4 курс / Дерматовенерология / Клиническая_дерматология_и_венерология_2019_03

Обнаружение и результаты исследований участия транс-ретиноевой кислоты (ТРК) в регуляции роста, дифференцировки и апоптоза различных типов тканей подтолкнули к разработке лекарственных средств (ЛС) на основе ретиноидов природного происхождения (ретинол, третиноин, изотретиноин), а также к поиску новых синтетических модуляторов рецепторов ТРК. Изотретиноин (или 13-цис- РК) — первый системный препарат ретиноидов, одобренный FDA для лечения угревой болезни — более 30 лет остается высокоэффективным медикаментозным средством терапии акне средней и тяжелой степеней, способствующим длительной ремиссии заболевания у 70—80% больных [1].

Для рационального выбора и назначения лекарственного препарата (ЛП) необходимо иметь ясное представление о том, как его активное вещество реализует действие в организме. К наиболее важным сведениям относятся: характеристика препарата как фармацевтического продукта, путь активного вещества до места действия, спектр фармакодинамических (ФД) эффектов, определяющих терапевтическую ценность препарата.

Путь от активной молекулы препарата (изотретиноин) к терапевтическому эффекту включает четыре последовательных этапа — это так называемая дорожная карта системного изотретиноина (СИ) (рис. 1). Своевременное и полное прохождение каждого этапа — ключ к максимально эффективной и безопасной фармакотерапии.

I. Фармацевтический этап — высвобождение действующего вещества из капсулы в просвет желу- дочно-кишечного тракта, включение в мицеллярные структуры для последующего всасывания. По химической природе изотретиноин — липофильная молекула, что определяет особые требования к лекарственной форме препарата. Выбор желатиновых капсул в качестве лекарственной формы обусловлен отсутствием в таблетке масляной фазы, необходимой для создания оптимальной фармацевтической композиции (изотретиноин в капсулах находится в виде маслянистой суспензии или воскообразной пасты). Желатиновая капсула обеспечивает защиту действующего вещества от агрессивных внешних факторов (влажность, тепловая энергия, солнечная радиация), маскировку неприятного вкуса и запаха, легкость проглатывания, высокую абсорбцию жирорастворимых активных веществ.

Холестерин, длинноцепочечные молекулы жирных кислот (ЖК), жирорастворимые витамины (А, D, E, K) переходят в водную среду в составе мицелл, образующихся при эмульгировании желчью (соли желчных кислот) жиров в проксимальном отделе тонкой кишки. Там же происходит всасывание в энтероциты с внутриклеточным высвобождением гидрофобных соединений в эндосомах, последующий транспорт в лимфу в виде хиломикрон. Данный путь

1.Фармацевтический этап

2.Фармакокинетический этап

3.Фармакодинамический этап

4.Терапевтический этап

Рис. 1. «Дорожная карта» системного изотретиноина.

Fig. 1. «Road map» of systemic isotretinoin.

поступления изотретиноина превалирует при его приеме с пищей. Постпрандиальные ретиноиды поглощаются гепатоцитами, где они либо секретируются обратно в кровоток, связываясь с ретиноидсвязывающими белками, либо переносятся в печеночные звездчатые клетки для хранения [2].

ЖК с короткой цепью (в том числе изотретиноин), всасываясь в кишечнике, могут поступать в печень непосредственно с кровью, через портальную систему; такой механизм абсорбции ретиноидов действует при приеме препарата натощак.

Абсорбция изотретиноина и прием пищи. Так как всасыванию изотретиноина предшествует солюбилизация, на степень биодоступности решающее влияние оказывает прием пищи. Прием обычной формы изотретиноина с пищей — необходимое условие достижения высокой абсорбции и эффективности. Прием изотретиноина с пищей увеличивает его биодоступность в 2 раза, составляя 75% (или 3/4) от общей принятой дозы изотретиноина [3].

С целью повышения солюбилизации и всасываемости при приеме изотретиноина натощак разработана форма Lidose (рис. 2, а). При приеме без пищи биодоступность формы Lidose составляет 70%, обычной формы — 37% (по сравнению с биодоступностью при приеме с пищей) [4]. Биодоступность обычной формы и формы Lidose в случае приема с пищей эквивалентна и составляет 75% (см. рис. 2, б). Другими словами, при дозировке 20 мг в системный кровоток попадает 15 мг, при дозировке 16 мг — 12 мг. При приеме натощак из 20 мг обычной формы усваивается около 6 мг (или 37% от 15 мг); при приеме натощак 16 мг лидозной формы — 8,4 мг (или 70% от 12 мг). Несмотря на отдельные фармакокинетические (ФК) преимущества лидозной формы, инструкции двух форм изотретиноина (обычная и лидозная) предписывают принимать препарат с пищей. Нарушение комплаенса, несоблюдение рекомендованного способа применения и режима дозирования (прежде всего систематическое занижение дозы) повышают риск рецидива, сокращая период ремис-

Рис. 4. Молекулярные и клеточные механизмы действия изотретиноина [13].

Примечание. После предварительной изомеризации изотретиноина в ТРК последняя образует комплекс с рецептором (RAR), затем гетеродимерную структуру с RXR (объяснения в тексте). Апоптоз, индуцированный ретиноидами, может быть объяснен повышением экспрессии транскрипционного фактора FoxO3, который в свою очередь отвечает за суперэкспрессию проапоптотических факторов TRAIL и FoxO1. TRAIL активирует внутриклеточный каскад каспаз, приводящий к апоптозу. FoxO1 вызывает остановку клеточного цикла (КЦ) через увеличение количества ингибиторов КЦ белков p21 и p27.

Fig. 4. Molecular and cell mechanism of isotretinoin action [13].

Негеномное действие ретиноидов включает механизмы модификации функции внутриклеточных белков путем присоединения к ним остатка ретиноевой кислоты (protein retinoylation). По аналогии с процессами фосфорилирования и метилирования ковалентная модификация имеет энзиматическую природу, затрагивает активность цАМФ-связывающих белков, виментина, цитокератинов и ряда ядерных белков [2].

Таким образом, в основе множественных плейотропных эффектов изотретиноина на различные звенья патогенеза акне лежит способность ТРК запускать внутриклеточные события в кератиноцитах, себоцитах, фибробластах, складывающиеся в тканеспецифичный ответ на фармакотерапию.

К доказанным желательным плейотропным эффектам СИ относятся противовоспалительное, керато- и иммуномодулирующее действия, активация процессов регенерации в коже, стимуляция синтеза коллагена, увеличение продукции мукополисахаридов и гликозаминогликанов: все эти многочисленные эффекты изотретиноина опосредованы геномными и негеномными проявлениями действия.

IV. Конечный, терапевтический этап включает клинические проявления лечебного (например, кератолитическое действие, себостатический эффект) и нежелательного побочного (раздражение, атрофия, сухость кожи) эффектов [17].

Согласно национальным и международным клиническим рекомендациям, СИ — препарат выбора для пациентов с папулопустулезными акне тяжелой

степени, узловатыми акне средней степени, узловатыми и конглобатными акне, у больных с тенденцией к образованию рубцов при неэффективности других методов терапии, при формировании гипертрофических и келоидных рубцов. С начала 90-х годов дерматологи во всем мире стали активно использовать изотретиноин при умеренно выраженных формах акне; акне, резистентных к стандартным методам лечения, а также при наличии у пациента склонности к образованию рубцов, что является косвенным подтверждением того, что зачастую польза, получаемая от применения препарата, значительно выше возможного риска системных побочных эффектов [1].

При анализе биохимических показателей крови у больных через 1 мес после начала лечения изотретиноином (препарат Сотрет) выявлены изменения липидограммы: увеличение общего холестерина, ЛПНП, ЛПОНП, триглицеридов. Через 3 мес терапии изменения в биохимических показателях крови носили сходный характер, в 12% случаев в период лечения отмечались транзиторные изменения уровней аланин- и аспартатаминотрансферазы (АЛТ, АСТ), γ-глутамилтранспептидазы (ГГТП) на 20—30% выше нормы. Специальная коррекция данных изменений не проводилась. Через 1 мес после окончания курса лечения все биохимические показатели крови вернулись к исходным значениям [18]. Поскольку повышение показателей носит транзиторный характер, нет причин оценивать эти данные как ограничивающие применение ЛС. Принципиально важно отметить, что побочные эффекты изотретиноина, включая лекарственные взаимодействия, также относятся к плейотропным эффектам ретиноидов, только на этот раз — к нежелательным.

От международного непатентованного наименования (МНН) «изотретиноин» — к лекарственному препарату (ЛП). На момент написания статьи в России было зарегистрировано четыре препарата (лекарственная форма — капсулы), содержащих изотретиноин. На сайте государственного реестра лекарственных средств (ГРЛС) России (www.grls.rosminzdrav. ru) можно обнаружить официальную информацию по каждому препарату: номер и дата регистрационного удостоверения, его владелец, сведения о производителе препарата и происхождении активной фармацевтической субстанции, инструкцию по медицинскому применению (последняя версия, а также история внесенных изменений, утвержденных Росздравнадзором). Свойства ЛП определяются качеством, эффективностью и безопасностью [19]. Согласно Федеральному закону №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» под качеством понимают соответствие ЛС требованиям фармакопейной статьи либо, в случае ее отсутствия, нормативной документации или нормативного документа [20].

Показатели качества/фармацевтического качества включают установление подлинности (иденти-

фикация, Identification); анализ чистоты; содержание примесей, количественное определение (Assay) [21]. Фармацевтическое качество зависит от качества фармацевтической субстанции активного соединения и вспомогательных веществ, используемых при производстве препарата [22]. Лабораторные методы качественной и аналитической химии позволяют оценить фармацевтическое качество продукта, например выпущенной серии таблеток, капсул. Понятие «качественный лекарственный препарат» более широкое, включает экспертную оценку его эффективности и безопасности, выполненную на основе проведенных доклинических и клинических исследований; для воспроизведенных препаратов — данные фармацевтической, ФК или биоэквивалентности. Убедительная доказательная база терапевтической пользы от применения препарата, благоприятный профиль безопасности позволяют ЛС занимать высокие позиции в национальных и международных клинических рекомендациях (высокий уровень и класс доказательства).

Перед назначением воспроизведенного препарата необходимо получить подтверждение о взаимозаменяемости воспроизведенных версий препарата, т.е. найти ответ на вопрос: «Какие данные подтверждают, что воспроизведенный препарат обладает сходными с оригинальным средством терапевтической эффективностью и безопасностью?».

22 декабря 2014 г. был подписан и вступил в силу с 1 июля 2015 г. Федеральный закон «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» №429-ФЗ. В его части, касающейся установления порядка определения взаимозаменяемости лекарственного средства (ЛС) указано: «информация о взаимозаменяемости ЛП подлежит включению в государственный реестр лекарственных средств с 1 января 2018 г.».

В Законе раскрывается понятие взаимозаменяемого ЛП, под которым «понимается ЛП с доказанной терапевтической эквивалентностью или биоэквивалентностью в отношении референтного ЛП, имеющий эквивалентные ему качественный состав и количественный состав действующих веществ, состав вспомогательных веществ, лекарственную форму и способ введения».

Все зарегистрированные в ГРЛС воспроизведенные версии СИ имеют статус «взаимозаменяемый», указание на это можно найти в п. 12 электронного варианта регистрационного удостоверения препаратов [22].

Обычная форма изотретиноина: воспроизведенные версии. Производителем фармацевтической субстанции (изотретиноин) в составе препарата Сотрет является «Сан Фармасьютикал Индастриз Лтд» (Индия). Данный производитель имеет сертификат GMP Европейского союза о соответствии производства этому высокому стандарту (рис. 5). Инспекторат из

Нидерландов подтвердил, что данная производственная площадка, находящаяся за территориальными пределами Европейской экономической зоны, соответствует стандартам GMP EU. На основании проверки выдан сертификат NL/H 17/2001788 от 12.10.17 (срок действия в течение 3 лет). Познакомиться с сертификатом можно в реестре EudraGMDP [23].

В препарате верокутан производителем фармацевтической субстанции (изотретиноин) является «Чунцин Хуапонт Шэнчэмь Фармасьютикал Ко., Лтд» (Китай).

Препараты изотретиноина: форма Lidose

Вкачестве производителя фармацевтической субстанции (изотретиноин) в составе препарата акнекутан указаны:

1) «Ранбакси Лабораториз Лимитед» (Индия);

2) «Солмаг С.п.А.» (Италия).

Отметим, что определить конкретного производителя субстанции изотретиноина в капсуле препарата акнекутан на основании открытых доступных источников информации не представляется возможным.

Как было сказано выше, чтобы нивелировать влияние приема пищи на биодоступность изотретиноина и снизить колебания концентрации ретиноида в крови, разработана лекарственная форма

сиспользованием технологии Lidose, содержащая инкапсулированный в жировые наполнители изотретиноин. Изотретиноин в лидозной форме (разработчик «Cipher Pharmaceuticals Inc».) представлен на фармацевтическом рынке США препаратом absorica («Ranbaxy Pharmaceuticals»), в Канаде он зарегистрирован под брендом epuris [24]. Дозировки изотретиноина в лидозной форме препарата строго повторяют ранее использованные при разработке обычной формы изотретиноина препарата acnecutan и его генериков. Absorica (изотретиноин)1 — капсулы, содержащие 10, 20, 25, 30, 35 или 40 мг активного вещества, одобрен FDA.

На российском рынке присутствует препарат акнекутан, при изготовлении которого также используется технология Lidose. В Бельгии препарат зарегистрирован под торговым наименованием Isosupra Lidose и производится компанией «Laboratoires SMB S.A.» [24].

Вакнекутане использованы отличные от всех препаратов-предшественников дозы активного вещества: капсулы содержат по 8 или 16 мг изотретиноина. В отечественных научных публикациях, посвященных практическому опыту применения препарата, приведены только общие данные о ФК особенностях; к сожалению, получить более детальную информацию из открытых источников информации не представляется возможным: в статьях ука-

1Не зарегистрирован в РФ, дозировки в различных странах могут отличаться.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1.Боровая А.С., Олисова О.Ю. Применение системного изотретиноина в лечении вульгарных угрей (обзор литературы). Российский журнал кожных и венерических болезней. 2012;5:47-51.

Borovaya AS, Olisova OYu. Systemic isotretinoin therapy of acne vulgaris (review of literature). Rus J Skin Vener Dis. 2012;5:47-51 (In Russ.).

2.di Masi A, Leboffe L, De Marinis E et al. Retinoic acid receptors: from molecular mechanisms to cancer therapy. Mol Aspects Med. 2015;41:1-115.

3.Webster GF, Leyden JJ, Gross JA. Comparative pharmacokinetic profiles of a novel isotretinoin formulation (isotretinoin-Lidose) and the innovator isotretinoin formulation: a randomized, 4-treatment, crossover study. J Am Acad Dermatol. 2013;69(5):762-767.

4.Олисова О.Ю. Эффективность системных ретиноидов при акне. РМЖ. Дерматология. 2016;10:602-606.

Olisova OYu. Efficacy of systemic retinoids for acne. RMZ. Dermatology. 2016;10:602-606. (In Russ.).

5.Leyden J. The Use of Isotretinoin in the Treatment of Acne Vulgaris. J Clin Aesthet Dermatol. 2014;7(2 Suppl):S3-S21.

6.O’Byrne SM, Blaner WS. Retinol and retinyl esters: biochemistry and physiology. J Lipid Res. 2013;54:1731-174.

7.Shen Y, Zhu YM, Fan X, et al. Gene mutation patterns and their prognostic impact in a cohort of 1185 patients with acute myeloid leukemia. Blood. 2011;118:5593-5560.

8.Kedishvili NY. Enzymology of retinoic acid biosynthesis and degradation. J. Lipid Res. 2013; 54:1744-1760.

9.Aubin S, Lorktte G, Muller C, Vaillant L. Massive isotretinoin intoxication. Clin Exp Dermatol. 1995;20(4):348-350.

10.Tan J, Knezevic S, Boyal S, et al. Evaluation of evidence for acne remission with oral isotretinoin cumulative dosing of 120—150 mg/kg. J Cutan Med Surg. 2015;20(1):13-20.

11.Bauer LB, Jennifer N, Ornelas JN, Elston DM, Alikhan A. Isotretinoin: controversies, facts, and recommendations. Expert Review of Clinical Pharmacology. 2016;9(11):1435-1442.

12.Mutizwa MM, Sheinbein DM. Are we underdosing acne patients with generic isotretinoin? Dermatol Online J. 2013;19(1):12.

13.Сакания Л.Р., Плиева К.Т., Корсунская И.М. Алгоритм нисходящих доз ретиноидов в терапии акне, резистентных к стандартным методам лечения. Клиническая дерматология и венерология. 2016;2:72-76.

Sakaniya LR, Plieva KT, Korsunskaya IM. Using algorithm of descending doses of retinoids in treatment of acne resistant to standard therapies. Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology = Klinichaskaya dermatologiya i venerologiya. 2016;2:72-76. (In Russ.).

14.Tsukada M, Schroder M, Roos TC, et al. 13-cis retinoic acid exerts its specific activity on human sebocytes through selective intracellular isomerization to all-trans retinoic acid and binding to retinoid acid receptors. J Invest Dermatol. 2000;115(2):321-327.

15.Melnik BC. Apoptosis May Explain the Pharmacological Mode of Action and Adverse Effects of Isotretinoin, Including Teratogenicity. Acta Derm Venereol 2017;97:173-181.

16.Dawson MI, Xia Z. The Retinoid X Receptors and Their Ligands. Biochim Biophys Acta. 2012;1821(1):21-56.

17.Духанин А.С. Современные критерии рациональной фармакотерапии акне у женщин. Взгляд клинического фармаколога. Клиническая дерматология и венерология. 2012;10(2):108-117.

Dukhanin AS. The current criteria for rational pharmacotherapy of acne in women. The viewpoint of a clinical pharmacologist. Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology = Klinichaskaya dermatologiya i venerologiya. 2012;10(2):108-117. (In Russ.).

18.Хайрутдинов В.Р., Шестопалов Н.Е., Антонова О.В., Волкова С.В., Горбунов Ю.Г. Место изотретиноина в терапии акне. РМЖ. 2015; 23(9):504-507.

Khayrutdinov VR, Shestopalov NE, Antonova OV, Volkova SV, Gorbunov YuG. Place of isotretinoin in acne therapy. RMZ. 2015;23(9):504-507 (In Russ.).

19.Электронный ресурс: Дорофеев В.Л. Качественная клиническая практика. Ссылка активна на 20.01.19.

Ehlektronnyj resurs: Dorofeev VL. Kachestvennaya klinicheskaya praktika. Accessed Jan 20, 2019 (In Russ.). https://clinvest.ru/news/item/farmakopei-raznyh-stran-obzor-standartov- kachestva-lekarstvennyh- 20.01.19

20.Электронный ресурс: Федеральный закон от 12.04.2010 N 61-ФЗ (ред. от 03.07.2016 «Об обращении лекарственных средств» (с изм. и доп., вступ. в силу с 01.01.2017). Ссылка активна на 12.02.19.

Ehlektronnyj resurs: Federal’nyj zakon ot 12.04.2010 N 61-FZ (red. ot 03.07.2016 «Ob obrashchenii lekarstvennyh sredstv» (s izm. i dop., vstup. V silu s 01.01.2017. Accessed Feb 12, 2019 (In Russ.). https://rg.ru/2010/04/14/lekarstva-dok.html

21.Духанин А.С. Водородный показатель (рН) основы топического лекарственного препарата: выбор оптимального значения и роль буферной системы. Клиническая дерматология и венерология. 2016;15(2):4752.

Dukhanin AS. PH value of the base of topical drug product: the choice of the optimal value and the role of buffer system. Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology = Klinichaskaya dermatologiya i venerologiya.

2016;15(2):47-52. (In Russ.).

22.Электронный ресурс: Государственный реестр лекарственных средств. Ссылка активна на 20.01.19.

Ehlektronnyj resurs: Gosudarstvennyj reestr lekarstvennyh sredstv. Accessed Jan 20, 2019 (In Russ.).

https://grls.rosminzdrav.ru

23.Электронный ресурс: реестр EudraGMDP. Ссылка активна на 17.02.19. Ehlektronnyj resurs: reestr EudraGMDP. Accessed Feb 17, 2019. (In Russ.). https://eudragmdp.ema.europa.eu/inspections/gmpc/ searchGMPCompliance.do

24.Духанин А.С. Отличия между оригинальными и воспроизведенными лекарственными препаратами: вопросы выбора. Пластическая хирургия и косметология. 2014;1:64-74.

Dukhanin AS. Differences between original and reproduced drugs: questions of choice. Plast surg cosmetol. 2014;1:64-74. (In Russ.).

25.Монахов С.А. Радикальная терапия акне. Клиническая дерматология и венерология. 2012;1:39-48.

Monakhov SA. Radical therapy of acne. Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology = Klinichaskaya dermatologiya i venerologiya. 2012; 1:39-48. (In Russ.).

26.Волкова Е.Н., Есимбиева М.Л., Ландышева К.А., и др. Инновация ведения больных с акне: предварительные результаты лечения. Клиническая дерматология и венерология. 2011;1:59-63.

Volkova EN, Esimbieva ML, Landysheva KA, et al. The innovative treatment of patients with acne: preliminary results of therapy. Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology = Klinichaskaya dermatologiya i venerologiya. 2011;1:59-63. (In Russ.).

27.Электронный ресурс: инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Акнекутан. Ссылка активна на 17.02.19. Ehlektronnyj resurs: instruktsiya po meditsinskomu primeneniyu lekarstvennogo preparata Aknekutan. Accessed Feb 17, 2019. (In Russ.). https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid =027c13b9- 3c2b-4b47-8f4e-aa68265b7b47&t=

28.Электронный ресурс: инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Роаккутан. Ссылка активна на 17.02.19. Ehlektronnyj resurs: instrukciya po medicinskomu primeneniyu lekarstvennogo preparata Roakkutan. Accessed Feb 17, 2019. (In Russ.). https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=492d9244- 2f68-4a7a-a34d-768f54103e14&t=

Поступила в редакцию 20.03.19

Received 20.03.19

Принята к печати 22.04.19

Accepted 22.04.19