4 курс / Дерматовенерология / Педиатрия_В_пяти_томах_Том_3_Аллергология,_онкогематология
.pdf4.Овсянников Д.Ю., Колганова Н.И. Практические основы выбора препарата биологической терапии бронхиальной астмы у детей и подростков // Астма и аллергия. – 2022. – № 1. – С. 25–36.
5.Global Initiative for аsthma (GINA): Global strategy for asthma management and prevention. URL: http://www.ginaasthma.org
6.7. Гиперсенситивный пневмонит (экзогенный аллергический альвеолит)
Определение и эпидемиология
Гиперсенситивный пневмонит (ГП), или экзогенный аллергическийальвеолит(ЭАА),представляетсобойдиффузное гранулематозное интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ), обусловленное ингаляцией различных органических частиц и низкомолекулярных химических веществ, обладающих антигенными свойствами. В настоящее время ГП все чаще расценивают как гетерогенное заболевание с различной клинической картиной и естественным течением, чем определяются сложности диагностики и гиподиагностика. Распространенность и выявляемость ГП варьирует в зависимости от определения заболевания, методов диагностики, факторов внешней среды, интенсивности их экспозиции, генетических или иных факторов риска, которые до настоящего времени остаются не вполне ясными.
Этиология и патогенез
ИсторическиГПувзрослыхрассматривалсяпреждевсего как профессиональное заболевание и имел множество названий, связанных с родом деятельности человека: «легкое фермера», «легкое винодела», «легкое сыродела», «легкое
190
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
птицевода», «альвеолит обработчиков кофейных зерен», «легкоемукомола»,ГПу работающихсзерном,вдеревообрабатывающей промышленности, на кожевенных предприятиях
идр. В настоящее время обнаруживаются все новые источники аэроантигенов, вызывающих ГП, и, соответственно, возникают новые названия: «легкое работника с детергентами», «легкое работника с эпоксидными смолами», «легкое лаборанта», «легкое спасателя», «легкое любителя перьевых одеял
иподушек», «легкое музыканта, играющего на духовых инструментах» и др. Более 200 антигенов известны как этиологические факторы ГП, основные группы специфических агентов, способных вызвать ГП, включают в себя микроорганизмы (бактерии и грибы), животные и растительные белки, низкомолекулярные химические соединения и лекарства.
Воснове патогенеза ГП лежит развитие реакций гиперчувствительности III (иммунокомплексная) и IV (опосредованная Т-лимфоцитами) типов по классификации H. Gell и R. Coombs (см. параграф 6.1). Для того чтобы произошла депозицияантигенавмелкихдыхательныхпутяхиальвеолах, антиген должен иметь размеры менее 5 мкм. Избыточная продукция антител к антигенам внешней среды обнаруживается довольно часто, однако антитела, как таковые, не являются основной и единственной причиной заболевания.
Упациентов с симптомами ГП отмечается активация Т-лимфоцитов. У взрослых больных ГП в жидкости бронхоальвеолярноголаважа(БАЛ)обнаруженоснижениесоотношения CD4+/CD8+ T-лимфоцитов и повышение содержания естественных киллеров. Однако у здоровых детей CD8+-лим- фоциты преобладают, что не позволяет использовать этот критерий в качестве диагностического. Что касается лимфоцитоза в жидкости БАЛ, то он присутствует в любом возрасте у больных ГП. При остром ГП альвеолярными макрофагами высвобождается большое количество ИЛ-8, который, являясь хемоаттрактантом нейтрофилов, обуславливает нейтрофильный характер жидкости БАЛ в ближайшие часы после
191
экспозицииантигена,стечениемвременинейтрофильныйцитозжидкостиБАЛтрансформируетсявлимфоцитарный.Важнуюрольв Th1-иммунномответе играютсекрецияФНОα,ин- терферона-γ, ИЛ-12 и ИЛ-18. Воспалительный ответ при хроническом ГП, в сравнении с подострой формой заболевания, отличается отсутствием выраженного лимфоцитоза в жидкости БАЛ и более высоким значением соотношения CD4+/CD8+, а цитокиновый профиль больше напоминает Th2-подобный фенотип.
Клиническая картина
Клинические симптомы определяются характером течения заболевания, которое традиционно подразделяется на острую, подострую и хроническую формы. Временной интервал с момента сенсибилизации аэроаллергеном до клинической манифестации ГП не установлен, он может варьировать от нескольких месяцев до нескольких лет после экспозиции аллергена. Острый ГП характеризуется гриппоподобными (лихорадка,миалгии,головнаяболь)иреспираторнымисимптомами (сухой кашель, одышка, тахипноэ, тяжесть в грудной клетке), которые обычно появляются через 4–12 часов после экспозиции антигена. Начало заболевания внезапное. Иногда респираторные симптомы при остром ГП могут отсутствовать. Клиническое обследование выявляет двусторонние мелкопузырчатые хрипы, иногда цианоз. При остром течении ГП при условии разобщения с аллергеном в течение нескольких дней отмечается спонтанное улучшение состояния. При повторном контакте с аллергеном нередко отмечается возврат симптомов. У пациентов с повторными эпизодами ГП возможно развитие обструктивного заболевания легкого с центрилобулярной эмфиземой вместо фиброза.
Подострый ГП может быть обусловлен повторяющейся экспозицией низких доз вдыхаемого антигена. После повторных острых эпизодов эта форма может трансформироваться
192
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
в хроническую, приводя к фиброзу, что может потребовать проведения дифференциального диагноза с иным ИЗЛ. Клиническая картина характеризуется постепенным возникновением одышки, кашля, нарастающей слабости.
ХроническийГПможетбытьрезультатомпродолжительного ингаляционного воздействия низких доз аэроантигена. Наиболее часто при этой форме ГП причинно значимым фактором является ингаляция антигена птиц. Манифестация хроническогоГПпостепенная,смедленногонарастанияодышки, сухого кашля, утомляемости, потери массы тела. В 20–50 % случаев присутствует деформация пальцев в виде «барабанныхпалочек»,являясьпрогностическинеблагоприятнымпризнаком. Аускультативные находки включают двустороннюю крепитацию в базальных отделах легких, характерные инспираторные «целлофановые» хрипы, обусловленные существующим бронхиолитом. Хронический ГП часто приводит к прогрессирующему фиброзу с формированием хроническоголегочногосердца,напоминаяидиопатическийлегочный фиброз (ИЛФ). Эта форма заболевания нередко приводит к ошибочной диагностике другого ИЗЛ. На фоне хронического ГПмогутотмечатьсяобостренияввидеусиленияреспираторных симптомов с появлением новых двусторонних участков «матового стекла» при проведении КТ.
Диагностика и дифференциальная диагностика
Диагноз ГП во многом зависит от тщательного сбора анамнеза (табл. 6.39). Особое внимание следует уделять поиску антигенов, способных вызвать заболевание. Наиболее распространен в детском возрасте ГП «любителей птиц». Необходимо учесть, что далеко не всегда птицы являются домашними питомцами. Нередко контакт менее очевиден. Возможно развитие ГП у детей, родители которых разводили голубей, работали на птицефабрике. Описаны случаи
193
заболевания вследствие скопления птиц у домашнего бассейна, загрязнения пола пометом, занесенным с места выпасагусей,пригнездованииптицвблизиместазаборавоздуха кондиционером, при разведении птиц соседями, контакте с перьевыми подушками, одеялами.
Таблица 6.39
Анамнестические данные, позволяющие заподозрить гиперсенситивный пневмонит
[по Talmadge E.K. Jr., 2021]
Рецидивирующая пневмония, сопровождающаяся лихорадкой, кашлем, одышкой, особенно если болезнь протекает регулярно (например, только весной или осенью, только в определенные дни недели, в определенном месте или после определенных событий)
Симптомы развились после переезда на новое место жительства, перехода на новую работу Другие люди имеют сходные симптомы или ушли с работы из-за повторяющихся симптомов
Пациент чувствует себя лучше, когда находится вдали от дома или работы (например, в отпуске)
Пациент имеет воздействие какого-либо из следующих факторов:
–домашние животные (особенно птицы), участие в чистке кормушки для птиц;
–хобби, связанное с перьями, мехом или растениями;
–использование пуховой подушки, пухового одеяла, спального мешка, куртки;
–играет на духовых инструментах;
–история затопления водой дома или офиса, особенно погреба, подвала, крыши, потолочной плитки, ковра (даже если они очищены);
–пользование гидромассажной ванной, джакузи, сауной, бассейном;
–использование кондиционеров, увлажнителей воздуха;
–воздействие на рабочем месте или дома (например, лабораторные животные, ветеринарные работы, сарай, конюшня, сельское хозяйство, обработка сена, выращивание или переработка грибов, пивоварня, винодельня, металлообработка, производство пластмасс или эпоксидных смол, покраска распылением и др.).
Частой причиной ГП может быть плесень, излюбленной локализацией которой являются различные влажные органические материалы, например, гниющее сено или
194
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
заплесневелое зерно. Для южной части Японии характерен «летний тип» пневмонита, который манифестирует летом и разрешается к середине осени с последующими рецидивами на следующий летний сезон. Он обусловлен ростом гриба Trichosporon cutaneum в старых деревянных домах в теплое и влажное летнее время. Источник плесени обнаружить не всегда легко. Описаны случаи ГП в результате контакта с заплесневелым сеном в школе верховой езды, плесенью в компостной яме, находящейся в зоне игры детей, под обоями и изношенным ковровым покрытием, подвалах и душевых кабинах. ГП может развиться везде, где присутствует водный аэрозоль: увлажнители, контаминированные плесенью, нередко Mycobacterium avium; закрытые бассейны, душевые, джакузи;гидропоника,используемаядлядомашнихрастений. Духовые инструменты, колонизированные грибами и бактериями,такжемогутбытьпричастныкразвитиюГП.Низкомолекулярные химические вещества находятся в составе красок, лаков, эпоксидных смол, инсектицидов; являясь гаптенами и соединяясь с белками человека, они приобретают свойства полного антигена, после чего также способны вызывать ГП.
Преципитирующие антитела к внешним антигенам практически всегда сопутствуют ГП, но эта находка не является специфичной. Необходимо помнить о возможности ложно отрицательных результатов обнаружения преципитинов, хотя повторные исследования в итоге в большинстве случаев дают положительный результат. Скорость оседания эритроцитов, уровень С-реактивного белка могут быть повышены, нередко выявляются ревматоидный фактор, циркулирующие иммунныекомплексы,гипергаммаглобулинемия,однакоэтипоказатели также неспецифичны и не могут являться диагностически значимыми. Необходимо помнить, что аллергическая реакция при ГП не опосредована IgE в отличие от астмы.
Рентгенограмма органов грудной клетки не может быть использована для исключения ГП, поскольку нормальная рентгенологическая картина у данных пациентов явление
195
нередкое, в то время как компьютерная томография (КТ) легких в 40 % случаев ГП при нормальной рентгенограмме легких обнаруживает те или иные отклонения. КТ-находки зависят от фазы заболевания (рис. 6.11 на вклейке).
На ранних стадиях заболевания, при выполнении исследования через несколько дней после прекращения контакта с аллергеном, КТ-картина может быть нормальной. Участки истинного «матового стекла», а также участки ложного «матового стекла» (сочетание зон мозаичной перфузии на вдохеи«воздушныхловушек»навыдохе)вместеносятназвание «симптом головки сыра», они могут быть обнаружены при остром ГП, особенно при массивной экспозиции причинно значимого антигена.
Подострый ГП представлен на компьютерных томограммахмножественными слабо очерченными мелкими центрилобулярными узелками. Симптом «матового стекла», главным образом, отражает наличие диффузного лимфоцитарного интерстициальногопневмонита.Слабоочерченныецентрилобулярные узелки могут быть обусловлены клеточным бронхиолитом. Дольковые зоны снижения прозрачности легочной ткани и «воздушные ловушки» обусловлены обструкцией мелких дыхательный путей, связанных также с клеточным или констриктивным бронхиолитом.
Хронический ГП характеризуется наличием ретикулярных изменений, тракционных бронхо- и бронхиолоэктазов на КТ,чтообусловленофиброзом,которыйнакладываетсянаизменения, имеющиеся при остром или подостром ГП. СетчатыйрисунокприхроническомГПможетбытьнеоднородным, беспорядочным и иметь преимущественно субплевральное или перибронховаскулярное распределение. В меньшей степени страдают базальные отделы легких. У небольшого числа больных хронический ГП приводит к формированию «сотового легкого» в субплевральных областях, картина легочного фиброза персистирует, несмотря на элиминацию причинно-значимого агента. Разрешение рентгенологических
196
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
изменений на фоне лечения при остром и подостром ГП может занимать несколько недель.
При острых эпизодах ГП чаще всего наблюдаются рестриктивные вентиляционные нарушения и/или нарушения газообмена в виде снижения диффузионной способности лег- ких(ДСЛ)илиувеличениекислородногоальвеолярно-артери- ального градиента. У незначительного числа пациентов с ГП могут отмечаться исключительно обструктивные нарушения, обусловленные эмфиземой, достаточно часто имеются признаки бронхиальной гиперреактивности. Хотя гипоксемия характерна для ГП, у пациентов с легкой или среднетяжелой формой она может присутствовать исключительно при физической нагрузке. Между острыми эпизодами ГП легочная функция может быть нормальной. При хроническом ГП снижениеДСЛвыявляетсяранеедругихотклонений.Рестриктивные нарушения, гипоксемия в покое или десатурация при выполнении теста с 6-минутной ходьбой свидетельствуют о далеко зашедшем процессе. Вместе с тем эти изменения не специфичны для хронического ГП, они могут быть выявлены при любом другом ИЗЛ.
Бронхоальвеолярный лаваж является наиболее чувствительным диагностическим тестом. Нормальный клеточный состав жидкости БАЛ исключает диагноз ГП. Характерной находкой при подострой и хронической форме является лимфоцитоз. Лимфоцитарный характер жидкости БАЛ также имеет место в случае бессимптомного течения, субклиническогоальвеолита.ЛимфоцитозжидкостиБАЛ,превышающий 30 %, является признаком, позволяющим дифференцировать хронический ГП от ИЛФ.
Вопрос о биопсии легкого рассматривается только в том случае, если диагноз не может быть установлен иными неинвазивными методами. Гистологически ГП представляет собой диффузное, преимущественно лимфоцитарное воспаление мелких дыхательных путей и легочной паренхимы, отмечается утолщение межальвеолярных перегородок за счет
197
лимфоцитарной инфильтрации и фиброза. Воспаление часто сочетаетсясплохоотграниченныминеказеозныминекротическими интерстициальными гранулемами, специфичными для ГП. Интерстициальное воспаление локализуется в основном перибронхиолярно, в области проникновения внешнего агента.Можнообнаружитьпенистыемакрофагиввоздушных пространствах, внутриальвеолярные фокусы организующей пневмонии (ОП). Для хронических форм заболевания характерен плотный фиброз, «сотовое легкое», напоминающее позднюю стадию обычной интерстициальной пневмонии, фокусы фибробластов. Эти находки представлены далеко не во всех случаях. Более того, у ряда пациентов гистологические изменения неспецифичны и соответствуют паттерну неспецифической интерстициальной пневмонии или облитерирующему бронхиолиту с ОП.
Такимобразом,диагнозГПосновываетсянаклинических симптомах, выявлении экспозиции предполагаемого антигена и устанавливается по совокупности клинических, компью- терно-томографических, лабораторных данных и в отдельных случаях на основании результатов биопсии легкого (табл. 6.40). Согласно классификации M. Vasakova с колл. выделяют два варианта ГП: острый/воспалительный и хронический/фиброзный. Пациенты с острым/воспалительным ГП имеют симптомы в течение менее шести месяцев, обратимость заболевания и преобладающее снижение прозрачности по типу «матового стекла» по данным КТ, в то время как пациенты с хроническим/фиброзным ГП имеют симптомы продолжительностью более шести месяцев, меньшую обратимость и большую вероятность прогрессирования заболевания, а также ретикулярные изменения и «сотовое легкое» на КТ.
198
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
Таблица 6.40
Диагностика гиперсенситивного пневмонита
[по Vasakova M. с соавт., 2017]
Характеристики, которые помогают в диагностике ГП у пациентов с респираторными и общими симптомами
(например, кашель, одышка, лихорадка, усталость) и отсутствием признаков, позволяющих предположить ревматическое заболевание с системным поражением соединительной ткани
1.Известноевоздействиевиновногоантигена,идентифицированного по: A. анамнезу соответствующего воздействия (аэробиологические или микробиологические исследования окружающей среды, подтверждающие наличие провоцирующего антигена);
Б. наличию в сыворотке специфических антител IgG против идентифицированного антигена (сывороточные преципитины, иммуноферментный анализ или ImmunoCAP)*.
2.В сочетании с результатами КТ:
A.острый/подострый ГП: преимущественно в верхних и средних отделах легких небольшие центрилобулярные узелки, снижение прозрачности легочных полей по типу «матового стекла» и лобулярные зоны пониженной прозрачности и васкуляризации; Б. хронический/фиброзный ГП: фиброз преимущественно в верхних
и средних отделах легких, перибронховаскулярный фиброз, «сотовое легкое», мозаичная неравномерная плотность легочной ткани в виде чередования участков повышенной и пониженной плотности, «воздушные ловушки», центрилобулярные узелки и относительно сохранные базальные отделы легких.
3. Лимфоцитоз жидкости БАЛ (лимфоцитоз подтверждает диагноз ГП, но признак неспецифический, исследование не всегда необходимо):
A.лимфоцитоз > 20 %, часто > 50 %;
Б. отрицательные результаты посева и окраски на микобактерии. 4. Положительный провокационный ингаляционный тест:
A. повторное воздействие окружающей среды;
Б. провокационный ингаляционный тест с предполагаемым антигеном в условиях стационара (не является широко доступным и стандартизированным, выполняется только у некоторых пациентов).
Достоверный ГП без биопсии:
–критерии 1, 2 и 3 соблюдены – в большинстве таких случаев гистологического подтверждения диагноза не требуется;
–критерии 1 и 2 выполнены – исследование жидкости БАЛ не требуется для пациентов с четко установленным воздействием антигена, типичнойКТ-картинойиответомнапрекращениеконтактасантигеном
199