4 курс / Дерматовенерология / Пептиды_Дерматозы
.pdfФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ
УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ «КУРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»
МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
И.И. Бобынцев, Л.В. Силина, И.В. Переверзева, А.Е. Белых
РЕГУЛЯТОРНЫЕ ПЕПТИДЫ В ФАРМАКОТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКИХ ДЕРМАТОЗОВ
Курск – 2018
УДК |
616.5–085 |
Печатается по решению |
ББК |
55.831 |
редакционно- |
Р |
32 |
издательского совета |
|
|
ФГБОУ ВО КГМУ |
|
|
Минздрава России |
Регуляторные пептиды в фармакотерапии хронических дерматозов: мо-
нография / И.И. Бобынцев, Л.В. Силина, И.В. Переверзева, А.Е. Бе-
лых. – Курск : Изд-во КГМУ, 2018. – 212 с.
Бобынцев И.И. – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой патофизиологии ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России.
Силина Л.В. – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой дерматовенерологии ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России.
Переверзева И.В. – кандидат медицинских наук, доцент кафедры дерматовенерологии ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России.
Белых А.Е. – кандидат медицинских наук, доцент кафедры патофизиологии ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России.
Рецензенты: |
|
доктор медицинских наук, профессор |
С.В. Поветкин |
доктор медицинских наук, доцент |
П.В. Ткаченко |
В монографии обобщены данные об использовании фармакологических препаратов на основе регуляторных пептидов в комплексной фармакотерапии хронических дерматозов. Приведены результаты исследования изменения дерматологического статуса, цитокинового профиля и эндокринных показателей. На их основе рассматривается новый подход к анализу патогенетических механизмов развития хронических дерматозов с позиций дизрегуляционной патологии, а также перспективность применения данных препаратов при дизрегуляционных формах патологии.
Книга рассчитана на дерматовенерологов, патофизиологов, фармакологов, физиологов и других специалистов.
ISBN 978-5-7487-2266-7 |
ББК 55.831 |
©Бобынцев И.И., Силина Л.В., Переверзева И.В., Белых А.Е., 2018
©ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России, 2018
ОГЛАВЛЕНИЕ |
|
ВВЕДЕНИЕ ................................................................................. |
5 |
1. ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ |
|
ЭФФЕКТЫ РЕГУЛЯТОРНЫХ ПЕПТИДОВ .......................... |
7 |
1.1. Понятие о регуляторных пептидах ................................ |
7 |
1.2. Дельта-сон индуцирующий пептид: отдельные био- |
|
логические и фармакологические эффекты....................... |
11 |
1.3. Физиологическое значение фрагментов АКТГ |
и их |
применение в клинической практике ................................. |
30 |
1.4. Роль опиоидных пептидов в регуляции функций ор- |
|
ганизма и фармакологические эффекты даларгина ......... |
44 |
2. РОЛЬ НЕРВНЫХ МЕХАНИЗМОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ |
|
ХРОНИЧЕСКИХ ДЕРМАТОЗОВ ............................................ |
56 |
3. ФАРМАКОТЕРАПИЯ ПСОРИАЗА С ПРИМЕНЕНИЕМ |
|
ДЕЛЬТАРАНА............................................................................. |
74 |
3.1. Методы исследования и клиническая характери- |
|
стика больных......................................................................... |
74 |
3.2. Клиническая эффективность комплексной терапии |
|
псориаза с применением дельтарана .................................. |
83 |
3.3. Изменение показателей иммунного статуса и эндо- |
|
кринной функции после комплексной терапии псориа- |
|
за с применением дельтарана............................................... |
89 |
3.4. Анализ клинической эффективности дельтарана |
|
в фармакотерапии псориаза ................................................. |
92 |
4. ФАРМАКОТЕРАПИЯ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА |
|
С ПРИМЕНЕНИЕМ СЕМАКСА ............................................... |
101 |
4.1. Методы исследования и клиническая характери- |
|
стика больных......................................................................... |
101 |
4.2. Клиническая эффективность комплексной терапии |
|
атопического дерматита с применением семакса.............. |
110 |
4.3. Изменение показателей иммунного статуса и эндо- |
|
кринной функции после комплексной терапии атопи- |
|
ческого дерматита с применением семакса ........................ |
117 |
4.4. Анализ клинической эффективности семакса |
|
|
в фармакотерапии атопического дерматита ...................... |
|
121 |
5. ФАРМАКОТЕРАПИЯ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА |
|
|
С ПРИМЕНЕНИЕМ ДАЛАРГИНА ......................................... |
|
130 |
5.1. Методы исследования и клиническая |
характери- |
|
стика больных ........................................................................ |
|
130 |
5.2. Клиническая эффективность комплексной терапии |
|
|
атопического дерматита с применением даларгина ......... |
141 |
|
5.3. Изменение иммунологических показателей после |
|
|
комплексной терапии атопического дерматита с при- |
|
|
менением даларгина ............................................................. |
|
150 |
5.4. Состояние эндокринной функции после комплекс- |
|
|
ной терапии атопического дерматита с применением |
|
|
даларгина................................................................................ |
|
154 |
5.5. Анализ клинической эффективности |
даларгина |
|
в фармакотерапии атопического дерматита ...................... |
|
158 |
ЗАКЛЮЧЕНИЕ .......................................................................... |
|
168 |
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ........................................................ |
|
170 |
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ .......................................................... |
|
171 |
Регуляторные пептиды в фармакотерапии хронических дерматозов
ВВЕДЕНИЕ
Представления о дизрегуляционной патологии как новом направлении в патологии возникло в последнее десятилетие благодаря значительным успехам естествознания в исследовании механизмов регуляции функции организма. Дизрегуляционная патология – это патология, возникающая вследствие нарушения регуляции функций живых систем (Г.Н. Крыжановский). При данной форме патологии нарушения регуляции деятельности органов и их функций являются причиной и эндогенным патогенетическим механизмом либо дальнейшего развития существующего, либо возникновения новых патологических процессов.
В начале 90-х годов XX столетия благодаря значительным успехам в области биологии и медицины сложились представления о том, что наряду с нервной и эндокринной регуляторными функциями обладает иммунная система. Важную роль в ее взаимодействии с другими регуляторными системами играют цитокины, рецепторы к которым локализованы как в нервной системе, так и в эндокринных органах.
Значительный вклад в развитие современных представлений о механизмах регуляции функций организма внесло изучение физиологической роли регуляторных пептидов, и нейропептидов в частности. Было установлено, что пептидные молекулы являются важнейшими компонентами в функционировании всех регуляторных систем и не менее заметная роль принадлежит им в осуществлении их взаимодействия. В основе столь значимого положения регуляторных пептидов в организме находится полифункциональный характер их биологических эффектов. Одна из особенностей их регулирующего действия заключается в том, что не только они, но и их производные могут оказывать регулирующее влияние, что создает определенный континуум пептидной регуляции. Одни и те же пептиды могут вызывать разные эффекты в зависимости от условий их действия и концентрации. К настоящему времени при-
5
Введение
нято считать, что регуляторные пептиды играют ключевую роль в поддержании гомеостаза, так как именно они в первую очередь определяют основные параметры формирования ком- пенсаторно-приспособительных реакций организма на стрессорное воздействие и нарушения гомеостатического баланса.
Подробное выяснение структуры пептидов и механизмов их физиологического действия позволило приступить к созданию высокоактивных синтетических аналогов. Современный период развития биомедицины ознаменован значительными достижениями в области создания лекарственных средств на основе природных эндогенных пептидов, а также в изучении их клинической эффективности и обоснования применения в комплексной терапии различных заболеваний и патологических состояний.
В настоящее время в клинической практике различных отраслей медицины уже достаточно широко используются подобные препараты: семакс (аналог АКТГ4-10, полностью лишенный гормональной активности), дельтаран (аналог пептида дельта-сна), даларгин (аналог лей-энкефалина) и другие.
Согласно современным представлениям, в патогенезе атопического дерматита и псориаза важную роль играют нарушения со стороны всех регуляторных систем организма (нервной, эндокринной и иммунной), что позволяет рассматривать их как дизрегуляционную патологию. Данное обстоятельство обусловило необходимость поиска новых патогенетически обоснованных путей лечения с учетом ныне существующих представлений о регуляции функций в организме, в том числе и о стрессреализующих и стресс-лимитирующих механизмах. В связи с этим достаточно перспективным представляется использование в терапии дизрегуляционной патологии фармакологических препаратов, созданных на основе регуляторных пептидов и обладающих широким спектром функциональной активности.
6
Регуляторные пептиды в фармакотерапии хронических дерматозов
1. ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ РЕГУЛЯТОРНЫХ ПЕПТИДОВ
1.1. Понятие о регуляторных пептидах
Ключевым звеном механизма химической регуляции гомеостаза в организме является продукция и секреция ряда клеточных медиаторов, объединенных общим названием «регуляторные пептиды» (включающие пептидные гормоны, цитокины (интерлейкины, хемокины, факторы роста, цитомедины и др.)) и определяющих основные параметры формирования компенсаторно-приспособительных реакций организма на стрессорное воздействие и нарушение гомеостатического ба-
ланса [93, 210, 211].
Пептидергическая система надклеточной регуляции биохимических и физиологических функций одна из наиболее сложных по сравнению с системами другого типа [25, 208]. Обнаружено более 1000 регуляторных пептидов и 40 их семейств,
иэти числа постоянно возрастают. При этом для уже известных пептидов нередким является открытие новых функций, что создает дополнительные трудности для дифференциации их прямых и опосредованных эффектов [16].
Имея относительно невысокую концентрацию в жидкостях
итканях организма (10-9-10-14 mol/ml) различные регуляторные пептиды полифункциональны и плейотропны [17, 211], они принимают участие в широком спектре биологических реакций [16]. Эндогенные пептидные биорегуляторы участвуют в поддержании структурного и функционального гомеостаза клеточных популяций, что препятствует накоплению тех структурных и функциональных изменений, которые определяют переход биологической системы от нормального состояния к патологическому. Нарушение пептидной биорегуляции снижает устойчивость организма к дестабилизирующим факторам внешней и внутренней среды, что является одной из причин
7
Понятие о регуляторных пептидах
ускоренного старения и развития различного рода патоло-
гий [209].
В каждом акте вызова физиологической функции пептидами прослеживается создание целых групп регуляторных воздействий как индуцирующего, так и ингибирующего плана. Так, регуляторные пептиды, регулируя выход других пептидов, формируют разнообразные каскадные цепочки. Для каждой физиологической функции существует ограниченное количество регуляторных пептидов, имеющих наиболее выраженное воздействие на обозначенную функцию и охарактеризованных в последние годы как наиболее классические регуляторы данного физиологического процесса. Далее, в запускаемом ими каскадном процессе можно выделить регуляторные пептиды следующего уровня, которые вносят уже свой вклад в управление процессом, корректируют и модулируют его. Одни и те же регуляторы в одних условиях являются главными управляющими факторами, а в других играют коррекционные роли [101].
Регуляторные пептиды нередко имеют сложные эффекты. Например, нейропептид Y является выраженным анксиолитиком, однако активация его Y2-рецепторов способна вызывать кратковременное анксиогенное действие [101]. При введении в
желудочки мозга пептидные препараты кортексин и церебролизин оказывали умеренное анксиолитическое, а при системном введении – анксиогенное действие [214, 215].
Препараты пептидной структуры появились в фармакологии сравнительно давно и эмпирически, еще в донаучный и бездоказательный ее период развития. Речь идет о вытяжках из сердца (чаще всего кошки), печени, мозга различных животных, кожи жаб и т.д. Несмотря на кажущуюся архаичность лечения подобными препаратами, в настоящее время убедительно доказано, что все они содержат активные действующие начала, например, сердце – пептид кардиалин, печень – сумму высокоактивных энергетических ферментов, мозг – активные нейропептиды, кожа жаб – пептид бомбезин. По сути, уже то-
8
Регуляторные пептиды в фармакотерапии хронических дерматозов
гда был сформулирован перспективный подход к использованию тканей и органов животных и человека для создания так называемых органопрепаратов, как церебролизин и кортексин (вытяжка из мозга свиней и крупного рогатого скота), румалон (из хрящевой ткани), раверон (из предстательной железы), остеогенон (из костной ткани), тималин (из вилочковой железы), солкосерил и актовегин (из крови) и другие. Помимо указанных выше, также существует целый ряд синтетических и полусинтетических пептидных препаратов: селанк (селективный анксиолитик), алаптид (агонист рецепторов дофамина), ноопепт (дипептид, обладающий ноотропными свойствами), дилепт (атипичный нейролептик), семакс (ноотроп) и так далее [214, 215]. На основании анализа аминокислотного состава полипептидов из органов и тканей животных были сконструированы синтетические короткие пептиды, послужившие основой для создания нового класса лекарственных препаратов – цитогенов. Один из препаратов этого класса – тимоген – давно и успешно применяется для лечения заболеваний, обусловленных нарушением иммунитета [209]. Многолетний опыт экспериментальных и клинических исследований свидетельствует о перспективности расширения линейки лекарственных препаратов пептидных биорегуляторов, что позволяет существенно повысить эффективность лечения многих патологий и улучшить качество жизни пациентов различных возрастных групп.
Пептиды оказались эффективными для устранения последствий длительной социальной изоляции, после активации систем стресса в раннем онтогенезе, при экспериментальной ишемии мозга (перевязка сонных артерий), после перенесенной черепно-мозговой травмы, при повышенной судорожной активности. В клинике кортексин, церебролизин, семакс и ноопепт были эффективны в постабстинентный период у больных алкоголизмом, у тяжелых соматических больных с астеническим синдромом, после перенесенных черепно-мозговых травм, у детей с судорожным синдромом, после отравления
9
Понятие о регуляторных пептидах
нейротропными ядами, для ускоренной акклиматизации при быстрых изменениях климатических условий среды [75, 76, 128, 214, 215]. Пептиды способны индуцировать дифференцировку клеток в зависимости от структуры добавляемого веще-
ства [209].
В то же время следует отметить, что пептидные препараты до настоящего времени составляют лишь незначительную часть фармакологических средств. Если общее число фармакологических препаратов во всем мире оценивается цифрой приблизительно в 200 тысяч, то препараты белковой и пептидной структуры составляют лишь несколько десятков или сотен [214, 215]. В связи с этим некоторые авторы отдельно подчеркивают необходимость выявления наиболее действенных связок молекулярных индукционных процессов и их последующего использования в медицинских аспектах, так как это наиболее физиологично и при этом минимизированы побочные эффекты
[101, 209].
Таким образом, в настоящее время регуляторные пептиды рассматриваются не только как важные регуляторы многих физиологических функций организма, но и как важные компоненты развития целого ряда патофизиологических процессов. В частности, особого внимания заслуживает изучение роли регуляторных пептидов в развитии дизрегуляционной патологии и возможности ее коррекции с помощью препаратов, созданных на их основе. Данная комплексная задача, являющаяся смежной для патофизиологии, фармакологии и большинства клинических дисциплин, представляется достаточно обоснованной и актуальной.
10