4 курс / Дерматовенерология / Педиатрия_В_пяти_томах_Том_3_Аллергология,_онкогематология

США, в структуре всех ЗНО у детей в возрасте от 0 до 15 лет доля лейкозов составляет 30,4 %. Среди подростков в возрасте от 15 до 19 лет гемобластозы находятся на 3-м месте и составляют 11,9 %, уступая первенство лимфоме Ходжкина и герми- ногенно-клеточным опухолям. В РФ лейкозы также занимают первое место среди ЗНО у детей с частотой 29,7 %. В детской популяции среди заболевших лейкозами всех возрастов доминируют мальчики, в различных возрастных группах показатель полового соотношения мальчики : девочки варьирует от 1,2 до 1,9.

Классификация

В 1889 г. В. Эбштейн предложил делить лейкозы на острые и хронические с учетом длительности и характера течения заболевания. В 1900 г.О. Нэгели предложил деление лейкемии на лимфоидные и миелоидные варианты. В 1976 г. международной группой исследователей была сформулирована морфологическая Франко-американо-британская классификация (FAB-классификация), предусматривающая деление лейкозов по морфологическим характеристикам опухолевых клеток. Среди группы острых лейкозов были выделены острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ) и острые нелимфобластные лейкозы (ОНЛЛ, синоним: острые миелоидные лейкозы, ОМЛ). В структуре гемобластозов у детей ОЛЛ составляют около 80 %, ОНЛЛ – приблизительно 16–17 %, на хронический миелолейкоз (ХМЛ) и ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (ЮММЛ) вместе приходится около 3–4 %.

Продолжающиеся исследования опухолевого субстрата при лейкозах, однако, показали, что морфологические признакиопухолевыхклетокдаютдалеконеполнуюинформацию об их разновидностях, прогнозе, не всегда позволяют сориентироваться в выборе лечебной тактики. Поэтому под патронажем ВОЗ в 2001 г. была предложена новая классификация злокачественных опухолей гемопоэтической и лимфоидных

206

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

тканей, в нее были внесены сведения, накопленные к началу XXI в., об этиологии, морфологических, иммунологических и генетических особенностях данных опухолей. В 2017 г. увидело свет 4-е дополненное издание данной классификации.

Этиология

Несмотря на то, что лейкозы являются группой тщательно изученныхзаболеваний,донастоящеговремениопределенных причинихразвитиянеустановлено.Средифактороврискаразвития большинства ЗНОу детей, включая гемобластозы,выделяются такие, как изменения окружающей среды (загрязнение воздуха, ионизирующая радиация), наследственные факторы (семейная или этническая предрасположенность, некоторые генетическиесиндромы),возрастродителей,отравленияхимическимисоединениями(например,пестицидами),хроническое воздействие химических веществ (например, бензола, что связаносрискомразвитияОМЛ),врядеслучаевпредшествующая химиотерапия. Однако в каждом отдельном клиническом случае определиться с установлением фактора, спровоцировавшего патологический процесс, практически невозможно.

Генетические факторы. Лейкозывозникаютврезультате мутаций в генах клеток-предшественников, включая стволовую, имеющих решающее значение в гемопоэзе. Доказательствами этого является наличие как случайных, так и спорадических кариотипических аномалий в лейкозных клетках у большинства детей с лейкозами; повышенная частота заболевания при некоторых хромосомных заболеваниях; случаи семейной лейкемии; высокая согласованность развития лейкемии у однояйцевых близнецов; определение различных аллелей в конкретных генах. Исследования геномных ассоциаций недавно выявили несколько однонуклеотидных полиморфизмов зародышевой линии, связанных с существенно более высоким риском развития ОЛЛ и встречающихся

207

в генах, участвующих в регуляции транскрипции и дифференцировке В-лимфоцитов. Выявлена связь между экспрессией некоторых генов и риском развития детского ОЛЛ, в том числе ARID5B, IKZF1, CDKN2A, GATA3, CEBPE, ERG, BM11-PIP4K2A.

Генетические аномалии играют основную роль в понимании биологии и определении тактики лечения лейкозов. Молекулярные основы лейкемогенеза связаны с различными механизмами,включаяизменениявклеточныхсигнальныхпутях,с мутациями, которые влияют на активность или экспрессию специфических киназ и других белков, аберрантную экспрессию протоонкогенов или подавление генов-супрессоров, а также экспрессию химерных факторов транскрипции вследствие хромосомных транслокаций. Следствием транслокаций является активация протоонкогенов и их превращение в онкогены, следствием делеций – инактивация генов-супрессоров злокачественности. Считается, что множественные повторяющиеся хромосомные изменения, связанные с измененной регуляцией и функцией клеточных онкогенов, играют ключевую роль в лейкемогенезе при лейкозах. Генетические изменения при лейкозах включают число хромосом (плоидность), структурныеперестройкиимутации.Длякаждогохромосомногоизмененияобсуждаютсямолекулярныеиклиническиеособенности, а также прогностическое влияние конкретных изменений.

Некоторые наследственные синдромы с установленными хромосомными аномалиями связаны с увеличением заболеваемостидетскимилейкозами.Так,удетейстрисомией21хромосомы (синдром Дауна) или синдромом Эллиса – ван Кревельда (триодермическая хондродисплазия) вероятность развития лейкемии в 10-20 раз выше, чем у здоровых детей. Достоверно чаще острый лейкоз возникает у людей, страдающих некоторыми генетическими заболеваниями. Это, прежде всего, болезни с нарушением репарации молекулы ДНК, такие как наследственные апластические анемии, например анемия

208

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Фанкони, синдром Блума, врожденный дискератоз. При первичных иммунодефицитах (атаксии-телеангиэктазии, Х-сцеп- ленной агаммаглобулинемии, тяжелой комбинированной иммунной недостаточности, синдроме Ниймеген и др.) упациентовстрадаетпротивоопухолевыйиммунитет,чтоприводит к развитию ЗНО.

Частота лейкозов несколько выше, чем ожидалось, в семьях больных данным заболеванием. У братьев и сестер детей с лейкозами, включая ОЛЛ, риск развития заболевания примерно в 2–4 раза выше, чем у неродственных детей в общей популяции. Риск конкордантности для детской лейкемии умонозиготныхблизнецовприближаетсяк100 %,нодляОЛЛ, диагностированного в возрасте старше 1 года, риск намного ниже, примерно 1 из 10, и уменьшается с возрастом.

Факторы окружающей среды. Эпидемиологические ис-

следования показали, что распространенность лейкозов у детей ниже в странах с низким и средним уровнем дохода, чем в промышленноразвитыхстранах.Этиразличиямогутчастично отражать гиподиагностику или недостаточную отчетность по некоторым или всем формам лейкозов, включая ОЛЛ, в развивающихся странах, где барьеры в доступе к медицинской помощи могут препятствовать своевременной диагностике болезней и их осложнений. Метаанализ, проведенный для оценки риска развития ОЛЛ, связанного с воздействием краски, профессиональной обработкой от вредителей, загрязнением воздуха, близостью к ядерным объектам и крайне низкочастотными магнитными полями для детей, выявил ассоциации, которые либо слабы, либо не имеют статистической значимости. Однако есть свидетельства того, что интенсивное курение отца, особенно во время зачатия, может быть связано с повышенным риском развития ОЛЛ у ребенка.

Ионизирующее излучение представляет собой одну из немногих установленных причин развития детского лейкоза. Высокая заболеваемость лейкемией среди выживших после

209

атомной бомбардировки Японии в 1945 г. хорошо документирована. Риск лейкемии у подвергшихся воздействию радиации лиц был связан с дозой облучения и коррелировал с расстоянием проживания от места взрыва. Для лиц, подвергшихся воздействиюдозы,превышающей100кГр,зависимость«доза– реакция» была линейной, тип наблюдаемой лейкемии был связан с возрастом на момент воздействия – ОЛЛ у детей и ОМЛ у взрослых. Имеются исторические сообщения о повышенном риске развития лейкоза у детей, подвергшихся рентгенографическому обследованию внутриутробно, особенно в первом триместре беременности (в настоящее время имеются альтернативные технологии визуализации), о слабой, но устойчивой связи между риском детских лейкозов и воздействием избыточного естественного фонового излучения.

Инфекционные факторы. Потенциальная роль вирусной инфекции в патогенезе лейкоза человека может подтверждаться пиковым возрастом начала заболевания от 2 до 5 лет (в промышленно развитых странах), что соответствует максимальному развитию лимфоидной ткани в онтогенезе, возможно, более уязвимой к онкогенным эффектам конкретных вирусов. Для объяснения этих данных предлагаются две гипотезы: гипотеза отсроченной инфекции и гипотеза смешения населения. Обе гипотезы предполагают, что лейкоз возникает как аберрантный иммунный ответ на распространенные инфекции у генетически восприимчивых людей.

Согласно первой гипотезе (гипотеза М.Ф. Гривза), дети, изолированные от воздействия инфекций с раннего возраста, могут быть более «иммунологически наивными» и, следовательно, предрасположены к патологической реакции иммунной системы на инфекцию, ускоряющей злокачественную трансформацию. Высказывается предположение, что посещениедетскихсадоввраннемдетскомвозрастеявляетсязащитой от развития ОЛЛ, причем степень защиты может быть пропорциональна количеству и частоте социальных контактов.

210

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

В рамках второй гипотезы Л. Кинлен предположил, что миграция людей между развивающимися и промышленно развитыми обществами (смешение населения) может привести к беспрецедентному воздействию инфекций на ранее изолированную популяцию, что аналогичным образом приведет к отклоняющемуся иммунному ответу, также предрасполагающему к злокачественной трансформации.

Воздействие конкретных вирусов связывают с определенными типами ОЛЛ. Вирус Эпштейна–Барр (ВЭБ) связан с эндемической лимфомой Беркитта, морфологическим подтипом L3 ОЛЛ, и некоторыми случаямилимфомы Ходжкина (лимфогранулематоза). Лимфотропные вирусы человека I и II типов являются ретровирусами, вовлеченными в развитие Т-клеточ- ного и волосатоклеточного лейкозов у взрослых. Случаи ЗНО в детском возрасте были связаны с инфекцией, вызванной ВИЧ, но спектр ЗНО, подтвержденных гистологически, отличается от тех, которые наблюдаются у взрослых пациентов со СПИД, и обычно не включает ОЛЛ.

Патогенез

Фундаментальными процессами, лежащими в основе кроветворения (гемопоэза), являются дифференциация/самообновление клетки; пролиферация/остановка жизненного цикла клетки; жизнеспособность/апоптоз. Регулируют данные процессы белки, секретируемые клетками тканей и вовлеченные в межклеточную передачу сигнала, называемые цитокинами. Нарушение или ослабление любого из физиологических процессов, необходимых для полноценного нормального гемопоэза, запускает патологический механизм развития гемобластозов. В основе патогенеза большинства гемобластозов лежат ослабление апоптотических процессов; изменения в системе передачи сигналов в клетках и механизмы активации онкогенов; изменения в механизме действия супрессоров опухолевого роста, а также аномальное поведение опухолевых клеток,

211

сопровождающееся нарушением адгезивных клеточных взаимодействий.

Вопрос о том, является ли клеточная пролиферация моноклональной или поликлональной, имеет фундаментальное значение для понимания патогенеза ЗНО гемопоэтической природы. ОЛЛ, как и другие опухоли гемопоэтической и лимфоидной тканей, развивается в результате злокачественной трансформации одной аномальной клетки-предшественницы, котораяобладаетспособностьюумножаться(втакназываемом клоне потомства, подобного клетке) путем неограниченного самообновления – деления. Не совсем ясно, где в нормальном процессе дифференцировки происходит лейкозное «клональное событие», которое на самом деле может быть очень изменчивым. При детском ОЛЛ есть доказательства того, что эти события происходят у унипотентных лимфоидных предшественников, тогда как при ОМЛ и ОЛЛ с филадельфийской хромосомой, данные о мутациях в нескольких клеточных линиях предполагают инициацию из менее дифференцированных, более примитивных кроветворных клеток.

События, приводящие к злокачественной трансформации, сложныимногофакторны.Начальныепредрасполагающиемутациимогутвозникатьвнебольшомпредлейкемическомклоне за год до появления первых клинических симптомов лейкоза. Эти спонтанные события, вероятно, происходят во время нормального лимфоидного развития. Риск мутации значительно возрастает в процессе перестройки генов иммуноглобулина и T-клеточного мембранного рецептора для антигена (TCR), когда нити ДНК часто разрываются и повторно раскрываются в новых конфигурациях, что в дальнейшем усугубляется одновременным увеличением скорости клеточной пролиферации. Другая поддержка теории клонального происхождения исходит из классических исследований изотипов глюкозо-6-фос- фатдегидрогеназы, цитогенетического профиля и молекулярных характеристик. Перестройка тяжелых цепей иммуноглобулина (IgH) и гена TCR была подтверждена как показатель

212

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

клональности в B-линии ОЛЛ с идентичными паттернами перестроек генов IgH и TCR в лейкозных клетках, полученных как у впервые заболевших, так и при рецидиве заболевания, что потенциально отражает происхождение от одного и того же наследственного клона. Кроме того, глубокое секвенирование в локусе IgH выявило большое количество низкочастотных субклонов ОЛЛ из диагностических образцов, в некоторых случаях насчитывающих тысячи. Такие второстепенные клоны могут вновь появиться в качестве преобладающих при рецидиве заболевания, по-разному реагировать на различные химиотерапевтические агенты. Массовая цитометрия парных образцов лейкозных клеток, взятых при первичном обследовании, а также при развитии рецидива, выявила фенотип, типичный для В-клеток, который является предиктором рецидива. Это подтверждает представление о том, что устойчивые популяции лейкозных клеток присутствуют в дебюте заболевания, а не возникают на фоне терапии.

Исследования установили, что злокачественные стволовые клетки играют ключевую рольв патогенезе солидных опухолей и гематологических злокачественных заболеваний, таких как ОМЛ, но их роль в патогенезе ОЛЛ менее очевидна. Ключевыми особенностями лейкозных стволовых клеток, также называемых клетками, инициирующими лейкемию (LIC), являются способность к самообновлению и мультипотенциальной дифференцировке, относительно спокойный статус клеточного цикла, малочисленность по отношению к общей популяции опухолевых клеток и установленный иммунофенотип. LIC были идентифицированы у пациентов с некоторыми подтипами ОЛЛ. Предполагается, что способность к длительному покою LIC определяет их устойчивость к стандартной химиотерапии, которая нацелена на быстро делящиеся клетки. Исследование стволовых клеток у больных лейкозами является перспективным для определения нового подхода к лечению.

213

В предшествующие десятилетия предполагалось, что излечение отлейкозов может быть достигнуто только путем полного уничтожения всех лейкозных клеток. В настоящее время стало ясно, что это маловероятно, так как применяемые технологии определения минимальной остаточной болезни (MОБ) периодически выявляют небольшой процент жизнеспособных лейкозных клеток в конце терапии и даже вне терапии у пациентов, не развивающих впоследствии рецидива. Вопрос, являютсялиэтиклеткидействительноклональными,идентичными клеткам дебюта заболевания, остается спорным. Предполагается, что эти клетки принадлежат исходному лейкозному клону, но собственная иммунная система пациента (или иммуннаясистема,замененнаятрансплантатомстволовыхклеток) адаптировалась, чтобы обеспечить контроль над их пролиферацией.

Таким образом, в дебюте лейкозов в костном мозге происходит потеря способности к апоптозу и бесконтрольная пролиферация клеток мутантного клона, утративших способность к дифференцировке и, как следствие, вытеснение нормальных гемопоэтических клеток. Описанный патологический процесс не может не сказаться на цитологической картине крови, с истощением пула нормальных кроветворных клеток у больного развиваются анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения и лимфопения.Приэтомколичестволейкоцитовможетварьировать от низких показателей до значительных в зависимости от интенсивности выхода патологического клона в сосудистое русло. Опухолевые бластные клетки, покидая костный мозг с током крови, инфильтрируют различные органы и ткани (лимфатические узлы, селезенку, печень, тимус, ЦНС, кожу, яички и др.).

Диагностика

Диагностика гемобластозов на современном этапе представляет собой комплексный анализ данных анамнеза

214

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

заболевания, осмотра пациента, клинического и биохимического анализов крови, цитологического и биохимического исследования ликвора, а также данных морфологического, цитохимического, иммунологического и генетических исследований клеток костного мозга. При подозрении на лейкоз необходимосделатьобщийклиническийанализкровисобязательной «ручной»микроскопиеймазкакровисоценкойлейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов. Варианты клинического анализа крови у детей с ОЛЛ/ОМЛ, ХМЛ, ЮММЛ представлены в табл. 7.1.

В биохимическом анализе крови важны все показатели для оценки органных функций с обязательным определением показателей остаточного азота (мочевой кислоты, мочевины, креатинина), печеночных и панкреатических ферментов (АлАТ, АсАТ, гамма-глутамилтрансфераза, щелочная фосфатаза, амилаза), определение уровня общего белка, альбумина, прямого и непрямого билирубина, электролитов, показателей

215