4 курс / Дерматовенерология / Пептиды_Дерматозы

Регуляторные пептиды в фармакотерапии хронических дерматозов

стой оболочке создается «депо» частиц лекарственных веществ, которые поступают в ток крови и лимфы медленно, равномерно и длительно сохраняя фармакологическую активность. Активное фармакологическое действие даже малых доз вводимого лекарственного вещества обусловлено повышением чувствительности к нему организма под влиянием постоянного тока. Поэтому при электрофорезе фармакологическое действие вводимых лекарственных веществ обязательно сочетается со специфическим действием постоянного электрического тока [12].

Даларгин обладает высокой электрофоретической подвижностью, возрастающей по мере увеличения силы тока, сохраняя при этом свою структуру, что очень важно в случае применения пептидных препаратов. При эндоназальном электрофорезе фармакологические эффекты препарата соответствовали таковым при других способах введения [12].

Важно отметить, что в нашем исследовании электрофоретическое введение препарата проводили в носовой полости, являющейся мощной рефлексогенной зоной, способной оказывать значительное влияние на состояние структур головного мозга, в частности на ретикулярную формацию. Данное обстоятельство могло являться одной из причин значительной нейроэндокринной активации.

Применение даларгина наряду со стандартным лечением значительно повышало его эффективность. К концу курса терапии в группе больных, получавших даларгин эндоназально капельно, ДИКЖ уменьшился на 77% (p<0,001) в сравнении с его значениями до начала лечения. На фоне стандартного лечения снижение данного показателя составило 59% (p<0,001). Аналогичная динамика наблюдалась и в изменении индекса SCORAD. Использование даларгина в комплексе со стандартной терапией вызывало уменьшение данного показателя на 83% (p<0,001) в сравнении с исходными значениями, стандартное лечение – на 77% (p<0,001). При этом обращает внимание полное отсутствие у больных, получавших даларгин,

161

Фармакотерапия атопического дерматита с применением даларгина

эритемы, отечности, папулезных высыпаний, нарушений сна. Тогда как после стандартного лечения эритема, папулезные элементы и нарушения сна сохранялись. В данной группе были достоверно ниже, чем у больных, получавших стандартное лечение, интенсивность зуда, выраженность экскориаций и лихенизации.

Значения исследованных индексов у больных, получавших стандартное лечение в сочетании с электрофорезом с физиологическим раствором, после лечения были близкими к таковым в группе, получавшей только стандартное лечение. Данное обстоятельство свидетельствует об отсутствии влияния процедуры электрофореза на эффективность лечения. Комплексное применение стандартного лечения и электрофоретического введения даларгина оказывало наибольший терапевтический эффект в сравнении с другими группами больных. Сравнение с показателями больных, получавших препарат эндоназально капельно, показало, что при электрофоретическом введении даларгина значения ДИКЖ достоверно не различались, однако SCORAD был достоверно ниже на 36%.

Особое внимание следует обратить на существенно более выраженное снижение интенсивности зуда после применения даларгина. Зуд является одним из ведущих симптомов заболевания, в основе которого значительную роль играет состояние центральной нервной системы, в частности ее структур, реагирующих на ноцицептивные раздражители [58, 99]. Следует отметить, что в литературе давно имеет место дискуссия об общности механизмов возникновения боли и зуда [32, 33, 44, 97]. При этом известно, что лей-энкефалины обладают выраженным анальгетическим действием [9, 10]. Данный факт, результаты нашего психофизиологического исследования и другие известные нейротропные эффекты препарата [124, 125], могут во многом служить объяснением его эффектов в отношении дерматологических проявлений болезни, имеющих в своем генезе нервные механизмы.

162

Регуляторные пептиды в фармакотерапии хронических дерматозов

Кроме того, эффективность использования даларгина отразилась и на клиническом состоянии больных по окончании лечения. Состояние, расцениваемое по данным объективного исследования как клиническое выздоровление, отмечалось в 57% случаев на фоне комплексного лечения с даларгином. На фоне стандартного лечения данный показатель составлял 29% случаев и различия между исследуемыми группами имели недостоверный характер. У больных, получавших стандартное лечение в сочетании с эндоназальным электрофорезом с даларгином, наблюдалась наибольшая эффективность проведенного лечения. Так, клиническое выздоровление отмечалось в два раза чаще, чем в группе сравнения (электрофорез с физиологическим раствором), и достигало уровня достоверных различий. Важным результатом работы явилось значительное улучшение качества жизни больных

Следовательно, выбранный нами на основе патогенетически обоснованного подхода препарат даларгин повышал эффективность лечения атопического дерматита в период обострения заболевания. Наряду с этим установлено, что период ремиссии у пациентов, получавших традиционную терапию, длился в среднем 82,3±11,1 дня, тогда как после комплексного лечения с эндоназальным капельным введением даларгина его продолжительность увеличилась на 78% (p<0,01), в среднем до 146,5±22,4 дня. У больных, получавших стандартное лечение в сочетании с эндоназальным электрофорезом с физиологическим раствором, данный показатель составил 77,3±10,2 дня. Наибольшая продолжительность ремиссии наблюдалась после электрофоретического применения препарата – 168,9±18,1

(p<0,01).

Поэтому после данных результатов представляется логичным предложить использование препарата в межрецидивный период для профилактики обострений. Простой способ введения позволяет больным сделать это самостоятельно в соответствующих ситуациях.

163

Фармакотерапия атопического дерматита с применением даларгина

Важно отметить, что с началом применения даларгина у пациентов в большинстве случаев уже на 4-5-й день после начала комплексного лечения с использованием препарата снижалась выраженность таких субъективных симптомов, как интенсивность зуда и бессонница, а к 7-10-му дню после начала лечения отмечались нормализация сна и полное исчезновение зуда. Данная субъективная симптоматика нашла подтверждение в результатах психофизиологического исследования, выполненного с помощью анкетных форм психологических тестов.

Роль иммунных механизмов в развитии и течении атопического дерматита в настоящее время является общепризнанной всеми авторами многочисленных исследований, изложенных в обзоре литературы. Однако в нашем исследовании интерес к иммунным механизмам атопического дерматита был обусловлен и тем обстоятельством, что иммунная система является регуляторной системой наряду с нервной и эндокринной [2, 3,

56, 68].

Известно, что медиаторы иммунной системы цитокины не только выполняют функции иммуномедиаторов и иммуномодуляторов, но и осуществляют взаимодействие с компонентами нервной и эндокринной систем, выполняя тем самым важную роль сигнальных регуляторных молекул межсистемного взаимодействия [3, 56, 62]. В связи с этим обстоятельством изучение уровней именно цитокинов представляло особый интерес с учетом полифункционального характера физиологических эффектов нейропептидов, в частности, в отношении регуляторных систем организма [9, 10, 49].

Сравнение с показателями здоровых доноров показало, что у больных атопическим дерматитом уровень исследованных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10, ФНО ) был значительно выше, чем у здоровых доноров, а ИФН – существенно ниже. Данные факты согласуются с данными литературы [109], в которых клинические группы больных имели близкие харак-

164

Регуляторные пептиды в фармакотерапии хронических дерматозов

теристики, а для определения цитокинов имели одного производителя, что позволяло нам проводить адекватное сравнение полученных результатов.

Во всех группах больных до начала лечения уровень всех исследованных цитокинов значительно (в несколько раз) превышал значения здоровых доноров. По окончании стандартного лечения наблюдалась коррекция вышеуказанных сдвигов. Изменение содержания цитокинов в сыворотке крови больных, получавших комплексное лечение с даларгином, имело более выраженный характер, достигая наибольших значений при электрофоретическом введении. Данное обстоятельство способствовало проявлению достоверных различий между исследуемыми группами в содержании в сыворотке крови ФНО , ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-10 и ИФН , имеющих важное патогенетическое значение при атопическом дерматите.

В основе полученных результатов могут находиться несколько механизмов. Известно, что фармакологические эффекты даларгина могут реализовываться за счет связывания с периферическими μ- и δ-опиатными рецепторами, т.к. проникновение энкефалинов и их аналогов через гематоэнцефалический барьер крайне затруднено [15, 17, 125]. Энкефалины играют важную роль в реализации периферических стресслимитирующих механизмов [125], а даларгин способствует приближению состояния пациентов к аутогенной норме нерв- но-психического благополучия [124]. Поэтому, учитывая роль стрессорных механизмов в патогенезе атопического дерматита [13, 69, 71, 110] и их взаимосвязь с иммунной системой [138], данный механизм представляется вполне реальным.

Кроме того, нельзя исключать возможность прямого влияния даларгина на иммунную систему. Известно, что-опиоидные рецепторы экспрессируются лимфоцитами в различных лимфоидных органах [168, 197]. Непосредственная модуляция лимфоцитов через -опиоидные рецепторы, в частности, нарушает пролиферацию Т-клеток и продукцию ИЛ-2

165

Фармакотерапия атопического дерматита с применением даларгина

[216]. В литературе описано значительное количество эффектов лей-энкефалинов и их синтетических аналогов, в том числе иммуномодулирующие свойства, анальгетическая и противовоспалительная активность, что позволяет рассматривать их как важные сигнальные молекулы во взаимодействии регуляторных систем организма.

Следует отметить, что после лечения даларгином наблюдалось снижение содержания в сыворотке крови как провоспалительных (ФНО , ИЛ-1β, ИЛ-2, ИФН ), так и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10). Данный факт свидетельствует о том, что механизмы регуляции продукции исследованных цитокинов достаточно тесно взаимосвязаны [144, 145].

Наряду с изучением отдельных показателей со стороны нервной и иммунной регуляторных систем нами был исследован уровень лей-энкефалина и ряда стресс-реализующих гормонов.

Полученные данные о содержании АКТГ, СТГ, кортизола и лей-энкефалина в сыворотке крови больных атопическим дерматитом после разных способов введения даларгина можно расценивать как результат повышения адаптивных возможностей организма, что также является патогенетическим обоснованием для применения препарата. Установленный характер активации эндокринной функции у больных атопическим дерматитом имеет сложный характер, проявляющийся в повышении активности как стресс-реализующих, так и стресслимитирующих механизмов. Наибольшие изменения при этом наблюдаются при сочетании стандартной терапии с эндоназальным электрофоретическим введением препарата. Результаты данного фрагмента работы имеют достаточно сложный характер и требуют дальнейшего изучения. В частности, отдельного внимания заслуживает достоверное снижение уровня кортизола после стандартной в сочетании с электрофорезом с физиологическим раствором терапии на фоне его повышения во всех остальных группах.

166

Регуляторные пептиды в фармакотерапии хронических дерматозов

В пользу предположения о дизрегуляционной природе атопического дерматита и могут служить установленные в нашей работе эффекты даларгина на эффективность лечения атопического дерматита у больных, триггерным фактором у которых являлся психоэмоциональный стресс. Препарат, действующей основой которого является синтетический аналог лей-энкефалина, мог способствовать нормализации нарушенных взаимоотношений между регуляторными системами и за счет этого значительно повышать эффективность лечения в составе комплексной терапии. Учитывая тот факт, что даларгин применялся (как и при других заболеваниях) в достаточно малых дозах, то его столь выраженный клинический эффект мог достигаться только за счет активации целого каскада механизмов выздоровления. Подобный характер реализации присущ именно для медиаторов регуляторных систем организма, особенно в случае реализации их эффектов на уровне центральной нервной системы через нервные и нейроэндокринные механизмы.

Таким образом, применение даларгина в составе комплексной фармакотерапии атопического дерматита позволяет достичь существенного повышения эффективности лечения данной патологии, повышает качество жизни пациентов и позволяет значительно продлить ремиссию. Полученные данные свидетельствуют о целесообразности использованной терапевтической тактики. Применение даларгина также ведет к коррекции иммунологических показателей и оказывает значительное влияние на состояние нейроэндокринных стрессреализующих и стресс-лимитирующих систем.

167

Заключение

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленные результаты исследований позволяют сделать ряд обобщений и предположений общенозологического характера. Данные литературы о механизмах этиопатогенеза псориаза и атопического дерматита свидетельствуют о важной роли состояния регуляторных систем организма – нервной, эндокринной и иммунной, патологические изменения в которых могут трансформироваться в болезнь на основе генетической предрасположенности. Данное обстоятельство дает повод для рассмотрения механизмов развития данных форм хронических дерматозов с позиций дизрегуляционной патологии.

В пользу предположения о дизрегуляционной природе псориаза могут служить представленные эффекты дельтарана на эффективность лечения псориаза у больных, триггерным фактором у которых являлся психоэмоциональный стресс. Препарат, действующей основой которого является регуляторный пептид дельта-сна, мог способствовать нормализации нарушенных взаимоотношений между регуляторными системами и за счет этого значительно повышал эффективность лечения в составе комплексной терапии. Учитывая тот факт, что дельтаран применялся (как и при других заболеваниях) в достаточно малых дозах, то его столь выраженный клинический эффект мог достигаться только за счет активации целого каскада механизмов выздоровления. Подобный характер реализации присущ именно для медиаторов регуляторных систем организма, особенно в случае реализации их эффектов на уровне центральной нервной системы через нервные и нейроэндокринные механизмы.

Важную роль в развитии и течении псориаза и атопического дерматита играют иммунные механизмы. Однако в данном исследовании интерес к иммунным механизмам псориаза был обусловлен и тем обстоятельством, что иммунная система является регуляторной системой наряду с нервной и эндокринной. Медиаторы иммунной системы цитокины не только вы-

168

Регуляторные пептиды в фармакотерапии хронических дерматозов

полняют функции иммуномедиаторов и иммуномодуляторов, но и осуществляют взаимодействие с компонентами нервной и эндокринной систем, выполняя тем самым важную роль сигнальных регуляторных молекул межсистемного взаимодействия. В связи с этим обстоятельством изучение уровней цитокинов представляет особый интерес с учетом полифункционального характера физиологических эффектов нейропептидов в отношении регуляторных систем организма.

Полученные результаты также позволяют заключить, что семакс, дельтаран и даларгин, вызывая у больных с хроническими дерматозами более быстрое регрессирование дерматологического статуса, способствовали повышению у них качества жизни. При этом нельзя исключать и целый ряд других возможных механизмов влияния препаратов на данный показатель.

На основании представленных данных можно заключить, что рассмотрение дерматологических заболеваний, имеющих сложный многокомпонентный патогенез, с позиций дизрегуляционной патологии может не только способствовать систематизации накопленного в этой области большого объема разнообразной информации, но и определять пути поиска новых методов лечения. При этом одним из перспективных направлений повышения эффективности коррекции хронических дерматозов может являться использование фармакологических препаратов, созданных на основе регуляторных пептидов.

169

170