4 курс / Дерматовенерология / Пептиды_Дерматозы

Регуляторные пептиды в фармакотерапии хронических дерматозов

Таблица 38 Содержание цитокинов в сыворотке крови у больных атопи-

ческим дерматитом (M m)

Примечание: * – р<0,05 – 0,001 в сравнении с показателями в группе до лечения, 1 – р<0,05-0,001 в сравнении с показателями больных, получавших стандартное лечение, 2 – р<0,05-0,001 в сравнении

споказателями больных, получавших стандартное лечение в сочетании

сэндоназальным электрофорезом с физиологическим раствором.

Значения исследованных иммунологических показателей у больных, получавших стандартное лечение в сочетании с

151

Фармакотерапия атопического дерматита с применением даларгина

электрофорезом с физиологическим раствором, после лечения были близкими к таковым в группе, получавшей только стандартное лечение. Данное обстоятельство свидетельствует об отсутствии влияния процедуры электрофореза на содержание цитокинов в сыворотке крови и адекватном формировании клинических групп сравнения. При этом содержание в сыворотке ФНО понижалось на 25% (p<0,01), ИЛ-1β – на 36%

(p<0,001), ИЛ-2 – на 23% (p<0,01), ИЛ-4 – на 23% (p<0,05),

ИЛ-10 – на 20% (p<0,05), тогда как уровень ИФН повышался на 27% (p<0,01).

Наиболее значительные сдвиги исследованных показателей среди всех исследованных групп больных были отмечены при эндоназальном электрофоретическом введении даларгина. Так, после введения препарата содержание в сыворотке ФНО снижалось на 48% (p<0,01), ИЛ-1β – на 52% (p<0,001), ИЛ-2 – на 61% (p<0,001), ИЛ-4 – на 42% (p<0,01), ИЛ-10 – на 30%

(p<0,01), а ИФН повышалось на 47% (p<0,01). Уровни цитокинов в данной группе в сравнении с остальными в наибольшей степени приближались к их значениям у здоровых доноров, но оставались повышенными и по окончании лечения.

Сравнение значений исследованных показателей между группами показало, что после комплексного лечения с эндоназальным капельным введения даларгина в сравнении с показателями больных, получавших только стандартную терапию, были достоверны ниже уровни ФНО (на 15%), ИЛ-1β (на 22%), ИЛ-2 (на 28%) и выше – ИФН (на 17%). Различия уровней ИЛ- 4 и ИЛ-10 имели недостоверный характер. Наибольшая эффективность даларгина наблюдалась при его электрофоретическом введении. В сравнении с показателями больных, которым проводили эндоназальный электрофорез с физиологическим раствором, все значения в данной группе имели достоверные различия (p<0,05-0,001). При этом содержание ФНО было ниже на 22%, ИЛ-1β – на 30%, ИЛ-2 – на 51%, ИЛ-4 – на 35%, ИЛ-10

– на 29%, ИФН – выше на 20%.

152

Регуляторные пептиды в фармакотерапии хронических дерматозов

Выявленное нами отсутствие влияния процедуры эндоназального электрофореза на исследуемые показатели позволяет провести сравнение показателей данной группы со значениями больных, получавших только стандартную терапию с капельным эндоназальным введением физиологического раствора. Установлено, что после электрофоретического введения даларгина содержание в сыворотке крови почти всех (кроме ИЛ-10) исследованных цитокинов достигало достоверных различий (p<0,01-0,001): уровень ФНО был ниже на 25%, ИЛ-1β

– на 34%, ИЛ-2 – на 43%, ИЛ-4 – на 32%, ИЛ-10 – на 19%,

ИФН – выше на 25% (табл. 38).

С целью сравнения эффективности использованных способов введения даларгина было проведено сравнение содержания цитокинов после капельного и электрофоретического эндоназального использования. Установлено, что после эндоназального электрофореза с препаратом уровень ФНО был ниже на 13% (p>0,05), ИЛ-1β – на 16% (p>0,05), ИЛ-2 – на 21% (p<0,05), ИЛ-4 – на 23% (p<0,05), ИЛ-10 – на 6% (p>0,05), а

ИФН – выше на 7% (p>0,05) (табл. 38). Следовательно, наиболее выраженные различия между данными группами наблюдались в содержании как провоспалительного ИЛ-2, так и противовоспалительного ИЛ-4. Различия уровней остальных исследованных цитокинов имели незначительный характер.

Таким образом, использование даларгина в сочетании с традиционным лечением атопического дерматита оказывает выраженное корригирующее влияние на исходно измененные уровни цитокинов (ФНО , ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10 и ИФН ) в сыворотке крови, наиболее выраженное при электрофоретическом эндоназальном введении. Иммунокорригирующий эффект стандартной терапии атопического дерматита имеет менее выраженный характер.

153

Фармакотерапия атопического дерматита с применением даларгина

Состояние эндокринной функции после комплексной терапии атопического дерматита с применением даларгина

Учитывая роль стресс-лимитирующих и стресс-реализую- щих систем в частоте обострений заболеваний, а также тяжести их течения и длительности ремиссии [105, 106, 107, 120], наряду

сопределением в сыворотки крови кортизола нами представлялось рациональным исследование в крови уровней таких важнейших нейроэндокринных компонентов, как АКТГ и СТГ

сцелью более полной оценки состояния стресс-лимитирующих систем [65]. Учитывая тесное взаимодействие механизмов реализации и ограничения стрессорной реакции и принадлежность даларгина к опиоидным пептидам, нами было исследовано содержание в крови лей-энкефалина [84, 85].

Определение уровней АКТГ, кортизола, СТГ и лейэнкефалина проводили в сыворотке крови с использованием иммуноферментного анализа до и после окончания лечения.

Результаты исследования содержания адаптивных гормо-

нов и опиоидного пептида лей-энкефалина представлены в таблице 39. У больных, получавших стандартную терапию, наблюдалось достоверное повышение содержания кортизола (на 32%, p<0,05) и АКТГ (на 27%, p<0,05) при отсутствии существенных сдвигов концентраций СТГ и лей-энкефалина.

Введение даларгина эндоназально капельно сопровождалось достоверным повышением содержания в сыворотке лей-

энкефалина (на 33%, p<0,05), АКТГ (на 112%, p<0,001) и СТГ

(на 29%, p<0,05), тогда как концентрация кортизола практически не изменялась.

154

Регуляторные пептиды в фармакотерапии хронических дерматозов

Таблица 39 Изменение эндокринных показателей в сыворотке крови больных АД при стандартном лече-

нии и при комплексной терапии с даларгином (M±m)

Примечание: * – p<0,05 – 0,001 в сравнении с показателями до лечения.

155

Фармакотерапия атопического дерматита с применением даларгина

Эндоназальный электрофорез с физиологическим раствором в сочетании с традиционной терапией вызывали изменения исследованных показателей, которые были близкими к таковым у больных, получавших только традиционное лечение. Так, содержание АКТГ в сыворотке крови повысилось на 31%

(p<0,05), СТГ – на 14% (p>0,05), кортизола – на 20% (p<0,05),

лей-энкефалина – на 13% (p>0,05). Отмеченная тенденция к повышению уровня лей-энкефалина отличает данные показатели от значений больных, получавших только стандартное лечение, однако в целом можно заключить, что процедура электрофореза фактически не оказывает влияния на величину исследуемых показателей.

В группе пациентов, получавших даларгин с помощью эндоназального электрофореза, сдвиги в содержании исследуемых гормонов были наиболее выраженными и сопровождались достоверным увеличением всех исследованных показателей:

АКТГ – на 152% (p<0,001), СТГ – на 25% (p<0,05), кортизола – на 33% (p<0,01), лей-энкефалина – на 36% (p<0,05).

Сравнение эндокринных показателей между группами больных до начала лечения достоверных различий не выявило, что в очередной раз свидетельствует об одинаковых исходных условиях и адекватной стандартизации клинических групп. После лечения нами были установлены следующие различия.

У больных, получавших комплексное лечение с эндоназальным капельным введением даларгина, в сравнении с больными, получавшими только стандартное лечение, в сыворотке крови уровень АКТГ был выше на 76% (p<0,001), СТГ – на 37% (p<0,05), лей-энкефалина – на 33% (p<0,05), тогда как содержание кортизола практически не отличалось (табл. 39).

Сходные различия были установлены и после комплексной терапии с электрофоретическим введением препарата. Так, в данной группе в сравнении с больными, получавшими стандартное лечение в сочетании с эндоназальным электрофорезом с физиологическим раствором, содержание АКТГ было выше

156

Регуляторные пептиды в фармакотерапии хронических дерматозов

на 77% (p<0,001), СТГ – на 49% (p<0,01), кортизола – на 34%

(p<0,05), лей-энкефалина – на 33% (p<0,05). При этом обращает внимание достоверное повышение уровня кортизола, которое отсутствовало при эндоназальном капельном введении даларгина. Учитывая, что процедура эндоназального электрофореза не оказывала влияния на величины исследованных показателей, вполне допустимо их сравнение с соответствующими показателями других клинических групп. При этом установлено, что в сравнении со стандартным лечением после электрофоретического введения даларгина содержание АКТГ было выше на 91% (p<0,001), СТГ – на 83% (p<0,001), кортизола – на

26% (p<0,05), лей-энкефалина – на 48% (p<0,01). Отмеченные различия уровней АКТГ, СТГ и лей-энкефалина были наибольшими среди всех сравниваемых групп, что могло обусловливать и наблюдавшиеся наибольшие различия в эффективности лечения больных.

С целью определения эффективности различных способов введения препарата было проведено сравнение эндокринных показателей после эндоназального капельного и электрофоретического введения. Установлено, что после эндоназального электрофореза с даларгином уровень АКТГ был выше на 8%

(p>0,05), СТГ – на 15% (p>0,05), кортизола – на 22% (p<0,05),

лей-энкефалина – на 11% (p>0,05). Следовательно, достоверных различий достигал только уровень кортизола, тогда как в отношении других показателей различия имели только тенденцию к повышению и были недостоверными.

Таким образом, полученные данные о содержании АКТГ, СТГ, кортизола и лей-энкефалина в сыворотке крови больных атопическим дерматитом после разных способов введения даларгина можно расценивать как результат повышения адаптивных возможностей организма, что также является патогенетическим обоснованием для применения препарата. Установленный характер активации эндокринной функции у больных атопическим дерматитом имеет сложный характер, проявляю-

157

Фармакотерапия атопического дерматита с применением даларгина

щийся в повышении активности как стресс-реализующих, так и стресс-лимитирующих механизмов. Наибольшие изменения при этом наблюдаются в случае сочетания стандартной терапии с эндоназальным электрофоретическим введением препарата.

Анализ клинической эффективности даларгина в фармакотерапии атопического дерматита

Полученные результаты клинических, нейроэндокринологических и иммунологических исследований позволил выявить степень эффективности включения даларгина в стандартные схемы лечения больных атопическим дерматитом. Установлено, что действие препарата проявлялось не только в улучшении клинической динамики при амбулаторном лечении болезни, но и в виде пролонгации межрецидивного периода.

При анализе полученных результатов необходимо учитывать ряд важных обстоятельств, которые могли оказывать на них существенное влияние. К таковым можно отнести особенности патогенеза атопического дерматита, роль регуляторных пептидов в регуляции функций организма в норме и при патологии, значение дизрегуляторных нарушений функций в патогенезе заболеваний [9, 10, 66, 72].

В настоящее время атопический дерматит рассматривается как наследственное, иммунонейроаллергическое, хроническое рецидивирующее воспалительное заболевание кожи, обусловленное атопией [13, 35, 121]. Важную роль в реализации наследственной предрасположенности к заболеванию играют нейрогенные и нейроэндокринные факторы. Во многих случаях они выступают как основные триггерные механизмы заболевания. Представления о значении нервно-психических факторов в генезе атопического дерматита сформировались на основе многих клинических наблюдений, экспериментальных исследований и разрабатывались в нашей стране в рамках кортико-

158

Регуляторные пептиды в фармакотерапии хронических дерматозов

висцеральной теории, а за рубежом — психосоматических по-

строений [91, 105, 106, 107].

Важным этапом развития взглядов о механизмах развития стресса в последние годы явилось достаточно четкое структурирование стресс-лимитирующей и стресс-реализующих систем организма. В совокупности с признанием иммунной системы третьей регуляторной наряду с нервной и эндокринной, а также с концепцией Г.Н. Крыжановского о дизрегуляционной патологии, данное достижение науки заложило теоретические основы дальнейшего выяснения механизмов патогенеза целого ряда заболеваний и разработки новых подходов их лечения.

Следует отметить, что роль нарушений функционального состояния ЦНС и нейроэндокринной функции в возникновении нейродермита имеет важное значение наряду с иммунологическими изменениями, так как аллергическая реактивность развивается на фоне невротических расстройств. Поэтому на современном этапе атопический дерматит в значительной степени может рассматриваться не только как генетически детерминированное иммуноаллергическое заболевание, но и как проявление нейрогенного воспаления [7].

В качестве препарата, оказывающего адаптогенное действие на организм за счет нормализации функций регуляторных систем, нами был выбран синтетический аналог лейэнкефалина даларгин. Данный препарат был разработан в 80-х годах для лечения язвенной болезни исходя из известных на тот период времени эффектов влияния опиоидных пептидов на регенерацию тканей, в частности на слизистую ЖКТ [122, 126]. Однако в дальнейшем представления о физиологических эффектах опиоидных пептидов, в том числе энкефалинов и их синтетических аналогов, значительно расширились и им была отведена роль одних из важных компонентов стресслимитирующих механизмов во многих тканях и органах организма [84, 85]. Данное обстоятельство послужило теоретиче-

159

Фармакотерапия атопического дерматита с применением даларгина

ским обоснованием для существенного расширения сферы применения препарата, особенно при состояниях, сопровождающихся активацией механизмов стресса и повреждением органом и тканей, в том числе и в качестве антиангинального средства, что отражено в обзоре данных литературы.

Даларгин, являющийся первым отечественным препаратом на основе регуляторного пептида, выпускается в лиофилизированной форме для инъекций. Однако последующие подобные препараты (семакс, дельтаран) стали выпускаться для эндоназального капельного введения. В настоящее время данный способ введения является наиболее удобным и эффективным. При этом препарат достаточно быстро всасывается и не успевает разрушаться протеазами. Также не исключается и вероятность их проникновения в структуры головного мозга по периневральным пространствам, что может существенно расширять спектр и уровень их физиологической активности. В связи с этими обстоятельствами, в нашей работе и было использовано эндоназальное капельное или электрофоретическое введение даларгина.

Следует отметить, что эндоназальный способ введения препарата достаточно хорошо был воспринят пациентами в условиях амбулаторного лечения, что послужило немаловажным фактором для обеспечения его своевременного использования и способствовало получению адекватных клинических данных о его эффективности.

Нами установлено, что наибольшие положительные сдвиги в состоянии больных происходили в случае электрофоретического эндоназального введения препарата. В данном случае клинический эффект мог быть результатом следующих механизмов. Применение лекарственного электрофореза сопровождается сочетанным воздействием на организм постоянного тока и фармакологического препарата, поступающего через слизистую оболочку на основе явлений электролитической диссоциации, электролиза и электроосмоса. При этом в слизи-

160