4 курс / Дерматовенерология / Педиатрия_В_пяти_томах_Том_3_Аллергология,_онкогематология

Таблица 7.7

Диагностические критерии ювенильного миеломоноцитарного лейкоза

ЮММЛ необходимо дифференцировать с неопухолевыми иопухолевымизаболеваниями.Кнеопухолевымзаболеваниям относятся инфекции, вызванные цитомегаловирусом, ВЭБ, вирусом герпеса человека 6 типа, парвовирусом В19, токсоплазмоз,инфекциямочевыводящихпутей.Средиопухолевыхзаболеваний ЮММЛ необходимо дифференцировать с другими миелопролиферативными заболеваниями, протекающими с лейкоцитозом, спленомегалией, имитирующими ЮММЛ:

1)миелопролиферативное заболевание с транслокацией рецептора тирозинкиназы ALK; при атипичном течении ЮММЛ отмечается перестройка гена киназы анапластической лимфомы ALK, что практически всегда сочетается с моносомией хромосомы 7;

2)миелопролиферативные заболевания, протекающие с

эозинофилией (≥1,5 109/л, прежнее название: гиперэозинофильный синдром) – группа опухолевых заболеваний

276

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

миелоидной ткани, включая эозинофильный росток, в основе которых лежат нарушения ряда генов (PDGFR-α, PDGFR-β, FGFR1, JAK2);

3)инфантильный острый лейкоз (лейкоз детей в возрасте до одного года) с перестройкой гена KMT2A (MLL);

4)ХМЛ с химерным геном BCR-ABL1, фаза акселерации;

5)ОМЛ.

Лечение

При подозрении на ЮММЛ необходимо незамедлительно начать сопроводительную терапию, так как гиперлейкоцитоз, гепатоспленомегалия, гиперспленизм, тромбоцитопения, анемия являются угрожающими жизни состояниями. Для коррекции уровня лейкоцитов при выраженном лейкоцитозе (более

100 109/л) и для подготовки к алло-ТГСК показана терапия гидроксимочевиной 25–30 мг/м2/сут. Уровень гемоглобина должен поддерживаться выше 80 г/л, уровень тромбоцитов –

выше 20 109/л. При необходимости проводятся оксигенотерапия, антибактериальная и обезболивающая терапия.

Основная задача противоопухолевого лечения детей, больных ЮММЛ, заключается в подготовке пациента к аллоТГСК. Для решения этой задачи может применяться химиотерапия, лечение с применением деметилирующих препаратов и спленэктомия. В настоящее время нет режимов химиотерапии, при которых возможно достижение ремиссии. Применение 6-меркаптопурина всочетании с цитарабином в низких дозаху некоторых больных дает частичный или транзиторный ответ. Досихпорнетстандартнойсдерживающейтерапиипередпроведением алло-ТГСК. Нет стандартной химиотерапии для детей, у которых развился рецидив заболевания после алло-ТГСК. При интенсивной химиотерапии отмечается очень высокая смертность без повышения уровня выживаемости.

К гипометилирующим ДНК препаратам относятся 5-азацитидин и 5-аза-2-деоксицитидин, которые успешно

277

применяются для лечения детей, больных ЮММЛ. Применение гипометилирущих ДНК препаратов позволяет достичь ремиссию, в том числе и цитогенетическую у 80 % больных. Гипометилирующие ДНК препараты позволяют достичь повторную ремиссию у больных с рецидивом ЮММЛ после аллоТГСК. Гипометилирующие ДНК препараты хорошо переносятся, не приводят к длительной аплазии костного мозга, что уменьшает вероятность развития инфекционных осложнений. Гипометилирующая ДНК терапия в сочетании с низкими дозами цитарабина позволяет подготовить больного к аллоТГСК, пока проводится поиск донора и подготовка. В случае невозможности проведения алло-ТГСК (противопоказания со стороны пациента, невозможность подобрать донора) низкие дозы химиопрепаратов в сочетании с деметилирующими ДНК препаратами могут быть терапией выбора.

До появления деметилирующей ДНК терапии спленэктомиявыполняласьспаллиативнойцелью.Спленэктомиябезхимиотерапии и алло-ТГСК может лишь ненадолго и в незначительной степени снизить зависимость больного от трансфузий тромбоцитовиэритроцитов,приэтомповышаярискприсоединенияинфекции.Внастоящеевремяпроведениеспленэктомии показано только при гиперспленизме и при рефрактерности к трансфузиям препаратов крови перед алло-ТГСК с тщательным взвешиванием всех рисков.

Рекомендуемая литература

1.Афанасьев Б.В., Зубаровская Л.С. Миелодиспластический синдром у детей // Российский журнал детской гематологии и онкологии. – 2018. – Т. 5, № 3. – С. 23–35.

2.Мачнева Е.Б., Константинова В.В., Скворцова Ю.В.

идр. Результаты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с ювенильным миеломоноцитарным лейкозом у пациентов в Российской детской клинической больнице//Российскийжурналдетскойгематологииионкологии. – 2019. – Т. 6, № 2. – С. 20–29.

278

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

7.5. Хронический миелолейкоз

Определение и эпидемиология

Хронический миелолейкоз представляет собой миелопролиферативноезаболевание,происходящееизаномальныхплюрипотентных гемопоэтических стволовых клеток. Он характеризуется миелоидной гиперплазией костного мозга, экстрамедуллярным кроветворением, увеличением общего пула гранулоцитов в организме и лейкоцитозом. ХМЛ ассоциируется с химерным геном BCR-ABL1, который у большинства пациентов является продуктом транслокации t(9;22)(q34;q11) – филадельфийской хромосомы. Филадельфийская хромосома была описана в американском городе Филадельфия C. Nowell и D.A. Hungerford в 1960 г. и первоначально расценена как делеция. В 1973 г. J. Rowley продемонстрировала транслокацию между хромосомами 9 и 22. ХМЛ встречается во всех возрастныхгруппах,однакоснаибольшейчастотойувзрослыхначетвертом и пятом десятилетиях жизни. У детейчастота заболеваемости ХМЛ составляет 1–2 человека на 1 миллион детского населения, 3 % среди всех форм лейкоза у детей. Чаще встречается у детей старше 10 лет.

Этиология и патогенез

Ионизирующее излучение является единственным фактором окружающей среды, приводящим к развитию ХМЛ. Основываясь на исторических данных последствий атомной бомбардировки Японии 1945 г., между первоначальным мутационным событием и клиническими симптомами ХМЛ проходит в среднем 8 лет.

Заболевание ассоциируется с формированием так называемой аберрантной филадельфийской хромосомы, которая образуется путем реципрокной транслокации между 9-й(сегмент

9q34.1) и 22-й (сегмент 22q11) хромосомами – t (9;22). При

279

этом протоонкоген ABL1, кодирующий тирозинкиназу, пере- носитсяна22-юхромосому,вееособыйломкийучасток,назы-

ваемыйгеномBCR (BreakpointClusterRegion–областьмноже-

ственных разрывов, англ.) с образованием химерного гена BCR/ABL1, продуктом деятельности которого является аномальная тирозинкиназа. Этот белок активирует сложный каскадферментов,контролирующихклеточныйцикл,ускоряятем самым деление клетки, ингибирует процессы репарации ДНК, что приводит к нестабильности генома клетки, делая клетку восприимчивой к дальнейшим мутациям. Наиболее часто патологический ген BCR/ABL1 определяется при ХМЛ, реже при ОЛЛ (3-5 %) и крайне редко при ОМЛ (1 %).

Классификация

Современная классификация выделяет три фазы ХМЛ, отражающие степень прогрессирования заболевания (табл. 7.8).

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Примечание. Ph+ клетки, содержащие филадельфийскую хромосому.

Клиническая картина и диагностика

У большинства пациентов с ХМЛ в дебюте заболевания диагностируется хроническая фаза. Почти 50 % вновь диагностированных случаев протекают бессимптомно и обнаруживаются, когда в клиническом анализе крови, проведенном в рамках обычного медицинского обследования, определяется аномальное число лейкоцитов. Общие симптомы при презентации заболевания включают усталость, недомогание, потерю массы тела, ночную потливость и анемию, около 50 % пациентов имеют ощутимую спленомегалию. Атипичные проявления в гемограмме включают выраженный тромбоцитоз без лейкоцитоза, который имитирует эссенциальную тромбоцитемию или другие типы миелопролиферативных новообразований. Около 5 % случаев диагностируются в фазе акселерации или бластной фазе. Без терапии большинство случаев ХМЛ прогрессирует от хронической до бластной фазы (непосредственно или черезфазуакселерации)втечение3–5летпослепостановкиди- агноза. Клинически при этом определяются снижение работоспособности,лихорадкаипотерямассы,атакжесимптомы,связанныестяжелойанемией,тромбоцитопенией,увеличениемколичества лейкоцитов, увеличением селезенки и переходом в бластную фазу, что приводит к фатальному исходу. Диагностика ХМЛ предусматривает оценку клинико-анамнестических и лабораторных данных (см. параграф 7.1). Типичные для ОМЛ изменения в общем анализе крови представлены в табл. 7.1, основные иммунологические маркеры – в табл. 7.2.

281

Лечение

В XX в. основными препаратами для лечения ХМЛ явились гидроксимочевина, цитарабин, бусульфан и интерфе- рон-α. С их помощью удавалось получить не только гематологические (отсутствие клинических симптомов и признаков заболевания в общем анализе крови и костном мозге), но и цитогенетические (отсутствие мутации BCR/ABL1) ремиссии. Однако ремиссии имели кратковременный характер, исчезновение мутантного гена отмечалось в небольшом проценте случаев. Основной целью такой терапии был перевод из фазы акселерации в хроническую фазу, возможно долгое продолжение хронической фазы, недопущение прогрессирования заболевания. Внедрение в практику метода алло-ТГСК позволило добиться значительных успехов в лечении ХМЛ. Было показано, что проведение ТГСК от HLA-совместимого родственного донора (брата или сестры) в начале хронической фазы заболевания позволяет достичь излечения у 87 % детей. Несколько худшие результаты показал опыт ТГСК во время фазы акселерации и бластного криза, проведения ТГСК от неродственного и/или HLA-несовместимого донора, а также в поздние сроки от момента постановки диагноза, на фоне консервативного лечения.

Новые возможности в лечении ХМЛ появились после внедрения в начале XXI в. в клиническую практику ингибиторов BCR/ABL1-тирозинкиназы, первым среди которых является препарат таргетной терапии иматиниб. В отличие от препаратов для консервативного лечения, подбиравшихся эмпирически, в данном случае используется молекулярный механизм действия, направленный на ключевое звено в патогенезе заболевания – патологическую BCR/ABL1-тирозинки- назу. Именно этот фермент является субстратом химерного гена BCR/ABL1 и запускает процессы бесконтрольного деления клеток, сбой в системе репарации ДНК. Лечение иматинибом позволяет у большинства больных достичь стойкого полного гематологического и цитогенетического ответа.

282

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

ГЛАВА 8 ДЕРМАТОЛОГИЯ

8.1.Пропедевтика заболеваний кожи

иподкожной жировой клетчатки у детей

8.1.1. Развитие, возрастные особенности кожи и жировой клетчатки у детей

и их клиническое значение

Кожа состоит из двух основных слоев: эпидермиса и дермы (собственно кожа); под дермой располагается гиподерма (подкожная жировая клетчатка, ПЖК).

Эпидермис представляет собой многослойный плоский ороговевающий эпителий и состоит из 5 слоев: базального, шиповатого, зернистого, блестящего и рогового. Границей между эпидермисом и дермой служит базальная мембрана.

Дерма является соединительнотканной основой, в которой заключены волосяные сосочки, кровеносные и лимфатические сосуды, сальные и потовые железы, нервные окончания.

Гиподерма состоит из рыхлой соединительной ткани, заполненной жировыми дольками, состоящими из белых и бурых липоцитов.

Кожа

Внутриутробное развитие. Эпидермис и придатки кожи

(волосы, ногти, потовые и сальные железы) развиваются из наружного зародышевого листка (эктодермы), а соединительнотканные слои (дерма) – из мезенхимы (дерматомов). Эпителий закладывается на 3-й неделе внутриутробного развития, когда эктодерма разделяется на нейроэктодерму и эпидермис.

284

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

На этом этапе эпителий состоит из одного слоя плоских клеток. На 5–7-й неделе он приобретает двуслойную структуру. Позже из внутреннего (базального, зародышевого слоя) путем дифференцировки образуются остальные слои, и к 3-му месяцу гестации эпителий становится многослойным, в его наружных слоях начинаются процессы ороговения. Начиная с 20-й недели определяется зернистый слой, клетки которогосодержатгранулыкератогиалина.На22–24-йнеделе начинается синтез ФЛГ, способствующего агрегации кератина.

Мутации в гене ФЛГ являются фактором нарушения регуляции эпидермального барьера, что играет роль в патогенезе аллергических заболеваний, в частности атопического дерматита (АтД, см. параграф 6.4). Кальций-зависимый фермент трансглутаминаза I в кератиноцитах рогового слоя способствует формированию связей между различными белками (инволюкрин, ФЛГ и др.) с образованием компактного непрозрачного покровного слоя. Мутации в гене трансглутаминазы I – одна из причин ламеллярного ихтиоза. К моменту рождения дифференцировка слоев кожи завершается. На 2–3-м месяце гестации закладываются зачатки волос, сальных и потовых желез, ногтей. В мезенхиме начинает формироваться густая сеть кровеносных сосудов, в которых появляются очаги кроветворения; на 5-м месяце внутриутробного развития кроветворение в коже прекращается. Пролонгация присутствия очагов экстрамедуллярного кроветворения до рождения ребенка проявляется в виде симптома «черничной сдобы» (англ. – blueberry muffin baby), характеризующегося наличием пурпурных (цвет от синевато-красного до фиолето- вого)пятен,папулиузелков,которыена1–2ммвозвышаются над уровнем кожи. Данный симптом является результатом внутриутробных инфекций, гематологических (наследственный сфероцитоз, гемолитическая болезнь плода и новорожденного), онкологических заболеваний (нейробластома,

285