитах). В тех ситуациях, когда эффект при применении препаратов кромоглициевой кислоты оказывается недостаточным, целесообразно использовать одновременно с ними др. бронхорасширяющие препараты, такие как фенотерол (Phenotherol hydrobromide, таб. 5 мг, р-р 0,05 мг/мл, аэр. 0,1 и 0,2 мг/доза,

пор. 0,2 мг), сальбутамол (Salbutamol, таб. 2 мг, аэр. 0,1 мг/доза), эуфиллин (аминофиллин), или комбинированные аэрозоли интал-плюс (хромогликат натрия + сальбутамол) и дитэк (хромогликат натрия + фенотерол). В последние годы появился специальный препарат кромоглициевой кислоты, применяемый при пищевой аллергии, - налкром (Nalcrom, капс. 100 мг, содержащие высокую дозу хромогликата). С учетом того, что всасывание через слизистую ЖКТ кромоглициевой кислоты идет очень плохо, весь препарат оказывает влияние на тучные клетки слизистой пищеварительной системы, оказывая профилактический (в меньшей степни – лечебный) эффект в отношении аллергенов водно-питьевой группы. Кетотифен устойчив к действию желудочного сока, достаточно хорошо всасывается. Для кетотифена характерна способность частично блокировать Н1-гистаминовые рецепторы, что усиливает его противоаллергическое действие, но и является причиной некоторыхпобочныхэффектов.Онусиливаетдействиеснотворных, седативных препаратов и действие алкоголя. Среди побочных эффектов наблюдается седативный эффект, в связи с чего его применение ограничивается водителями транспорта и лицами, занимающимися операторской деятельностью.

2.6.4. Средства восстановления естественной микрофлоры

Восстановления микрофлоры средства – содержат есте-

ственные для человека микроорганизмы (эубиотики, см.) или иные микроорганизмы, способные восстанавливать естественную микрофлору человека (пробиотики, см.) или создавать условия для ее развития (пребиотики, см.). Современные представители содержат компоненты как пребиотиков, так и пробиотиков, в связи с чем получили наименование «симбиотиков» (см.), или «пробиотических комплексов» (см.). Пробиотики и пребиотики могут использоваться как по-отдель- ности, так и в составе комплексной терапии следующих заболеваний: рак толстой кишки, острая инфекционная диарея, диарея, связанная с приемом антибиотиков или лучевой терапией,устранениеHelicobacterpylori, аллергическиезаболевания кожи, печёночная энцефалопатия, острые инфекционные заболевания (напр., грипп, ОРЗ и др.), воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит, синдром раздраженного кишечника, некротический энтероколит), жировая дистрофия печени, не связанная со злоупотреблением алкоголя, профилактика системных инфекций, лечение и профилактика запоров, в т.ч. у беременных женщин. Применяются для профилактики и лечения дисбактериозов кишечника, влагалища, кожи анальной области.

Пребиотики – вещества, которые не всасываются в тонкой кишке, но создают благоприятные условия и стимулируют рост нормальной микрофлоры толстого кишечника. Хилак форте (Hylak forte, капли 30 и 100 мл) является одним из первых аптечных пребиотиков, содержит водные р-ры веществ, которые в норме вырабатывают в процессе своей жизнедеятельности бактерии-пробиотики (Escherichia coli, Streptococcus faecalis, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus helveticus). К пребиоти-

кам относятся следующие органические соединения и компо-

ненты пищи: олигофруктоза, инулин галактоолигосахариды, парааминобензойная кислота, пантотенат кальция, лактулоза, лактитол, пищевые волокна (клетчатка), экстракты водорослей, дрожжей, моркови, картофеля, кукурузы, риса, тыквы и чеснока, ксилит, сорбит; пектины, декстрин, хитозан, аминокислоты (валин, аргинин, глутаминовая кислота), глутатион, убихинон, каротиноиды, витамины А, Е и С, селен, лектины.

Пробиотики – непатогенные для человека (или животного) бактерии или др. микроорганизмы, обладающие антагонистической активностью в отношении патогенных и условно патогенных микроорганизмов и обеспечивающие восстановление нормальной микрофлоры человека или выполняющие др. полезные для человека (или животного) функции. Пробиотики – это живые микроорганизмы, которые могут быть включены в состав различных пищевых продуктов, лекарственных препаратов и пищевых добавок. В настоящее время к пробиотикам относятся следующие микроорганизмы: лактобактерии

(L. acidophilus, L. plantarum, L. casei, L. bulgaricus, L. lactis, L. reuteri, L. rhamnosus, L. fermentum, L. jonsonii, L. gassed); бифидобактерии (B. bifidum, B. infantis, B. longum, B. breve, B. adolescents); непатогенные разновидности Escherichia coli; непатогенные разновидности Bacillus (В. subtilis); непа-

тогенные разновидности Enterococcus (Enterococci faecium, Е. salivarius); молочнокислый стрептококк (Str. thermophylus);

дрожжевые грибки Saccharomyces boulardii. В зависимости от того, какие именно бактерии содержатся в препарате, пробиотики классифицируются на следующие группы: молочнокислые штаммы (пробиотики содержат L. acidophilus, L. plantarum, L. bulgaricum, L. casei, L. fermentum, B. lactis); донорские штаммы (пробиотики содержат B. bifidum, B. longum, B. infantis, B. adolescents, L. rhamnosus, E. faecium, L. salivarius); антагони-

сты (B. subtilus, S. boulardii). Антагонисты представляют собой бактерии, которые в норме не живут в кишечнике человека, но оказывают полезное действие при их приеме внутрь. Данные бактерии удаляются из кишечника полностью примерно в течение суток после последнего приема. Пока бактерии-антаго- нисты находятся в кишечнике, они подавляют рост патогенных микробов, таких, как вирусы, шигеллы, сальмонеллы, холерный вибрион и т.д. Благодаря такому действию данные пробиотики часто используются для лечения поносов, вызванных кишечными инфекциями.

Пробиотиков поколения – классификация пробиотических препаратов по времени их создания с учетом нарастания полезных свойств. 1-е поколение включает в себя препараты, содержащие только один вид бактерий, - напр., бифидумбакте-

рин, лактобактерин, колибактерин и др. 2-е поколение вклю-

чает в себя самовыводящиеся антагонисты – напр., энтерол

(Enterol, капс. 250 мг, пор. 100, 250, 306 и 765 мг),бактисубтил (Bactisubtil, капс. 1 млрд КОЕ), биоспорин (Biosporinum, таб.,

лиоф. 2-20 млрд КОЕ, р-р 5 мл), споробактерин (Sporobacterin,

сусп. 1 млрд КОЕ)идр.,которыепредставляютсобойбактерии,в норме не обитающие в кишечнике человека, но способные подавлять рост и размножение патогенных микробов. 3-е поколение включает в себя препараты, содержащие несколько видов бакте-

рий, - напр.,бифилонг (Bifidobacterium bifidum + Bifidobacterium longum) (Bifilong, лиоф. 2 и 5 доз), бифиформ (Bifidobacterium longum + Enterococcus faecium) (Bifiform, капс. 1014 КОЕ), линекс (Lactobacillusacidophilus+Bifidobacteriuminfantis+Enterococcus faecium), бификол (Escherichia coli + Bifidobacterium bifidum),

аципол (ацидофильные лактобациллы + полисахарид кефирного грибка), ацилакт (ацидофильные молочнокислые бактерии трех различных видов). 4-е поколение включает в себя комбинированные препараты, содержащие бактерии и вещества, способствующие их росту, - напр., бифилиз (бифидобактерии + лизо-

цим) (Bifilis, супп., лиоф. 10 млн КОЕ), кипацид (ацидофильные лактобактерии антагонистически активных штаммов + лизоцим, таб. 600 мг). 5-е поколение включает в себя поликомпонентные препараты, содержащие несколько видов бактерий и вещества, способствующие их росту, а также улучшающие состояние кишечной стенки (пробиотические комплексы, см.).

Пробиотиков препараты – в зависимости от состава подразделяют на: монокомпонентные– содержат только один штамм бак-

терий (напр., бифидумбактерин (Bifidumbacterin, лиоф. 50 млн КОЕ,капс. 50млн КОЕ,таб.10 млнКОЕ, супп.10млн КОЕ),лактобактерин (Lactobacterin, супп. 10 млн КОЕ, таб. 2 млрд КОЕ, лиоф. 2 млрд и 4 млрд КОЕ), колибактерин (Colibacterin siccum,

лиоф. 10 млрд КОЕ/1 доза) и др.); поликомпонентные– содержат несколько разновидностей бактерий (обычно 2-3 – напр., бифи-

норм (Bifinorm, лиоф. 10 млн КОЕ),ацилакт (Acilact, таб. 10млн и 50 млн КОЕ, супп. 10 млн КОЕ, лиоф. 50 млн КОЕ), аципол (Acipol,капс.10млнКОЕ),линекс(Linex,капс.280мг),бифиформ

(Bifiform, капс. 20 млн КОЕ; таб. 6,5 мг; пор. 6,5 мг; р-р 6,9 мл),

полибактерин (капс. 500 мг, таб. 450 мг); комбинированные

(синбиотики, см.) – содержат бактерии нормальной микрофлоры и какие-либо вещества, создающие оптимальные условия для данных микроорганизмов (кипацид (лактобациллы + иммуноглобулины), бифилиз (бифидобактерии + лизоцим), биофлор (кишечная палочка + экстракт сои и прополиса); сорбционные– содержат бактерии нормальной микрофлоры в сочетании с энте-

росорбентами (бифидумбактерин форте (Bifidumbacterin forte,

пор. 50 млн КОЕ, капс. 50 млн КОЕ), пробифор (Probifor, пор. 500 млн КОЕ, капс. 500 млн КОЕ),бификол (Bificol, лиоф. 20 млн КОЕ), экофлор); рекомбинантные – содержат генно-модифици- рованные бактерии, которым вживлен ген с определенными характеристиками (ген синтеза α-2-интерферона, субалин (Bacillus subtilis, пор. 100 млн КОЕ). См. Пробиотики.

Пробиотические комплексы – лекарственные препараты, которые содержат пробиотики, пребиотики, сорбенты, витамины, минералы, аминокислоты и др. вещества, полезные для работы кишечника. Примерами пробиотических комплексов являются бифидумбактерин форте (бифидобактерии и активированный уголь), бификол форте (бифидобактерии, непатогенные виды кишечной палочки, сорбент), пробиофор (бифидобактерии, активированный уголь), экофлор (бифидобактерии, лактобактерии и сорбент).

Синбиотики – лекарственные препараты, которые содержат комбинацию из пробиотиков и пребиотиков. Т.е. синбиотики являются комплексными препаратами, которые объединяют в одной капсуле и пробиотики, и пребиотики. Примерами симбиотиков являются альгибиф (бифидобактерии и альгинат натрия), альгилак (лактобактерии и альгинат натрия), бион-3 (лактобактерии, бифидобактерии, витамины и микроэлементы), биофлор (кишечная палочка + экстракт сои и прополиса),бифилар (бифидобактерии, лактобактерии, фруктоолигосахариды), бифистим (бифидобактерии,витамины,пектин,МКЦ,фруктоза),бифэйнол (бифидобактерии, эйкозапентаеновая, докозагексаеновая жирные кислоты, витамины А, D, Е), витабс био (бифидобактерии, бромелайн, рутин, клетчатка облепихи), кальсис (лактобациллы, селен, витамины Е и С, отруби овса, клетчатка цитрусовых),наринэ форте (бифидобактерии, витамины С, РР и В, аминокислоты), сеньор (бифидобактерии, витамины, микроэлементы),эу-

бикор (Saccharomyces cerevisiae, пищевые волокна и витамины).

Эубиотики – лекарства, содержащие естественные для че-

ловека микроорганизмы (B. bifidum, B. longum, B. infantis, B. adolescents, L. rhamnosus, E. faecium, L. salivarius). В норме такие штаммы составляют от 90 до 93% от общей микрофлоры кишечника. Термин был распространён в СССР. В настоящее время используется как синоним более общего понятия – про-

биотики (см.).

Антипиретики – лекарственные средства, снижающие температуру тела при лихорадке. См. Анальгетики-антипиретики.

Антиподагрические средства – действие препаратов направ-

лено на подавление отложения кристаллов мочевой кислоты в периартикулярных тканях. Этот эффект может быть достигнут несколькими путями: торможение образования мочевой кислоты (урикодепрессивные средства, ингибиторы ксантиноксида-

зы: аллопуринол (Allopurinolum, таб. 100 и 300 мг) и фебуксо-

стат (Febuxostatum, таб. 80 и 120 мг)), повышение выведения мочевой кислоты путем уменьшения реабсорбции уратов и увеличения их секреции в почках (урикозурические средства:

сульфинпиразол (Sulfinpyrazone, таб. 100 мг), бензобромарон

(Benzobromarone,таб.100мг),кебузон(Kebuzone,драже250мг,

р-р 200 мг/мл), этебеницид (Etebenicid, таб. 350 мг), уродан

(пиперазина фосфат, уротропин, натрия бензоат, цитрат натрия, лития бензоат, натрия фосфат, натрия гидрокарбонат, экстракт

листьев толокнянки, кислота виннокаменная) (Urodanum, гранулят)), торможение активности периартикулярных фибробластов, продуцирующих кислые мукополисахариды и параколлагены, в среде которых формируются точки кристализации уратов (колхицин (Colchicinum, таб. 0,5 мг)). Применяется также комбинированный препарат, содержащий бензобромарон и аллопуринол, - алломарон (Allomaronum, таб. 20 мг+100 мг).

Действие препарата двоякое: снижает синтез мочекислых соединений и увеличивает выделение их с мочой. Такое сочетание двух препаратов позволяет исключить образование в почках камней и снизить риск побочных действий аллопуринола. Прием алломарона более эффективен, чем монотерапия аллопуринолом или бензобромароном. Через 3-4 недели достигаются нормальные показатели уровня мочевой кислоты в крови. Продолжительность курса определяется врачом индивидуально (3-6 мес. и более).

Антиревматические средства – иммунодепрессивные, про-

тивовоспалительные и обезболивающие препараты, применяемые при коллагенозах, дегенеративных и воспалительных заболеваниях. К ним отнесены препараты глюкокортикоидных гормонов, НПВС, средства базисной терапии коллагенозов, терапевтические моноклональные антитела.

Коксибы – нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), высокоселективные ингибиторы индуцибельной ЦОГ-2. Представителями являются вальдекоксиб (Valdecoxibum,

таб. 40 мг), лумиракоксиб (Lumiracoxibum, таб. 200 мг), рофекоксиб (Rofecoxibum, сусп. 2,5 и 5 мг/мл, таб. 12,5 и 25 мг),

целекоксиб (Celecoxibum, капс. 100, 200 и 400 мг), эторикоксиб

(Etoricoxibum, таб. 30, 60, 90 и 120 мг). Препаратыпоказаныпри хронических заболеваниях суставов (остеоартрозы, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит), выраженный болевой синдром травматического и воспалительного происхождения.

Коллагенозов базисной терапии средства – преимуще-

ственно влияют на фибробласты, снижающие гиперпродукцию цитокинов и иммуноглобулинов. Представителями являются аминохинолиновые производные (гидроксихлорохин

(Hydroxychlorochinum,таб.200мг),хлорохин(Chloroquinum,таб. 200 мг)), соли золота (кризанол (Crysanolum, сусп. 5%)), иммунодепрессанты (лефлуномид (Leflunomidum, таб. 10, 20 и 100 мг)), микофенолата мофетил (Mycophenolatis Mofetilum, таб. 500 мг, капс. 250 мг), циклоспорин А (Cyclosporinum, капс. 25, 50 и 100 мг, р-р 100 мг/мл), комплексообразующие лекарственные средства (пеницилламин (Penicillaminum, таб. 250 мг)), мо-

ноклональные антитела к фактору некроза опухоли (инфлик-

симаб (Infliximabum, лиоф. 10 и 100 мг)), цитостатики (циклофосфамид (Cyclophosphamidum, лиоф. 100, 200 и 500 мг, таб. 50 мг)), хлорамбуцил (Chlorambucilum, таб. 2 мг), азатиоприн

(Azathioprinum, таб. 50 мг),метотрексат (Methotrexatum, лиоф. 5, 10, 50, 100, 500 и 1000 мг; р-р 2,5, 25, 100 и 500 мг/мл; таб. 2,5, 5 и 10 мг)),сульфасалазин (Sulfasalazinum, таб. 500 мг) и др.

Нестероидные противовоспалительные средства – оказы-

вают противовоспалительное действие за счёт ингибирования фермента каскада арахидоновой кислоты циклооксигеназы, в результате чего нарушается образование простагландинов

и«выключается» их участие в воспалительной реакции (отек, боль, нарушение функций, гиперемия зоны воспаления и т.д.). С учетом того, что в организме существуют 2 изоформы ЦОГ (конститутивная ЦОГ-1, постоянно присутствующая в организме и участвующая в синтезе любых простагландинов в тканях,

ииндуцибельная ЦОГ-2, образующаяся только в очаге воспаления), нестероидные противовоспалительные средства подразделяются на препараты неселективного (ЦОГ-1 + ЦОГ-2) и селективного (ЦОГ-2) действия. Как правило, неселективные ингибиторы ЦОГ (производные алкановых кислот: индомета-

цин (Indometacin, таб. 25 мг, гель 5% и 10%, мазь 10%, супп. 50

и100 мг), диклофенак (Diclofenac, таб. 25, 50, 75, 100 и 150мг;

капс. 75 мг; супп. 25, 50 и 100 мг; спрей 8 мг/доза; пластырь трансдермальный 15 и 30 мг/сут;, гель 1%, 2% и 5%, мазь 2%;

р-р 25 мг/мл, капли 0,1%), кетопрофен (Ketoprophenum, р-р 50 мг/мл; гель 2,5% и 5%; таб. 100 и 150 мг; капс. 50 мг, супп. 100 мг), мефенаминовая кислота (Acidum mephenamicum, таб. 500 мг) и флуфенамовая кислота (Acidum fluphenamicum, капс. 100 мг), производное оксикамов пироксикам (Piroxicam, таб. 10

и20 мг, капс. 10 и 20мг, гель 0,5% и 1%)) оказывают более выра-

женноепротивовоспалительноедействие,нодляниххарактерна большая выраженность и частота встречаемости побочных эф-

фектов, связанных с физиологической ролью простагландинов (ульцерогенное действие, провокация бронхоспазма, аллергические реакции, нарушение функции почек и др.).

Риски и аспекты применения НПВС – риск развития побоч-

ных эффектов НПВС особенно возрастает при длительном их применении при ревматоидном артрите и коллагенозах (см.), а также у пациентов с соответствующей группой риска (гастриты, язвенная болезнь, панкреатит, дискинезия желчевыводящих путей, бронхиальная астма и др. хронические обструктивные болезни лёгких, хроническая почечная недостаточность, наличие аллергических реакций в анамнезе и т.д.). В этих случаях оптимальным будет применение селективных ингибито-

ров ЦОГ-2 (мелоксикам (Meloxicam, таб. 7,5, 10 и 15 мг, р-р 10 мг/мл, супп. 7,5 и 15 мг), нимесулид (Nimesulide, таб. 100 мг),

коксибов (рофекоксиб (Rofecoxibe, р-р 25 мг/мл, сусп. 2,5 мг/мл и 5 мг/мл, таб. 25 и 50 мг, гель 30000 мг, супп. 50 мг),

целекоксиб (Celecoxib, капс. 100, 200 и 400 мг)), даже длитель-

ный прием которых в рекомендуемых терапевтических дозах не сопровождается типичными для неселективных препаратов осложнениями (селективность действия на ЦОГ-2 относительна, и в высоких дозах может нарушаться). Ранее рассматриваемые в составе группы НПВС производных салициловой кислоты (салицилаты, ацетилсалициловая кислота), пиразолонов (метамизол, фенибутазон) и некоторых производных алкановых кислот (напроксен, ибупрофен) в связи с относительно низкой противовоспалительной активностью в настоящее время рассматриваются как анальгетики-антипиретики (см.) и компоненты комбинированных анальгетических средств (спазмоанальгетики, см., средства симптоматической терапии простудных заболеваний, см.).

С1-ингибиторов препараты – восполняют дефицит С1-инги- битора системы комплемента, проявляющегося наследственным или приобретенным (формируется по типу аутоиммунного заболевания, с высоким уровнем антител к С1-ингибитору) ангионевротическим отеком. Представителями являются: нативный С1-ингибитор плазмы концентрированный беринерт (Berinert, лиоф. 500 ЕД), рекомбинантный С1-ингибитор из молока генномодифицированного кролика (Rhucin, в РФ не зарегистрирован), рекомбинантный человеческий ингибитор калликреина плазмы выборочный двусторонний эцаллантиде

(Ecallantide, 10 мг/мл).

Симптоматической терапии простудных заболеваний сред-

ства – комбинированные лекарственные средства, устраняющие основные симптомы простудных заболеваний (головную боль, повышенную температуру, заложенность носа и насморк, слезотечение и т.д.). В состав таких препаратов в разных сочетаниях входят анальгетики-антипиретики (парацетамол, антигистаминные (фенирамин, лоратадин), сосудосужива-

ющие (фенилэфрин, псевдоэфедрин, хлорфенамин), противокашлевые (декстрометорфан), кофеин, аскорбиновая кислота и др. компоненты (рутозид, кальция карбонат или лактат).

Представителями являются ангрикапс максима (Аngricaps maxima, капс. 380 мг), антифлу (Antiflu, пор. 664 мг), анти-

гриппин (Antigrippin, таб. 710 мг, таб. д/детей 303 мг, пор. 710 мг), викс актив симптомакс (Vicks active symptomax, пор. 1000 мг+12,2 мг), гриппостад С (Grippostad C, капс. 378 мг), гриппофлю (Grippoflu extra cold and flu, пор. 405 мг), каффетин колд (Caffetin cold, таб. 605 мг), колдакт флю плюс (Сoldact flu plus, капс. 233 мг, сусп. 60 мл), ринза (Rinza, таб. 542 мг), риниколд (Rinicold, таб. 542 мг), терафлю (Theraflu, пор. 355 мг),

тофф плюс (Toff plus, капс. 527 мг),фервекс (Fervex, пор. 725 мг)

и др. В некоторые средства симптоматической терапии простудных заболеваний в состав входит римантадин – препарат с доказанной противовирусной активностью, эффективный в отношении вирусов гриппа типа А (напр., ангрикапс максима), что существенно повышает их клиническую эффективность.

Системной энзимотерапии средства – представители фер-

ментных препаратов с противовоспалительной активностью, предназначенные для энтерального применения. К представителям группы относятся Вобензим (Wobenzym, компплекс протеолитическихферментовпапайи,ананаса,ипищеварительных ферментов (панкреатин, трипсин, химотрипсин, амилаза, липаза, + полифенол с антиоксидантной и капилляропротекторной активностью рутозид), Вобе Мугос Е (Wobe Mugos E, комплекс протеолитических ферментов химотрипсина, трипсина и папаина), Флогэнзим (Phlogenzym, комплекс рутозида, бромелаина и трипсина), рекомендуемых для курсового применения при широком круге хронических воспалительных заболеваний.

Средства базисной терапии коллагенозов – см. Средства ба-

зиснойтерапиисистемныхзаболеванийсоединительнойткани.

Средства базисной терапии системных заболеваний сое-

динительной ткани – препараты для лечения коллагенозов (системной красной волчанки, склеродермии, полимиозита, деформирующего полиартрита суставов позвоночника и конечностей). Их название – «малые» иммунодепрессанты – связано с тем, что по сравнению с «большими» иммунодепрессантами они имеют ограниченный перечень показаний (только системные аутоиммунные заболевания соединительной ткани). Они не эффективны для устранения реакций отторжения трансплантанта и др. аутоиммунных заболеваний. В настоящее время основными представителями являются хлорохин (Chlorochinum, таб. 250 мг) и пеницилламин (Penicillamine, таб. 250 мг). Иммуно-

депрессивное действие пеницилламина связано с его способностью подавлять активность Т-хелперов (см.), подавлять миграционную способность нейтрофилов. Пеницилламин способен нарушать синтез коллагена − наиболее грубого белка соединительной ткани, что особенно важно при деформирующих аутоиммунных поражениях суставов. Специфической особенностью пеницилламина является способность разрушать ревматоидный фактор (см.), что определяет более высокую эффективность препарата при ревматоидном артрите, по сравнению с другими, не цитотоксическими, иммунодепрессантами. Побочные реакции

иосложнения при применении пеницилламина встречаются достаточно часто, но не носят тяжёлого характера и проходят самостоятельно после прекращения приема. К ним относятся нарушение аппетита, тошнота, рвота, расстройства кишечника, воспаление слизистой рта. Редко, но могут встречаться при применении высоких доз препарата нарушение функции печени

иподжелудочной железы, кожная сыпь, искажение или потеря

вкусовых ощущений.Хлорохин и его аналогплаквенил обладают более слабой по сравнению с пеницилламином иммунодепрессивной активностью, но лучше переносится. Его эффективность отмечается у 40% больных. Поэтому обычно он применяется в качестве поддерживающей базисной терапии, в сочетании с различными противовоспалительными средствами.

Ферментные средства с противовоспалительным действи-

ем – группа лекарственных средств, контролирующих течение локальных воспалительных реакций и обновление (регенерацию) соединительной ткани за счет ферментативного расщепления межуточного вещества и соединительно-тканных волокон. Представителями группы являются гиалуронидаза

(Hyaluronidase, 64 МЕ/мл амп. 1 и 5 мл, лиофилизат 5 или 10 г),

бовгиалуронидазы азоксимер (лонгидаза, Longidasa, свечи рект. 3000 МЕ), террилитин (Terrilytinum, 200 ПЕ), коллагеназа (в

сочетании с хлорамфениколом – Ируксол (Iruxol), с мирамистином – стрептолавен (Streptolavenum)). Выпускается также ком-

плексный препарат лекозим (Lecozim, лиоф. 70 ПЕ). Гиалуронидаза (Лидаза, Ронидаза, Лонгидаза) способствует деполимери-

зации гиалуроновой кислоты – основного компонента межклеточного вещества, определяющего барьерные функции тканей. В результате ее действия улучшается отток жидкости из очага воспаления, ускоряется миграция туда воспалительных клеток

ипроникновение цитокинов, усиливается выработка противовоспалительных цитокинов, тормозится формирование спаек, синтез рубцовой ткани, а уже сформированные рубцы начинают рассасываться. Применяется для системного (профилактика и лечение спаечной болезни, в гинекологии, травматических поражениях нервных стволов и сплетений, при ожогах, при контрактурах суставов, тендовагинитах, деформирующих артрозах мелких суставов) и местного применения (в зоне рубца подкожноилипутемэлектрофореза,офтальмологическойпрактике,при туберкулезе легких ингаляционно, в ректальных свечах при хроническом простатите, доброкачественной гиперплазии простаты, интерстициальном цистите, стриктуре уретры и мочеточников, трубно-перитонеальном бесплодии). Террилитин является протеолитическимферментомплесневогогрибаАspergillusterriсоlа, разрушающим некротизированные ткани при пролежнях, ожогах, инфицированных ранах. Аналогичные показания имеют

ипрепараты коллагеназы (Ируксол, Стрептолавен). Лекозим

представляет собой смесь трех протеолитических ферментов (папаин, химопапаин, протеиназа) и муколитического фермента (лизоцим), имеет выраженную хондролитическую, фибринолитическую и тромболитическую активность, лизирует молодую соединительную ткань, применяется для лечения межпозвоночного остеохондроза, грыжи диска. в офтальмологии для рассасывания экссудатов, соединительной и глиозной ткани. Все препараты группы аллергенны. Близкой активностью в отношении воспалительных заболеваний обладают Системной энзимотерапии средства (см.).

Гемостатики – лекарственные средства, повышающие свертывание крови и способствующие остановке кровотечений. К ним относят агреганты (повышающие агрегационную активность тромбоцитов и ускоряющие их включение в гемостаз, см.), коагулянты (препараты прямого или непрямого действия, усиливающие или восстанавливающие протекание реакций каскада свертывания, см.), ингибиторы фибринолиза (препараты прямо-

гоилинепрямогодействия,блокирующиепроцессырастворения нитей фибрина и распад тромба, см.). Гемостатики применяются для профилактики и лечения острых и хронических кровотечений и кровоточивости, в т.ч. при генетически обусловленных вследствие дефицита факторов свертывания (гемофилии и др. наследственные коагулопатии – болезнь Виллебранта, болезнь Лаки-Лоранда и др., см.), резкой активации процессов фибрино-

лиза при операциях на лёгких и железистых органов, нарушениях белоксинтетической функции печени, а также при избыточном эффекте применения противосвертывающих средств (см.).

Противосвертывающие средства – лекарства, влияющие на свертывание крови и функцию тромбоцитов, применяемые для предотвращения тромботических осложнений, подавления избыточного тромбообразования и воздействия на образовавшийся тромб. Выделяют: 1) антиагреганты, препятствующие тромбообразованию за счёт уменьшения функциональной активности тромбоцитов (см.); 2) антикоагулянты, воздействующие на плазменные факторы свертывания крови и в конечном итоге противодействующие влиянию тромбина на фибрин (см.); 3) фибринолитические средства, разрушающие фибрин, входящий в состав недавно образовавшегося тромба.

2.8.1. Коагулянты

Агреганты – см. Агрегации тромбоцитов активаторы.

Агрегации тромбоцитов активаторы – стимулируют адге-

зию и агрегацию тромбоцитов и формирование тромбоцитарного тромба, ускорение образования тромбоцитарного тромбопластина и включение реакций коагуляции. Свойствами активаторов агрегации тромбоцитов обладают перекись водо-

рода (Hydrogenii peroxydum, р-р 3%) и этиловый спирт 70%

(Aethanolum, р-р 70%) при местном применении, препараты кальция, серотонина адипинат (Serotonin adipinate, р-р 1%),

адроксон (Adroxonum, р-р 0,75 мг/мл). Применяются при капил-

лярных кровотечениях, при паренхиматозных кровотечениях при травмах и операциях (кальция хлорид (Calcii chloridum, р-р 100 мг/мл) или глюконат (Calcii gluconas, р-р 100 мг/мл)). Се-

ротонина адипинат может вызвать спазм гладкой мускулатуры бронхов и кишечника, что ограничивает его применение.

Витамина К препараты – коагулянты системного непрямого действия, производные нафтохинона, участвующие в регуляции синтеза факторов свертывания крови (I, II, VII, IX, X). Представителями являются фитоменадион (жирорастворимый аналог природного витамина К1) и викасол (Menadioni natrii bisulfis, таб. 15 мг, р-р 10 мг/мл) – водорастворимая соль витамина К3. Показания: кровотечения, связанные с дефицитом витамина К (дефицит образования или секреции желчных кислот, заболевания печени, парентеральное питание, последствия приема противомикробных препаратов, у новорожденных – при недоношенности), применением антикоагулянтов непрямого действия – антиметаболитов витамина К производных кумарина и индандиона, а также при состояниях, характеризующихся гипопротромбинемией (гепатиты, паренхиматозные кровотечения, ранения, оперативные вмешательства, внутренние кровотечения, обильные маточные или гемороидальные кровотечения). Кроме того, назначаются профилактически перед оперативными вмешательствами для уменьшения операционной и постоперационной кровопотери.

Гемофилии заместительной терапии средства – коагулянты прямого действия, восполняющие приводящий к гемофилии дефицит факторов свертывания крови. Представителями являются

эптаког α (Eptacogum alfa, лиоф. 1,2 мг 60 КЕД; 2 мг 100 КЕД; 2,4 мг 120 КЕД; 4,8 мг 240 КЕД)(при дефиците проконвертина),

октаког имороктаког (Moroctocogum alfa, лиоф. 250, 500, 1000 и 2000)(при дефиците антигемофильного глобулина А),виллебранд фактор (Human von Willebrand factor, лиоф. 1000 МЕ) (при дефи-

цитефактораВиллебранда),нонакогα(Nonacogumalfa,лиоф.250,

500, 1000 и 2000 ME) ипротромбина человека комплекс (Human prothrombincomplex,лиоф.200и500МЕ)(придефицитеантигемо-

фильного глобулина В).

Коагулянты непрямого действия – усиливают синтез факто-

ров свертывания крови и повышают тем самым свертывающую способность крови. Представителями являются препараты ви-

тамина К (викасол, фитоменадион, см.), а также растительные коагулянты (настои, настойки и отвары тысячелистника, крапивы, водяного перца, кровохлебки, лагохилуса, содержащие витамин К, или многоатомный спирт лагохилин, активирующий синтез антигемофильных глобулинов).

Коагулянты прямого действия для местного применения –

лекарства, непосредственно воспроизводящие эффекты каскада свертывания крови, приводящие к реакции образования фибрина из фибриногена. В связи с быстрой и генерализованной реакцией тромбообразования применяются только местно. К представителям относятся препараты тромбина (Thrombin, лиоф. 125 МЕ) (р-р тромбина, тромбин сухой, губки гемоста-

тические, гемостатические покрытия), альгинаты натрия

(для остановки гемороидального кровотечения).

Коагулянты прямого действия для системного примене-

ния – возмещают дефицит факторов свертывания крови: фи-

бриноген (Fibrinogenum, р-р 250 и 500 мл) (см.), соли кальция, препараты VII (эптаког α), VIII (октаког α), IX (нонаког α)

факторов свертывания. Применяются при лечении коагулопатий, связанных с дефицитом их синтеза, в т.ч. генетически детерминированных.

Криопреципитат плазмы – замороженный концентрат плазмы крови, содержащий природный VIII фактор свертывания. В состав криопреципитата также входят фибриноген и небольшая примесь других белков, в т.ч. фибринстабилизирующий фактор. При использовании необходимо учитывать совместимость по группам крови. Перед использованием препарат размораживают в течении 5-7 минут на водяной бане при температуре 35-37 оС. Дозируется в единицах активности VIII фактора крови. Оказывает гемостатическое действие при повышенной кровоточивости, связанной со снижением активности антигемофильного глобулина (фактора VIII), фактора Виллебранда и фибринстабилизирующего фактора.

Кровоостанавливающие средства – см. Гемостатики.

Протромбина препараты – средства заместительной терапии при коагулопатиях, связанных с гепатотоксическими проявлениями, передозировками непрямых антикоагулянтов (см.). Представителем является человека протромбиновый комплекс

(Human prothrombin complex, лиоф. 200 и 500 МЕ).

Этамзилат – гемостатик системного действия, активирующий образование тромбопластина и мукополисахаридов сосудистой стенки, что ведет к активации пристеночного свертывания в капиллярном русле. Нормализует скорость свертывания крови, эластичность и устойчивость к повреждениям стенок сосудов, препятствует повышенной ломкости капилляров. Обладает ангиопротекторным действием. Не влияет на протромбиновый индекс и не способствует образованию внутрисосудистых тромбов. Применяется для лечения капилларных кровотечений (внутриоперационных, маточных, носовых, геморроидальных, приповерхностныхранах,послестоматологическихманипуляций, гемораргических диатезах). Выпускается в таб. по 250 мг и амп. р-рах для инъекций 125 мг/мл.

2.8.2. Антиагреганты

Антиагреганты – лекарственные средства разных групп, затрудняющие процессы адгезии и агрегации тромбоцитов, что ведёт к торможению формирования тромбоцитарного пристеночного тромба. Механизмы антиагрегантного действия у разных препаратов существенно различаются. На уровне тромбоцитарных мембран ключевым является блокирование рецепторов (к тромбоксану, простациклину, АДФ (Р2У12-пу- риновые рецепторы), гликопептидам (IIb/IIIa или αIIbβ3 гликопротеиновые рецепторы) и витронектину), которые являются активаторами адгезии и агрегации тромбоцитов, или активация рецепторов к простациклину (илопрост), который продуцируется клетками эндотелия сосудов и является физиологическим антиагрегантом. Блокирование рецепторов к АДФ и гликопептидам является на данный момент самым сильным механизмом выключения агрегационной способности тромбоцитов. Р2У12-пуриновые рецепторы к АДФ блокируются такими пре-

паратами, как клопидогрел, празугрел, тикагрелор, тиклопи-

дин. Рецепторы к гликопептидам (IIb/IIIa или αIIbβ3 гликопротеиновые рецепторы) являются рецепторами взаимодействия тромбоцитов с положительно заряженными фрагментам молекулы коллагена, появляющимся на внутренней выстилке сосудов при повреждении эндотелия, блокируются препаратами

абциксимаб (Abciximab, р-р 0,2%) и эптифибатид (Eptifibatid,

р-р 0,75 и 2 мг/мл). Абсиксимаб одновременно также блокирует рецепторы к витронектину, влияющему на жизнестойкость и функциональную активность тромбоцитов. Показания к применению: профилактика тромбозов при атеросклеротическом поражении мозговых сосудов, нестабильная стенокардия, реабилитационный период после инфаркта миокарда, профилактика тромбирования коронарных стендов, состояния после гемотрансфузий, плазмофереза, экстракорпорального кровообращения, гемодиализа, после пластики сосудов, клапанов сердца, профилактика тромбозов глубоких вен. При применении антиагрегантов повышается риск кровотечений (туберкулёз лёгких, язвенная болезнь, варикозные вены пищевода, геморой, маточные кровотечения, носовые кровотечения), развития гемораргического инсульта на фоне гипертонического криза, ччто требует осторожного применения этих средств.

Антиагрегантов препараты – препараты ацетилсалициловой кислоты(Acidumacetylsalicylicum,таб.50,100,300,400и500мг)

анальгин (метамизол натрия) (Metamizole sodium, р-р 250 мг/мл,

супп. д/детей 100 и 250 мг) – необратимого ингибитора циклооксигеназы – начального фермента каскада арахидоновой кислоты, который в тромбоцитах завершается синтезом тромбоксана – одного из ключевых активаторов агрегации тромбоцитов. Близкими (но обратимыми) антиагрегантными свойствами обладает индобуфен (Indobuphenum, таб. 200 мг), который является селективным ингибитором тромбоксансинтетазы. На уровне внутритромбоцитарных ферментов угнетение их агрегационной способности обеспечивается за счёт накопления цАМФ, активации цАМФ-зависимых протеинкиназ, нарушения транспорта кальция к везикулам и процессов дегрануляции тромбоцитов (при этом снижается выброс тромбоксанов, АДФ, кальция). Повышение содержания цАМФ внутри тромбоцита связано как с активацией простациклиновых рецепторов (при этом происходит активация фермента аденилатциклазы с образованием цАМФ из АТФ), так и с блоком активности фермента цАМФ-фосфодиэстеразы, разрушающей цАМФ. Накопление цАМФ в эндотелиоцитах сопровождается усилением образова-

ния простациклина и его секреции в кровотокна уровне микроциркуляционного русла. Такой механизм присущ многим спаз-

молитическим (папаверин (Papaverinum, р-р 20 мг/мл, супп. 20 мг, таб. 40 мг), дротаверин (Drotaverinum, р-р 10 и 20 мг/мл,

таб. 40 и 80 мг), эуфиллин (аминофиллин) (Aminophyllinum, таб. 150 мг, р-р 24 мг/мл)), цереброваскулярным (винпоцетин

(Vinpocetinum, р-р 5 мг/мл, конц. 5 мг/мл, таб. 5 мг)) средствам и, особенно, – корректорам микроциркуляции (пентоксифил-

лин (Pentoxyphyllinum, р-р 20 мг/мл, конц. 20 мг/мл, таб. 100, 400 и 600 мг), ксантинола никотинат (Xantinoli nicotinas, р-р 150 мг/мл, таб. 150 мг)). Для этих препаратов характерен умеренный антиагрегантный эффект, который является дополнительным в спектре их фармакологической активности. Свойства антиагрегантов проявляют также корректоры реологических свойств крови (реополиглюкин (Dextranum, р-р 10%)).

Гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов бло-

каторы – антиаггрегантные препараты (см.), воздействующие на конечную стадию агрегации тромбоцитов, блокируя участок взаимодействия активированных гликопротеинов IIb/IIIa на поверхности тромбоцитов с фибриногеном, фактором фон Виллебранда и др. адгезивными молекулами. Представители: абцик-

симаб (Abciximabum, р-р 2 мг/мл), эптифибатид (Etifibatidum, р-р 0,75 и 2 мг/мл).

Тиенопиридины – антиагрегантные средства (см.), метаболиты которых, образующиеся при первом прохождении производных тиенопиридина через печень при участии цитохрома Р450, необратимо модифицируют рецепторы к АДФ подтипа P2Y12 на мембране тромбоцитов. В результате становится невозможной связь АДФ с его тромбоцитарным рецептором, что приводит к угнетению агрегации тромбоцитов. Предста-

вители: клопидогрел (Clopidogrelum, таб. 75 мг), тиклопидин

(Ticlopidinum, таб. 250 мг).

2.8.3. Антикоагулянты

Антикоагулянты – лекарственные средства, нарушающие или блокирующие процесс свертывания крови: а) прямого действия – вещества типа гепарина, влияющие на факторы свертывания непосредственно в крови (см.); б) непрямого действия – угнетают синтез факторов свертывания крови – протромбина и других в печени – напр., варфарин (Warfarinum, таб. 2,5 мг), неодикумарин, фенилин (см.); в) высокоселективные прямые ингибиторы фактора Ха, напр., ривароксабан (ксарел-

то, Xarelto, таб. 10, 15, 20 мг).

Антикоагулянты непрямого действия – нарушают синтез факторов свертывания в печени, антиметаболиты витамина К. Представителями являются производные монокумарина (вар-

фарин, аценокумарол (Acenocoumarolum, таб. 2 мг)), дикума-

рина (этилбискумацетат (Aethylii biscoumacetas, таб. 300 мг))

ииндандиона (фениндион (Phenindionum, таб. 30 мг)). Мише-

нью этих препаратов является ферментная система γ-карбокси- лирования факторов свертывания II, VII, IX и Х. Активность фермента γ-глютарилкарбоксилазы зависит от витамина К, восстановление которого в активную форму обеспечивается ферментом VKOR (витамин К-эпокси-оксидоредуктаза). При блокировании VKOR витамин К остается в неактивной форме, следовательно, зависящая от него γ-глютарилкарбоксилаза также будет не активной, что, в свою очередь, приведёт к нарушению синтеза II, VII, IX и Х факторов свертывания крови

иряда физиологических антикоагулянтов (напр., протеина С). Образующиеся дефектные (недозрелые) факторы свертывания

(иногда обозначаемые как PIVKA– proteinin vitamin K absence)

не могут в полной мере осуществлять свои функции в каскаде свертывания крови. Антикоагулянты непрямого действия имеют отсроченный эффект, т.к. в организме циркулирует достаточное для работы системы коагуляции количество факторов свертывания (латентный период составляет 24-72 ч), следовой эффект наблюдается в течение нескольких суток после прекращения приема. Критерием эффекта является протромбиновое время, под контролем которого проводится персональный подбор доз и схем применения препарата. С учетом встречающегося полиморфизма ферментов биотрансформации препаратов этой группы (цитохром Р450, изоформа CYP2C9), для персонифицированного применения непрямых антикоагулянтов используется фармакогенетический тест (см.). Основные показания: лечение тромбофлебитов, предупреждение тромбоэмболий, профилактика тромбоза коронарных и мозговых сосудов, профилактика тромбозов после пластики сосудов и клапанов сердца, при ревматических пороках сердца.

Антикоагулянтыпрямогодействия–тормозятферментатив-

ные реакции в каскаде гемокоагуляции. Природным физиологическим антикоагулянтом прямого действия относится гепа-

рин (Heparinum natrium, р-р 5000 МЕ/мл) (см.) и его низкомоле-

кулярные производные – гепариноиды (см.), среднемолекуляр-

ный антикоагулянт сулодексид (Sulodexidum, р-р 300 МЕ, капс. 250 МЕ),селективныеингибиторыфакторовсвертывания(см.). Показания: тромбоз коронарных сосудов, осложненный инфарктом миокарда, тромбофлебиты, профилактика тромбэмболий при операциях и ближайшем постоперационном периоде, операции с длитеным пребыванием пациентов в условиях иммобилизации, гемодиализ и экстракорпоральное кровообращение, тромбофлебиты поверхностных вен ног (местные формы). Сулодексид является натуральным продуктом, извлекаемым из слизистой оболочки токого кишечника свиней, представляет собой смесь глюкозамингликанов гепариноподобной фракции с молекулярной массой 8 кДа. Дополнительными показаниями к применению сулодексида являются ангипатии с повышенным риском тромбообразования, дисциркуляционная энцефалопатия на фоне атеросклероза, сахарного диабета, стойкой артериальной гипертонии, сосудистая деменция, окклюзионные поражения периферических сосудов, микроангиопатии (нефропатия, ретинопатия, нейропатия, диабетическая стопа).

Антитромбины – см. Ингибиторы тромбина.

Антитромботические средства – см. Противосвертывающие средства.

Гепарина препараты – антикоагулянты прямого действия (см.), блокирующие как непосредственно тромбин, так и частично его образование из предшественников в каскаде коагуляции. Гепарин – естественный физиологический антикоагулянт, постоянно присутствующий в сосудах и держащий «в узде» систему свертывания, предупреждая ее активацию по случайным или малозначимым поводам. Представляет собой смесь сернокислых эфиров мукополисахаридов разной молекулярной массы (от 2 до 30 кДа). Препараты выпускаются в виде натриевой соли, подвергаются биологической стандартизации (1 мг гепарина соответствует 130 ЕД). В сосудах гепарин покрывает мономолекулярным слоем обращенную в просвет поверхность эндотелия, сообщая ей дополнительный отрицательный заряд, препятствующий адгезии тромбоцитов. В каскаде свертывания гепарин связывается с особым белком

крови – антитромбином III, переводит его в активную конформацию. Комплекс «гепарин-антитромбин» блокирует протеолитическую способность факторов крови на разных этапах каскадной активации (нарушается активация XIII, XII, XI, X, IX, II факторов свертывания и реакции образования мономера фибрина из фибриногена и его дальнейшей полимеризации). Осложнения гепаринотерапии проявляются в виде кровоте­ чения. Антидотом гепарина является протамин-сульфат (Protamini sulfas, р-р 10 мг/мл), содержащий в своей молекуле множество положительных зарядов. Гепарины выпускаются в виде инъекционной или мазевой форме.

Гепариноиды – см. Гепарины низкомолекулярные.

Гепарины низкомолекулярные – низкомолекулярные фрак-

ции гепарина (с молекулярной массой 2-6 кДа), получаемые методом деполимеризации. Представителями являются далтепа-

рин натрия (Dalteparinum sodium, р-р 2500, 5000, 7500, 10000, 12500, 15000 и 18000 МЕ), эноксапарин (Enoxaparinum natrium, р-р 10000МЕ), надропарин (Nadroparinum calcium, р-р 9500, 11400, 15200 и 19000 МЕ), парнапарин (Natrii parnaparinum,

р-р 3200, 4250 и 6400 МЕ). Более эффективно подавляют активность Xa-фактора, чем тромбина. По сравнению с гепаринами реже вызывают кровоточивость. Показания к применению аналогичны другим антикоагулянтам прямого действия (см.).

Гирудины – антикоагулянты прямого действия, протеолитические ферменты слюнных желез пиявки. Обладают уникальной способностью специфически ингибировать только активированный тромбин. Эффект не зависит от присутствия антитромбина плазмы крови. В настоящее время применяется рекомбинантный гирудин – бивалирудин (Bivalirudinum, лиоф. 250 мг). Действие препарата обратимое, т.к. активный тромбин медленно расщепляет препарат, связанный с его активным центром. Показаниями к применению являются коронарная ангиопластика и стентирование. Местное применение (кремы на основе экстрактов пиявки) показано для профилактики тромбоза в варикозно расширенных венах.

Ингибиторы фактора Ха – высокоселективные прямые бло-

каторы Ха-фактора (ривароксабан, ксарелто, xarelto, таб. 10, 15, 20 мг). Обладают дозозависимым механизмом на протромбиновые показатели, коррелируя с его концентрациями в плазме (r=0,98). Быстро всасывается, биодоступность абсолютная (80-100% при дозе 10 мг), 2/3 дозы метаболизируется, 1/3 ксарелто выводится в неизменном виде путем прямой почечной экскреции. Показания: фибрилляция предсердий неклапанного происхождения, профилактика инсультов, системный тромбоэмболии, тромбозы глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Мониторировать параметры свертывания при лечении ксарелто не требуется. Побочные реакции – анемия, тромбоцитемия, артериальная гипотензия, гематомы (!), кровоизлияния в глаз, в области ЖКТ. Совместное применение ксарелто с НПВП, особенно ацетилсалециловой кислотой, повышает риск кровотечений. Любые другие антикоагулянты (варфарин, клопидогрел и др.) увеличивают продолжительность и интенсивность кровотечений.

Тромбина ингибиторы – антикоагулянты прямого действия (см.), ингибируют ферментативную активность тромбина. Представителями являются гепарин и низкомолеклярные ге-

париноиды (далтепарин, эноксапарин, надропарин), анти-

тромбин III (Antithrombinum III, лиоф. 500 и 1000 МЕ), бива-

лирудин (Bivalirudinum, лиоф. 250 мг), дабигатрана этекси-

лат (Dabigatrani etexilas, капс. 75, 110 и 150 мг), мелагатран (Melagatran, р-р 0,3 мл), ксимелагатран (Ximelagatran, таб. 24 мг). Препараты группы гатранов (дабигатран, мелагатран, ксимелагатран) связываются с сериновым активным центром фермента и необратимо его ингибирует. Дабигатрана этексилат является пролекарством, который при всасывании под влиянием активных кишечных эстераз высвобождает действующий фармакологический агент – дабигатран (биодоступность – 6%). Показания к применению – см. Антикоагулянты прямого действия.

2.8.4. Средства, влияющие на фибринолиз

Апротинин – см. Ингибиторы протеаз поливалентные.

Ингибиторыпротеазполивалентные–антиферментныепре-

параты, получаемые из тканей крупного рогатого скота. Представителем является апротинин (Aprotininum, лиоф. 10 тыс. и 100 тыс. АТрЕ; лиоф. 15 ЕД; р-р 10 тыс. КИЕ/мл; аэр. 85 КИЕ/

доза). Оказывают антипротеолитическое, антифибринолитическое и гемостатическое действие. Блокада калликреин-кинино- вой системы позволяет использовать его для профилактики и лечения различных форм шока. Инактивирует важнейшие протеиназы плазмы крови и тканей, участвующие в формировании абстинентного синдрома при опийной наркомании. Механизм действия апротинина при опийном абстинентном синдроме связан, в наибольшей степени, с воздействием на систему катаболизма пептидных молекул, что приводит к купированию или ослаблению вегетативных и алгических (болевых) проявлений опиатного абстинентного синдрома. Апротинин исключен из рекомендаций по лечению острого (и, тем более – хронического) панкреатита в США, Европе и России.

Фибринолизинаактиваторы–специфически активируют процесс образования фибринолизина из профибринолизина (плазмина из плазминогена). Рекомбинантные аналоги тканевых активаторов плазминогена: алтеплаза (Alteplasum, лиоф. 50 мг) и

тенектеплаза (Tenecteplasum, лиоф. 50 мг (10 тыс. ЕД), 40 мг

(8 тыс. ЕД), 30 мг (6 тыс. ЕД)), а также проактиваторы плазминогена – урокиназа и стрептокиназа, активирующие плазменные активаторы профибринолизина. Рекомбинантные активаторы плазминогена при попадании в кровь остаются неактивными до фиксации на нитях фибрина на поверхности тромба, после чего активируют плазминоген как в составе захваченных тромбом плазменных белков, так и в прилегающем к тромбу потоке крови, что обеспечивает лизис тромба как с поверхности, так и изнутри. Показания: острый артериальный или венозный тромбоз, в особенности – тромбэмболия лёгочной артерии, острый инфаркт миокарда, тромбоз артерий сетчатки. Эффективны при свежих сгустках фибрина (до ретракции). При интракоронарном введении тромболизис наступает через 1 ч. Показания: острый инфаркт миокарда (в течение первых 12 ч), тромбоэмболия лёгочной артерии, тромбоз периферических артерий, хронический облитерирующий эндартериит. Стрептокиназа

(Streptokinasum, лиоф. 750 тыс. и 1,5 млн МЕ) является продук-

том гемолитического стрептококка, в связи с чем у сенсибилизированных к нему лиц могут развиваться тяжёлые аллергические реакции вплоть до анафилактического шока.

Фибринолизина ингибиторы – ограничивают избыточно активированный фибринолиз и связанное с ним кровотечение. Поливалентные ингибиторы протеаз (см.)–апротинин (см.), и ингиби- торыпереходаплазминогенавплазмин–аминокапроновая и тра-

мексановая кислоты. Аминокапроновая (Acidum aminocaproicum, р-р 50 мг/мл) и транексамовая кислоты (Acidum tranexamicum,

р-р 50 мг/мл, таб. 250 и 500 мг) тормозят превращение профибринолизина в фибринолизин, оказывают прямое угнетающее влияние на фибринолизин; нейтрализуют эффекты калликреина, трипсина и гиалуронидазы, уменьшают проницаемость капилляров. Дополнительно препараты обладают противоаллергической активностью, улучшают антитоксическую функцию печени. Применяются при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (профилактика прободения язвы, язвенных кровотечений).

Актиномицины – противоопухолевые антибиотики с интеркалирующим (связывание с нитями ДНК, встраивание между парами оснований гуанин-цитозин и препятствование движению РНК-полимеразы) действием и блоком транскрипции. Имеются данные о способности актиномицинов ингибировать топоизомеразу II. Противоопухолевый эффект циклонеспецифичен (не зависит от фазы клеточного цикла). Представителем является дактиномицин (Dactinomycinum, лиоф. 0,5 мг, р-р 0,5 мг/мл). Кроме противоопухолевого, для препарата также характерно антибактериальное и противогрибковое действие (не применяется в связи с высокой токсичностью), иммунодепрессивная активность. Применяется для лечения местно-рециди- вирующих или местно-распространённых солидных опухолей, нефробластоме, рабдомиосаркоме, несеминомных опухолях яичка, трофобластических опухолях. Назначается и дозируется врачом-онкологом.

Алкилирующие средства – цитотоксические противоопухолевые препараты, способные образовывать необратимые ковалентные связи своих алкильных радикалов с различными элементами клетки. Наибольшее значение имеют связи с гуа-

нидиновыми основаниями нуклеиновых кислот, в результате чего образуются сшивки между витками спирали и соседними нитями ДНК, разрывы цепей, невозможность расхождения нитей в процессе деления, остановка считывания генного кода, редупликации ДНК. Все алкилирующие агенты – потенциальномутагенныесредства,иихприменениеможетпривестикотсроченному канцерогенезу в других тканях. К алкилирующим противоопухолевым средствам относят производные нитрозо-

мочевины (см.), производные платины (см.), хлорэтиламины (см.), производные метансульфоновой кислоты (см.), производныеоксазафосфоринов (циклофосфамид(Cyclophosphamidum,

лиоф. 100, 200 и 500 мг, таб. 50 мг)), ифосфамид (Ifosfamidum,

лиоф. 200, 500, 1000 и 2000 мг), прочие алкилирующие агенты

(бендамустин (Bendamustinum, лиоф. 25 и 100 мг), дакарбазин

(Dacarbazinum, лиоф. 100, 200, 500 и 1000 мг), прокарбазин (Procarbazinum, капс. 50 мг), темозоламид (Temozolomide, капс. 100, 150 и 200 мг). Бендамустин, кроме алкилирующего действия, проявляет также свойства антиметаболита пуринового ряда, что делает его предпочтительнее при резистентных к стандартной химиотерапии видах хронического лимфоцитарного лейкоза и лимфом.

Антагонисты пиримидина – цитотоксические противоопухолевые антиметаболиты. Представителями являют-

ся азацитидин (Azacitidinum, лиоф. 100 мг), капецитабин

(Capecitabinum, таб. 150 и 500 мг), цитарабин (Cytarabinum,

лиоф. 100 мг), децитабин (Decitabinum, лиоф. 50 мг), гемци-

табин(Gemcitabine,лиоф.200и1000мг), тегафур(Tegafurum, капс. 400 мг), фторурацил (Phthoruracilum, р-р 50 мг/мл).

Аналоги цитидина (азацитидин/децитабин) вызывают ингибирование фермента ДНК-метилтрансферазы (метилирование промоторного участка ДНК ведёт к подавлению активности экспрессируемых генов, а при деметилировании их активность повышается), что вызывает гибель быстроделящихся клеток от истощения нуклеотидных пулов. Цитарабин, как ложный субстрат, ингибирует ДНК-полимеразу. Капецитабин непосредственно в ткани опухоли под влиянием опухолевого ангиогенного фактора – тимидинфосфорилазы превращается в 5-фторурацил, который затем метаболизируется внутриклеточно в 5-фтор-дезоксиуридина монофосфат и 5-фторуридина трифосфат, которые и оказывают цитотоксическое действие. Гемцитабин под влиянием внутриклеточных ферментов метаболизируется до активных дифосфатных и трифосфатных ложных нуклеотидов, ингибирующих рибонуклеотидредуктазу (нарушается синтез дезоксирибонуклеотидов и ДНК) и включающихся в качестве лишнего нуклеотида в растущую цень ДНК (обрыв синтеза ДНК, активация апоптоза клетки). Тегафур ингибирует ферменты синтеза тимидина и урацила, что ведёт к снижению скорости синтеза нуклеиновых кислот и клеточного деления. Непролиферирующие клетки не чувствительны к антагонистам пиримидина. Азацитидин и децитабин применяются при некоторых формах миелолейкозов, капецитабин – при раке молочной железы, цитарабин – при острых нелимфобластных лейкозах, хроническом миелолейкозе, лимфогранулематозе, эритромиелозе, лимфомах, нейролейкемии, гемцитабин – при немелкоклеточном раке лёгкого, карциномах поджелудочной железы, тегафур – опухоли желудка, кишечника, печени, поджелудочной железы, лёгких. Назначаются и дозируются врачом-онкологом.

Антагонисты пурина – цитотоксические противоопухолевые антиметаболиты. Представителями являются флудара-

бин (Fludarabinum, таб. 10 мг, лиоф. 50 мг, р-р 25 мг/мл),

меркаптопурин (Mercaptopurinum, таб. 50 мг), тиогуанин

(Tioguaninum, таб. 40 мг). Препараты оказывают цитотоксическое действие в отношении лейкозных клеток периферической крови и костного мозга. Механизм действия связан с ингибированием целой группы ферментов, работающих с пуриновыми нуклеотидами – РНК-редуктазы, ДНК-полимеразы, ДНК-праймазы, ДНК-лиазы, а также РНК-полимеразы II, что вызывает также торможение синтеза белка. Препараты действуют в S-фазу митоза, более выраженно – в отношении быстроделящихся клеток. Показаниями к применению для флударабина являются В-клеточный хронический лимфолейкоз, неходжкинские лимфомы, для меркаптопурина и тиогуанина – острый и хронический миелолейкоз, ретикулезы, острый лимфобластный лейкоз, хронический гранулоцитарный лейкоз, а также хорионэпителиома матки. Обладают высокой токсичностью, вызывают рвоту (раздражение хеморецепторов рвотного центра, необходимо применение противорвотных средств, см.), подавляют кроветворение (нейтропения, тромбоцитопения, анемия), вызывают изъязвления слизистых ЖКТ и мочевого пузыря, гепато- и нефротоксичны. Назначаются и дозируются врачом-онкологом.

Антагонистыфолиевойкислоты–цитотоксическиепротиво-

опухолевые антиметаболиты. Представителями являются ме-

тотрексат (Methotrexatum, лиоф. 5, 10, 50, 100, 500 и 1000 мг; р-р 2,5, 25, 100 и 250 мг/мл; таб. 2,5, 5 и 10 мг), пеметрексед (Pemetrexedum, лиоф. 100 и 500 мг), ралтитрексед (Raltitrexed,

лиоф. 2 мг). Действуют в S-фазу митоза (действие более выражено в отношении быстроделящихся клеток), необратимо связываются с дегидрофолатредуктазой, в результате чего блокируется перевод фолиевой кислоты в активную форму – тетрагидрофолат, необходимую для синтеза пуриновых нуклеотиодов и тимидилата, что, в свою очередь, тормозит сборку ДНК в процессе клеточного деления. Ралтитрексед является прямым и специфическим ингибитором тидилатсинтетазы, он транспортируется в клетку с помощью восстановленного переносчика фолатов и затем экстенсивно подвергается полиглутамированию, что обеспечивает длительное удержание препарата в клетке, и усилению ингибирования тимидилатсинтетазы. Под влиянием препарата происходит фрагментирование ДНК и гибель клеток. Пеметрексед, кроме тимидилатсинтетазы, блокирует также фолатзависимый фермент глицинамид-рибо- нуклеотид-формилтрансферазу – ключевой фермент синтеза пуриновых нуклеотидов. Спектр противоопухолевого действия метатрексата – широкий: острый лимфолейкоз и лимфогранулематоз, рак кожи, шейки матки, пищевода, лёгких, печени, почек, молочной железы, плоскоклеточный рак кожи, опухоли яичка и яичника, остеогенные и мягкотканные саркомы. Показания ралтитрекседа: распространённый колоректальный рак. Для пеметрекседа показаниями являются неплоскоклеточный немелкоклеточный рак лёгких и мезентелиома плевры. Метотрексат обладает иммунодепрессивным действием, что позволяет его применять при тяжёлых формах псориаза и ревматоидного артрита при неэффективности основной терапии. Препараты обладают высокой токсичностью, вызывают рвоту (раздражение хеморецепторов рвотного центра, необходимо применение противорвотных средств, см.), подавляют кроветворение (нейтропения, тромбоцитопения, анемия), вызывают изъязвления слизистых ЖКТ и мочевого пузыря, гепато- и нефротоксичны. Назначаются и дозируются врачом-онкологом.

Антибиотики противоопухолевые – цитотоксические проти-

воопухолевые препараты, получаемые из культуральной среды некоторых плесневых грибов – стрептомицетов и актиномицетов. Химически не однородный класс соединений с разным молекулярным механизмом действия. Представителями являются актиномицины (дактиномицин (Dactinomycinum, лиоф. 0,5 мг),

митозаны(митомицин(Mitomycinum,пор.илилиоф.2,10и20мг),

антрациклины (даунорубицин (Daunorubicinum, лиоф. 20 и 40 мг, р-р 5 мг/мл), доксорубицин (Doxorubicinum, лиоф. 10 и 50 мг, р-р 2 мг/мл), эпирубицин (Epirubicinum, лиоф. 10 и 50 мг, р-р 2 мг/мл), идарубицин (Idarubicinum, р-р 1 мг/мл) и белок блеомицин (Bleomycinum, лиоф. 5 и 15 мг).

Антибластомные средства – см. Противоопухолевые средства.

Антимитотические средства – природные или синтетиче-

ские вещества, обладающие способностью блокировать процесс непрямого клеточного деления (митоза), что обусловливает их противоопухолевое действие – напр., митомицин

(Mitomycinum, лиоф. 2, 10 и 20 мг).

Антрациклины – противоопухолевые антибиотики с интеркалирующим действием и блоком транскрипции. Имеются данные о способности антрациклинов ингибировать топоизомера-