4 курс / Дерматовенерология / Клиническая_дерматология_и_венерология_2020_02

В помощь практическому врачу

Guidelines for practitioner

Клиническая дерматология и венерология

Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology =

2020, Т. 19, № 2, с. 231-234

Klinicheskaya dermatologiya i venerologiya 2020, Vol. 19, No. 2, pp. 231-234

https://doi.org/10.17116/klinderma202019021231

https://doi.org/10.17116/klinderma202019021231

Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology 2020, Vol. 19, No. 2

231

Основная функция кожи — формирование ба-

этих нарушений. Результатом широкомасштабного

рьера между внутренней средой организма и окружа-

исследования полногеномного поиска ассоциаций

ющей средой. Этот барьер препятствует проникно-

(GWAS) стало выделение 40 генов, обусловливаю-

вению чужеродных агентов внутрь и предотвращает

щих восприимчивость к псориазу [10]. Помимо ге-

потерю жидкости и электролитов в обратном направ-

нов, специфичных для иммунных клеток и отвечаю-

лении [1]. Главным компонентом эпидермального

щих за иммунные взаимодействия, определены гены,

барьера, отвечающим за водонепроницаемость, яв-

специфичные для кератиноцитов. Среди них кластер

ляется липидная прослойка рогового слоя эпидер-

генов β-дефензина (DEFB4), поздней ороговеваю-

миса, которая сформирована церамидами, холесте-

щей оболочки (LCE3C, LCE3B) и корнеодесмосина

рином, свободными жирными кислотами [2]. На до-

(CDN), регулирующих соответственно антимикроб-

лю этих липидов приходится соответственно 50%,

ную активность, врожденный иммунитет эпидерми-

25% и 10%. Остальные 15% липидов представлены

са, барьерную функцию и дифференцировку керати-

сульфатом холестерина и свободными сфингоидны-

ноцитов [11].

ми основаниями. Липиды изначально формируются

Нарушения барьерной функции при псориазе де-

в ламеллярных тельцах зернистого слоя, которые по

монстрировали и ранее. Так, при иммуногистохими-

мере трансформации клеток в корнеоциты лизиру-

ческом исследовании непораженной кожи и бляшек

ются, высвобождая субстрат для формирования ли-

больных псориазом показано резкое снижение экс-

пидной мантии [2].

прессии церамидов в роговом слое последних [12].

Половина массы всех липидных фракций рого-

При этом влагоудерживающая способность кожи в

вого слоя эпидермиса приходится на церамиды, ко-

псориатических очагах не превышала 10 мкСм, тогда

торые появляются в роговом слое в результате транс-

как в интактной коже пациентов и в коже здоровых

формации глюкозилцерамидов и сфингомиелина,

лиц она варьировала в пределах 60—70 мкСм. Транс-

содержащихся в ламеллярных тельцах зернистого

эпидермальная потеря жидкости резко возрастала в

слоя, под действием сфингомиелиназы и бета-глю-

очагах — в среднем 37 г/мГн против 12—20 г/мГн в

коцереброзидазы [3]. Кроме того, церамиды могут

интактной коже и группе контроля [12].

синтезироваться de novo под действием серин-паль-

Снижение уровня церамидов в эпидермисе не-

митоилтрансферазы и церамидсинтазы [4]. По своей

пораженной кожи больных вульгарным псориазом

химической структуре церамиды состоят из жирных

коррелировало с тяжестью течения процесса. Так,

кислот, которые связаны амидной связью со сфин-

в очагах поражения средний уровень церамидов со-

гоидным основанием, являющимся длинноцепочеч-

ставил 11,79±4,89 срм1/мкг, в непораженной коже —

ным аминоспиртом [3]. В зависимости от характера

22,43±2,2 срм/мкг (р<0,05), снижение уровня ва-

жирной кислоты выделяют 12 классов церамидов.

рьировало от 21,7 до 75,8% [12]. При сопоставлении

Все они встречаются в роговом слое эпидермиса,

полученных данных с PASI, который колебался в

но основная доля приходится на 3, 6, 7 и 8-й клас-

пределах 4,9—20,7, наблюдали значительную пози-

сы — соответственно 25,8%, 13,4%, 12,4% и 12,4%

тивную корреляцию между долей редукции уровня

[5]. Церамиды формируют ламеллярные слои, ко-

церамидов и PASI (р<0,016), что свидетельствовало

торые обеспечивают водонепроницаемость эпидер-

об обратной корреляции уровня церамидов с PASI

мального барьера [6]. Они также принимают участие

при легком и умеренном псориазе [12].

в процессах апоптоза, межклеточных взаимодействи-

Аналогичная тенденция отмечена и при сопо-

ях, подвижности и дифференцировке клеток, а про-

ставлении уровня синтеза церамидов с PASI у боль-

дукт трансформации церамидов — сфингозин обла-

ных легким и умеренным псориазом. Синтез церами-

дает мощной антибактериальной активностью [6, 7].

дов в непораженной коже и в псориатических бляш-

Воспалительные заболевания кожи часто ассоци-

ках значительно различался (p<0,001), в бляшках был

ируются с дефектом эпидермального барьера. Чаще

резко снижен [13]. Доля редукции варьировала от

всего в связи с этим упоминается атопический дер-

4,32 до 78,8% и была напрямую связана с увеличе-

матит. В случае атопического дерматита установлены

нием PASI (p<0,0004) [13]. Следовательно, уровень

несколько генетических мутаций, в результате кото-

синтеза церамидов, так же как и их содержание, об-

рых синтезируются аномальные структуральные бел-

ратно коррелирует с индексом тяжести заболевания.

ки и ферменты, влияющие на состояние барьера [8].

Анализ содержания жирных кислот, являющих-

Псориаз в большинстве исследований рассматрива-

ся субстратом для синтеза церамидов de novo, показал

ют как иммуноопосредованное заболевание, разви-

отсутствие разницы между их уровнем в эпидерми-

вающееся в результате комплексной реализации ряда

се псориатических бляшек и в непораженной коже

генетических и эпигенетических факторов [9]. В то

[13]. Общее содержание насыщенных жирных кис-

же время в ряде исследований продемонстрирова-

лот, таких как пальмитиновая и стеариновая, было

ны нарушения эпидермального барьера при псориа-

выше, чем ненасыщенных. Однако не установлено

зе, а относительно недавно установлены гены, изме-

нение функции которых приводит к формированию

1срм — количество радиоизотопов в минуту.

232

Клиническая дерматология и венерология 2020, Т. 19, № 2

никаких существенных различий между пораженной

Помимо барьерной функции церамиды задей-

и непораженной кожей. Уровень линолевой кисло-

ствованы в ряде других клеточных механизмах.

ты, основной ненасыщенной жирной кислоты, не-

Они индуцируют активацию апоптотических сиг-

обходимой для поддержания эпидермального барье-

нальных молекул, таких как протеинкиназа-С-альфа

ра, не был изменен в эпидермисе очагов поражения.

(PKC-α) и стресс-активированные протеинкиназы, в

Сопоставляя полученные данные, авторы пред-

частности с-jun-N-терминальная киназа (JNK), сти-

положили, что снижение уровня церамидов, скорее

мулируя пути сигнальной трансдукции при апоптозе

всего, связано с разбалансировкой активности фер-

и оказывая антипролиферативное и апоптотическое

ментов, обеспечивающих их синтез и распад. Сни-

действие [6, 7]. Следовательно, снижение уровня це-

жение активности сфингомиелиназы, бета-глю-

рамидов может вести к нарушению данных процес-

коцереброзидазы — ферментов, обеспечивающих

сов. Действительно, экспрессию PKC-α не опреде-

образование церамидов — и церомидазы, вызываю-

ляли в пораженном эпидермисе больных псориазом,

щей их разрушение, продемонстрировано при ато-

тогда как в интактном наблюдали интенсивную реак-

пическом дерматите, тогда как при псориазе актив-

цию [16]. JNK экспрессировалась в пораженном эпи-

ность ферментов не отличалась от нормы [9]. Веро-

дермисе, однако уровень ее был значительно ниже,

ятно, снижение синтеза церамидов в псориатическом

чем в интактном (р<0,05) [16].

эпидермисе связано со снижением активности дру-

Данные литературы свидетельствуют о значи-

гого фермента, обеспечивающего их образование

тельном нарушении эпидермального барьера в псо-

de novo, — серин-пальмитоилтрансферазы. Это пред-

риатических очагах, что обусловлено выраженным

положение подтверждено результатами исследова-

снижением уровня церамидов. Эти изменения яв-

ния экспрессии серин-пальмитоилтрансферазы в

ляются следствием снижения синтеза церамидов

эпидермисе псориатических очагов 24 больных вуль-

de novo, связанного, вероятно, с низким уровнем

гарным псориазом легкой и средней степени тяже-

серин-пальмитоилтрансферазы. Экспериментальные

сти. Уровень экспрессии серин-пальмитоилтранс-

данные, полученные в исследованиях лабораторных

феразы в пораженном эпидермисе был значитель-

животных, подтвердили, что дефицит серил-паль-

но ниже (1,26—5,59 усл. ед.), чем в непораженном

митоилтрансферазы приводит к нарушению эпи-

(4,63—9,97) [14]. В противоположность этому уров-

дермального барьера и провоцирует формирование

ни экспрессии церамидазы в пораженной и непора-

псориазоподобных очагов. Дефицит церамидов утя-

женной коже не различались [14].

желяет течение псориаза, так как установлена обрат-

Для уточнения роли серин-пальмитоилтранс-

ная корреляция между их уровнем и PASI при легком

феразы в патогенезе псориаза выведена линия мы-

и умеренном псориазе. Сниженное содержание це-

шей, дефицитных по данному ферменту (SPT-cKO).

рамидов не только вызывает нарушение барьерной

При рождении кожа мышей характеризовалась выра-

функции, но и подавляет активность апоптотических

женным ксерозом и значительным снижением влаго-

сигнальных молекул (PKC-α, JNK), что способству-

удерживающей способности рогового слоя [15]. Им-

ет пролиферации эпидермиса.

муноморфологические исследования показали дефи-

С учетом этих данных закономерной становит-

цит церамидов в эпидермисе SPT-cKO-мышей, хотя

ся необходимость использования липидсодержащих

дефект барьера у новорожденных мышей не наблю-

средств в комплексной терапии псориаза. Особое

дали. В то же время восстановление его после прово-

внимание необходимо уделить средствам с высоким

кации с клейкой лентой было сильно задержано по

содержанием церамидов, которые позволяют воспол-

сравнению с мышами дикой линии. Восстановле-

нить дефект этой липидной фракции, что положи-

ние дефекта эпидермального барьера после острых

тельно влияет на снижение пролиферации эпители-

нарушений, к которым относится данная провока-

оцитов и способствует восстановлению эпидермаль-

ция, зависит от синтеза de novo церамидов, активи-

ного барьера и более легкому течению заболевания.

руемого серин-пальмитоилтрансферазой. Через 2 нед

Кроме того, лечение системными и местными глю-

после рождения у SPT-cKO-мышей появились кли-

кокортикостероидами (ГКС) снижает эпидермаль-

нические псориазоподобные изменения, при мор-

ный синтез липидов, что приводит к нарушениям

фологическом исследовании которых определяли

эпидермального барьера [17]. Снижение синтеза хо-

акантоз, гиперкератоз, паракератоз, нейтрофиль-

лестерина, жирных кислот и церамидов наблюдали в

ные микроабсцессы и повышеную экспрессию ке-

эпидермисе животных, получавших ГКС, а также в

ратина-6 и бета-дефенсинов [15]. Кроме того, в псо-

культуре кератиноцитов человека, инкубированной с

риазоподобных очагах был активирован путь интер-

ними [17]. Результаты исследований свидетельствуют

лейкин-23/интерлейкин-17 и возрастало количество

о том, что нарушение барьера проницаемости, ин-

Т-клеток, продуцирующих интерлейкин-17 [15]. Си-

дуцированное ГКС, возможно корректировать пу-

стемное введение анти-интерлейкин-23р40-антител

тем местного лечения смесью липидов рогового слоя

приводило к частичному разрешению псориазопо-

[17]. С учетом того, что лечение топическими ГКС

добных изменений [15].

является терапией первой линии псориаза, добавле-

Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology 2020, Vol. 19, No. 2

233

ние липидсодержащих средств к местной терапии за-

действие 0,5% салициловой кислоты усилено 0,5%

болевания имеет все большее значение [18].

липогидроксикислотой. Средства отличает пролон-

В комплекс местной терапии больных псориа-

гированное действие, поэтому их можно наносить

зом целесообразно включать средства с высоким со-

1 раз в сутки. Пролонгированное действие обеспечи-

держанием церамидов. Этим требованиям отвечает

вает технология MVE: ингредиенты, в том числе це-

линия по уходу за кожей CERAVE SA, в состав кото-

рамиды, помещают в многослойные сферы, которые

рой входят необходимые для восстановления липид-

вскрываются в течение 24 ч, последовательно высво-

ной прослойки эпидермиса церамиды-1, -3, -6. Ли-

бождая активные компоненты. Сочетание кератоли-

нию представляют 2 продукта: очищающий крем-

тических, противовоспалительных, увлажняющих и

гель и смягчающий крем. В очищающее средство

восстанавливающих эпидермальный барьер компо-

помимо церамидов входит 0,5% салициловая кис-

нентов на основе технологии MVE позволяет реко-

лота, которая оказывает кератолитическое, проти-

мендовать линию CERAVE SA для включения в ком-

вовоспалительное и бактериостатическое действие.

плекс наружной терапии больных псориазом.

В смягчающем креме церамиды сочетаются с мо-

чевиной в концентрации, оптимальной (10%) для

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

увлажнения кожных покровов, а кератолитическое

The authors declare no conflict of interest.

234

Клиническая дерматология и венерология 2020, Т. 19, № 2

В помощь практическому врачу

Guidelines for practitioner

Клиническая дерматология и венерология

Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology =

2020, Т. 19, № 2, с. 236-239

Klinicheskaya dermatologiya i venerologiya 2020, Vol. 19, No. 2, pp. 236-239

https://doi.org/10.17116/klinderma202019021236

https://doi.org/10.17116/klinderma202019021236

Автор, ответственный за переписку: Сергеева И.Г. —

Corresponding author: Sergeeva I.G. — e-mail: i_g_sergeeva@mail.ru

e-mail: i_g_sergeeva@mail.ru

236

Клиническая дерматология и венерология 2020, Т. 19, № 2

В помощь практическому врачу

Guidelines for practitioner

Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology 2020, Vol. 19, No. 2

237

Результаты

онные связи для эмолентов 2 и 3 (r=0,42 и r=0,53 со-

ответственно). Эти данные свидетельствуют об от-

Увлажненность кожи тыльной поверхности ки-

сутствии связи исходного уровня увлажнения кожи и

стей у обследованных до контакта с водой варьиро-

увлажненности ее через 90 мин после нанесения рас-

вала от 0 до 100 усл. ед. — 13 (4,2; 21,7) усл. ед. Нор-

сматриваемых эмолентов.

мальная влажность кожи установлена у 4 (8%) до-

При оценке корреляционных связей между уров-

бровольцев. У большинства обследуемых наблюдали

нем увлажненности кожи через 90 мин после кон-

выраженную сухость кожи (см. таблицу). Следует от-

такта с водой без нанесения и с нанесением эмолен-

метить, что у 9 (18%) человек увлажненность кожи

тов обнаружена умеренная корреляционная связь

была минимальной — 1 усл. ед.

только для эмолента 2 (r=0,62), для остальных эмо-

Через 30 мин после контакта с водой увлажнен-

лентов коэффициент корреляции составил соответ-

ность кожи, по данным корнеометрии, составила

ственно 0,42, 0,44 и 0,47, что свидетельствует о сла-

1—67 усл. ед. — 22,5 (13,2; 29) усл. ед., у большинства

бой корреляции.

определена умеренная сухость кожи, при этом коли-

Анализ корреляционных связей между выражен-

чество человек с нормальной увлажненностью кожи

ностью увлажняющего эффекта различных эмолен-

уменьшилось до 2%. Установлена умеренная корре-

тов через 90 мин после их нанесения показал наличие

ляционная связь между исходным уровнем увлажне-

слабых корреляционных связей для пар эмолентов

ния кожи и увлажненностью через 30 мин после кон-

2 и 3, 3 и 4 и 1 и 2 (r=0,59) и умеренных корреляци-

такта с водой (r=0,62).

онных связей для пар эмолентов 1 и 3 (r=0,69), 1 и 4

Через 90 мин после контакта с водой увлажнен-

(r=0,62) и 2 и 4 (r=0,66), что демонстрирует различ-

ность кожи варьировала от 1 до 58 усл. ед. — 20,5

ный увлажняющий эффект препаратов на коже че-

(15,7; 32,2) усл. ед. При корреляционном анализе об-

ловека через 90 мин после воздействия.

наружена слабая корреляционная связь (r=0,53) ис-

Через 30 мин после нанесения эмолентов 1, 2, 4

ходного уровня увлажненности кожи и увлажненно-

выраженную сухость кожи наблюдали у 8% до-

сти кожи через 90 мин после контакта с водой, а так-

бровольцев, после нанесения эмолента 4 — у 18%.

же умеренная корреляционная связь (r=0,63) между

Через 90 мин после нанесения эмолентов 1, 2, 3 и 4

уровнем увлажненности рогового слоя кожи через

выраженная сухость кожи констатирована со-

30 и 90 мин.

ответственно у 2%, 14%, 10% и 6% добровольцев.

На участке кожи, в котором после контакта с во-

На участках кожи, где эмоленты не наносили, через

дой применялия эмолент 1, через 90 мин наблюдали

90 мин после контакта с водой выраженная сухость

увеличение уровня увлажнения кожи до 39 (28,5; 45,7)

кожи установлена у 26% обследуемых (см. таблицу).

усл. ед. Через 30 мин после нанесения эмолента 2 уро-

Через 90 мин после контакта с водой хорошая увлаж-

вень увлажнения кожи увеличился до 34 (22,5; 41,2)

ненность кожи отмечена у 4% добровольцев на участ-

усл. ед., через 90 мин после воздействия он составил

ках нанесения эмолентов 1 и 4 и у 2% добровольцев

27 (20; 37,7) усл. ед. Через 30 мин после нанесения

на участках нанесения эмолента 3.

эмолента 3 уровень увлажнения кожи был равен 29,5

Сравнительное исследование эффективности при-

(22; 41,7) усл. ед., через 90 мин после нанесения —

менения эмолентов методом корнеометрии показало

30 (19,7; 40) усл. ед. Увлажненность кожи через

целесообразность использования данного метода для

30 мин после нанесение эмолента 4 увеличилась до

объективной оценки действия увлажняющих веществ

44 (32,2; 58) усл. ед., через 90 мин после воздействия

на кожу. Через 30 мин после нанесения всех исследуе-

она составила 37,5 (24,2; 50) усл. ед.

мых эмолентов наблюдали уменьшение выраженности

Анализ корреляционных связей уровня исходно-

сухости кожи (см. таблицу), что свидетельствует о зна-

го увлажнения кожи и увлажненности ее через 30 мин

чительном и быстром увлажняющем эффекте данных

после контакта с водой и нанесения эмолентов выявил

средств. Через 90 мин после однократного нанесения

наличие умеренной корреляции между этими показа-

эмолентов только у 2—14% добровольцев наблюдали

телями для эмолентов 3 и 4 (r=0,62) и слабую корреля-

выраженную сухость кожи, тогда как после контакта с

цию для эмолентов 1 и 2 (r=0,48 и r=0,46 соответствен-

водой — у 26% добровольцев.

но). Полученные результаты демонстрируют отсутствие

Применение крема Перфэктоин, содержащего

выраженной зависимости увлажняющего эффекта

7% эктоина, оказало сопоставимое с другими эмо-

эмолентов от исходного уровня увлажнения кожи.

лентами влияние на показатели увлажнения кожи.

Установлено также отсутствие зависимости увлаж-

Особенностями действия данного крема можно счи-

няющего действия эмолентов от контакта с водой.

тать большую длительность увлажняющего эффекта

Корреляционный анализ связей показателей

(только в 1 из 50 случаев через 90 мин после нанесе-

увлажненности кожи до контакта с водой и через

ния препарата наблюдали выраженную сухость ко-

90 мин после нанесения увлажняющих средств выя-

жи), а также способность после однократного при-

вил слабые корреляционные связи для эмолентов 1

менения приводить к хорошей увлажненности кожи,

(r=0,21) и 4 (r=0,39), а также умеренные корреляци-

что обнаружено не у всех рассматриваемых эмолен-

238

Клиническая дерматология и венерология 2020, Т. 19, № 2

В помощь практическому врачу

Guidelines for practitioner

Выраженность

Количество добровольцев после воздействия

Количество

эмолент 1

увлажнения кожи

контакт с водой

эмолент 2

эмолент 3

эмолент 4

добровольцев

(Перфэктоин)

(показатель

до воздействия

через

через

через

через

через

через

через

через

через

через

корнеометрии)

30 мин

90 мин

30 мин

90 мин

30 мин

90 мин

30 мин

90 мин

30 мин

90 мин

Выраженная сухость

29

15

13

4

1

4

7

9

5

4

3

кожи (<15 усл. ед.)

(58%)

(30%)

(26%)

(8%)

(2%)

(8%)

(14%)

(18%)

(10%)

(8%)

(6%)

Умеренная сухость

17

34

35

29

36

33

33

31

35

23

30

кожи (16—45 усл. ед.)

(34%)

(68%)

(70%)

(58%)

(72%)

(66%)

(66%)

(62%)

(70%)

(46%)

(60%)

Нормальная

4

1

2

16

11

13

10

9

10

18

15

влажность кожи

(8%)

(2%)

(4%)

(32%)

(22%)

(26%)

(20%)

(18%)

(20%)

(36%)

(30%)

(46—65 усл. ед.)

Хорошая увлажнен-

—

—

—

1

2

—

—

1

5

2

ность кожи

(2%)

(4%)

(2%)

(10%)

(4%)

(66 усл. ед. и более)

Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology 2020, Vol. 19, No. 2

239

Косметология

Cosmetology

Клиническая дерматология и венерология

Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology =

2020, Т. 19, № 2, с. 240-248

Klinicheskaya dermatologiya i venerologiya 2020, Vol. 19, No. 2, pp. 240-248

https://doi.org/10.17116/klinderma202019021240

https://doi.org/10.17116/klinderma202019021240

Автор, ответственный за переписку: Королькова Т.Н. —

Corresponding author: Korolkova T.N. — e-mail: tnkor@mail.ru

e-mail: tnkor@mail.ru

240

Клиническая дерматология и венерология 2020, Т. 19, № 2