4 курс / Дерматовенерология / Клиническая_дерматология_и_венерология_2019_03

ны четырьмя типами: кислоты, не содержащие гидроксил в α позиции (N), содержащие гидроксил в положении α или ω атома углерода (А и О соответственно) и этерифицированный гидроксил в положении ω (ЕО), что в сумме дает 16 классов церамидов. В каждом классе длина хвоста жирной кислоты может быть различной.

Синтез церамидов

В состав церамидов чаще всего входят длинноцепочечные насыщенные жирные кислоты, содержащие от 14 до 26 атомов углерода. Церамиды в организме образуются тремя различными путями, а именно синтезируются de novo в эндоплазматическом ретикулуме клеток из серина и пальмитата в результате гидролиза сфингомиелинидазой сфингомиелина, являющегося составной частью клеточных мембран, и из остаточного сфингозина [8]. Синтез церамидов прямо зависит от количества жировых отложений в организме. Так, уровень сывороточных церамидов С16:0, С18:0, С24:0 и С24:1 достоверно повышен у людей с ожирением [8].

Характеристика липидного состава при заболеваниях

Впервые церамиды были открыты в головном мозге, откуда и получили свое название (cerebrum). Церамиды также являются компонентами липопротеидов крови. Концентрация церамидов в мозге и крови значительно ниже, чем в коже. Изменение количества церамидов в крови часто имеет диагностическое значение, например при болезни Альцгеймера [8—11].

В норме соотношение церамидов, холестерина и СЖК составляет 3:1:1. С возрастом снижается продукция липидов кожи, но соотношение не меняется [12]. При различных метаболических нарушениях концентрация липидов кожи, а также церамидов крови может служить прогностическим и диагностическим маркерами сердечно-сосудистых заболеваний, ожирения, сахарного диабета, инсулинорезистентности и неалкогольной жировой болезни печени [13—16].

При АтД нарушение состава липидов кожи ассоциировано с расстройством синтеза как церамидов, так и СЖК. M. Danso и соавт. [17] показали, что при АтД снижаются количество насыщенных и доля длинноцепочечных (С22—С28) СЖК, а также изменяется баланс церамидов разных классов. Так, повышается доля AS и NS церамидов и снижается доля ЕОН и ОН церамидов. Изменения в составе СЖК и церамидов ассоциированы с нарушением функциональной активности ферментов стеарол CoA десатуразы (церамиды) и элонгазы 1 (СЖК). Аналогичное повышение доли AS и NS церамидов выявляют также у детей с АтД [18].

Нарушение в составе и количестве церамидов кожи наблюдается также при акне. В целом разнообразие церамидов в коже больных не нарушено. Так,

Pappas и соавт. идентифицировали 283 типа церамидов при снижении общего количества липидов и доли NH, AH, EOS и EOH церамидов [19]. При акне (так же, как и при АтД) наблюдают снижение количества длинноцепочечных (>С18) СЖК. Авторы заключили, что NH и AH церамиды наиболее важны для формирования нормального барьера кожи [19].

Имеются ограниченные данные по изменению состава и количества церамидов при псориазе. Показано снижение церамида EOS [20]. В то же время состав церамидов на непораженных псориазом и АтД участках кожи не отличается от такового у здоровых доноров [21]. Данных по составу и количеству церамидов в коже больных розацеа нет. По-видимому, при розацеа липиды кожи находятся в пределах нормы. В большинстве случаев нарушение состава липидов кожи ассоциировано с повышенной ТЭПВ. Имеются ограниченные сведения, что при розацеа ТЭПВ повышается только в области лица, что может являться в большей степени результатом патологического процесса, чем генерализованного дисбаланса липидов кожи [22]. Этими же авторами показано, что при АтД повышенная ТЭПВ является генерализованной.

Компенсаторные механизмы при нарушении барьерной функции эпидермиса

При нарушении эпидермального барьера (травмы, воспаление, аутоиммунные процессы) в течение минут начинаются репаративные процессы. В первую очередь высвобождаются ЛТ из клеточных депо и начинается синтез de novo СЖК, а затем церамидов [23]. При наложении непроницаемой мембраны наблюдается подавление синтеза ЛТ, что препятствует восстановлению эпидермального барьера [24]. Процесс репарации стимулируется изменением градиента кальция в эпидермисе, вызванного локальной потерей воды [25]. Нанесение на кожу топических препаратов, содержащих СЖК, ускоряет восстановление барьерных свойств кожи за счет включения экзогенных СЖК в липидный слой эпидермиса [26]. Аналогичное действие оказывают и синтетические церамиды [27]. Однако в состав топических средств входит несколько компонентов, создающих на коже пленку. В большей степени они служат окклюзивным барьером, помогающим удерживать воду и снижать ТЭПВ, уменьшать зуд и обеспечивать экзогенными липидами и церамидами [28].

Терапия кожи увлажняющими средствами

Известно, что увлажняющие кожу средства оказывают положительный эффект при АтД, акне, псориазе, розацеа и многих других дерматологических заболеваниях. Ряд топических средств оказывает терапевтическое действие, снижая потерю воды, что приводит к частичному восстановлению барьерных свойств эпидермиса [29]. Включение в топические средства аналогов или природных церамидов, хо-

лестерина, омега-3, -6, -9, СЖК позволит ускорить репарацию кожи. Показано, что экзогенные компоненты ЛТ проникают через роговой слой в клетки зернистого слоя эпидермиса; проходят через эндоплазматический ретикулум в сеть аппарата Гольджи, где формируются ЛТ.

Показано, что использование увлажняющих препаратов замедляет прогрессию АтД и снижает тяжесть заболевания [30, 31]. K. Mori и соавт. [30] оценивали эффект геля на основе синтетических церамидов и экстракта эвкалипта в слепом клиническом исследовании 27 больных из Японии с умеренным АтД. Авторы показали, что в сухой летний период использование геля значительно улучшало состояние кожи, снижало покраснение, зуд, улучшало самочувствие больных по сравнению с больными, не использовавшими гель. Аналогичные данные были получены у больных себорейным дерматитом [31]. Этот же состав увлажняющего средства в сочетании с умеренной очисткой лица оказывал достоверный протективный эффект при акне средней тяжести у подростков с сухой и чувствительной кожей [32]. Авторы показали увеличение общего количества церамидов кожи, доли длинноцепочечных церамидов NS и NP в результате обработки кожи.

Использование топических средств, содержащих компоненты ЛТ, позволяет снизить побочные эффекты кортикостероидных препаратов. Так, короткий курс 0,05% клобетазола замедлял регенерацию эпидермального барьера; при одновременном нанесении крема, содержащего СЖК, холестерол и церамиды, снижались побочные эффекты кортикостероида и ускорялась репарация кожи [33]. Аналогичные данные были получены S. Ahn и соавт. [34] в модели на мышах.

Иммуносупрессивные препараты, влияющие на физиологические процессы кожи, подавляют репарацию: так, ингибиторы кальциневрина пимекролимус и такролимус задерживают восстановление барьерной функции и снижают количество липидов в эпидермисе [35]. Использование топических препаратов, включающих физиологические липиды в сочетании с пимекролимусом, улучшает репарацию кожи и состав липидов эпидермиса.

Применение в качестве наружной терапии воспалительных дерматозов комбинации топических кортикостероидов или ингибиторов кальциневрина с препаратами, содержащими физиологические липиды, позволяет улучшить восстановление эпидермального барьера и снизить побочные эффекты противовоспалительных агентов на барьерную функцию кожи.

Участие авторов:

Концепция и дизайн статьи; сбор и обработка материала; написание текста; редактирование — Е.В. Свирщевская, Е.В. Матушевская

В России разработан комбинированный препарат, содержащий 0,1% метилпреднизолона ацепонат и керамиды (Комфодерм К крем, патент 2011120522.15), который позволяет расширить возможности терапии стероидчувствительных дерматозов у взрослых и детей.

На рынке имеется большое количество кремов, содержащих церамиды. Чаще всего в косметические кремы вводятся церамиды NP и EOS, что способствует снижению ТЭПВ. В увлажняющие препараты и терапевтические кремы для лечения псориаза могут добавляться церамиды AP, AS и EOS. В настоящее время в основном используют синтетические церамиды, которые по действию идентичны природным. Несмотря на известное соотношение церамидов, холестерина и СЖК в нормальной коже, применение увлажняющих кремов, содержащих большое количество церамидов разных классов, может быть нецелесообразным. Так, значительный клинический эффект при умеренном АтД получен при использовании крема РС-104 на основе смеси амидов пальмитиновой кислоты, глицирретиновой кислоты и экстракта виноградных косточек [36]. Раннее начало использования эмолентов с церамидами значительно снижает частоту заболеваемости АтД у младенцев из группы риска [37, 38]. Синтетические фитоцерамиды NP и EOP эффективны также при псориазе [39].

Практикующим врачам будет интересна инновационная косметическая линия эмолентной дерматологической косметики Сенсадерм на основе физиологических липидов омега-3, -6, -9, а также препарат комбинированного действия Комфодерм К. Сенсадерм может применяться для увлажнения сухой и атопической кожи взрослых и детей с рождения, обладает благоприятным соотношением цена/качество. С помощью средств линии Сенсадерм можно подобрать оптимальную программу ухода за сухой кожей с учетом индивидуальных потребностей пациента.

Заключение

Эффективная стратегия лечения и профилактики дерматологических заболеваний с помощью кремов, гелей, сывороток с церамидами и физиологическими липидами имеет социоэкономическое значение. Применение смягчающих и увлажняющих средств с физиологическими липидами омега-3, -6, -9 позволит уменьшить явления ксероза, зуда и воспаления, что в свою очередь будет способствовать удлинению продолжительности ремиссии и профилактике обострений у пациентов с дерматологическими заболеваниями.

Authors’ contributions:

The concept and design of the study, Collecting and interpreting the data, Drafting the manuscript, Revising the manuscript — Е.V. Svirshchevskaya, Е.V. Matushevskaya

1.Gutowska-Owsiak D, de La Serna JB, Fritzsche M, et al. Orchestrated control of filaggrin-actin scaffolds underpins cornification. Cell Death Dis. 2018;9(4):412.

https://doi.org/10.1038/s41419-018-0407-2

2.Candi E, Schmidt R, Melino G. The cornified envelope: a model of cell death in the skin. Nat Rev Mol Cell Biol. 2005;6:328-340.

3.Moosbrugger-Martinz V, Gruber R, Ladstätter K, et al. Filaggrin null mutations are associated with altered circulating Tregs in atopic dermatitis. J Cell Mol Med. 2018.

https://doi.org/10.1111/jcmm.14031

4.Rasheed Z, Zedan K, Saif GB, et al. Markers of atopic dermatitis, allergic rhinitis and bronchial asthma in pediatric patients: correlation with filaggrin, eosinophil major basic protein and immunoglobulin E. Clin Mol Allergy. 2018;16:23.

https://doi.org/10.1186/s12948-018-0102-y

5.Kalinin A, Marekov LN, Steinert PM. Assembly of the epidermal cornified cell envelope. J Cell Sci. 2001;114(Pt 17):3069-3070.

6.Kindt R, Jorge L, Dumont E, et al. Profiling and characterizing skin ceramides using reversed-phase liquid chromatography-quadrupole time-of-flight mass spectrometry. Anal Chem. 2012;84(1):403-411. https://doi.org/10.1021/ac202646v

7.Garidel P, Fölting B, Schaller I, Kerth A. The microstructure of the stratum corneum lipid barrier: mid-infrared spectroscopic studies of hydrated ceramide:palmitic acid:cholesterol model systems. Biophys Chem. 2010; 150(1-3):144-156.

https://doi.org/10.1016/j.bpc.2010.03.008

8.Aburasayn H, Al Batran R, Ussher JR. Targeting ceramide metabolism in obesity. American Journal of Physiology, Endocrinology and Metabolism.

2016;311:423-435.

9.Petersen MC, Shulman GI. Roles of diacylglycerols and ceramides in hepatic insulin resistance. Trends Pharmacol Sci. 2017;38(7):649-665.

10.Jembrek MJ, Hof Patrick R, Šimić G. Ceramides in Alzheimer’s Disease: Key Mediators of Neuronal Apoptosis Induced by Oxidative Stress and Aβ Accumulation Oxid. Med Cell Longev. 2015;2015:346783.

11.Maldonado-Hernández J, Saldaña-Dávila GE, Piña-Aguero MI, et al. Association between Plasmatic Ceramides Profile and AST/ALT Ratio: C14:0 Ceramide as Predictor of Hepatic Steatosis in Adolescents Independently of Obesity. Can J Gastroenterol Hepatol. 2017;3689375.

12.Laaksonen R, Ekroos K, Sysi-Aho M, et al. Plasma ceramides predict cardiovascular death in patients with stable coronary artery disease and acute coronary syndromes beyond LDL-cholesterol. Eur Heart J. 2016;37(25): 1967-1976.

13.Cha HJ, He C, Zhao H, et al. Intercellular and intracellular functions of ceramides and their metabolites in skin (review). Int J Mol Med. 2016;38(1):16-22. https://doi.org/10.3892/ijmm.2016.2600

22.Darlenski R, Kazandjieva J, Tsankov N, Fluhr JW. Acute irritant threshold correlates with barrier function, skin hydration and contact hypersensitivity in atopic dermatitis and rosacea. Exp Dermatol. 2013;22(11):752-753. https://doi.org/10.1111/exd.12251

23.Menon GK, Feingold KR, Elias PM. Lamellar body secretory response to barrier disruption. J Invest Dermatol. 1992;98(3):279-289.

24.Feingold KR, Elias PM. Role of lipids in the formation and maintenance of the cutaneous permeability barrier. Biochim Biophys Acta. 2014;1841(3):280-294. https://doi.org/10.1016/j.bbalip.2013.11.007

25.Menon GK, Elias PM, Feingold KR. Integrity of the permeability barrier is crucial for maintenance of the epidermal calcium gradient. Br J Dermatol. 1994;130(2):139-147.

26.Berkers T, van Dijk L, Absalah S, et al. Topically applied fatty acids are elongated before incorporation in the stratum corneum lipid matrix in compromised skin. Exp Dermatol. 2017;1:36-43.

https://doi.org/10.1111/exd.13116

27.Lee SE, Jung MK, Oh SJ, et al. Pseudoceramide stimulates peroxisome pro- liferator-activated receptor-α expression in a murine model of atopic dermatitis: molecular basis underlying the anti-inflammatory effect and the preventive effect against steroid-induced barrier impairment. Arch Dermatol Res. 2015;307(9):781-792.

https://doi.org/10.1007/s00403-015-1584-9

28.Draelos ZD. New treatments for restoring impaired epidermal barrier permeability: skin barrier repair creams. Clin Dermatol. 2012;30(3):345-348. https://doi.org/10.1016/j.clindermatol.2011.08.018

29.Feingold KR, Elias PM. Role of lipids in the formation and maintenance of the cutaneous permeability barrier. Biochim Biophys Acta. 2014;1841(3):280-294. https://doi.org/10.1016/j.bbalip.2013.11.007

30.Mori K, Seki T, Kaizu K, et al. Efficacy of a moisturizer containing a pseu- do-ceramide and a eucalyptus extract for Japanese patients with mild atopic dermatitis in the summer. J Cosmet Dermatol. 2018. https://doi.org/10.1111/jocd.12735

31.Takagi Y, Ning X, Takahashi A, Ishizaki C, Nishizaka T, Kaizu K, Miyaki M, Yamamuro H, Kawashima M. The efficacy of a pseudo-ceramide and eucalyptus extract containing lotion on dry scalp skin. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2018;11:141-148.

https://doi.org/10.2147/CCID.S158428

32.Isoda K, Seki T, Inoue Y, et al. Efficacy of the combined use of a facial cleanser and moisturizers for the care of mild acne patients with sensitive skin. J Dermatol. 2015;42(2):181-188. https://doi.org/10.1111/1346-8138.12720

33.Kao JS, Fluhr JW, Man MQ, et al. Short-term glucocorticoid treatment compromises both permeability barrier homeostasis and stratum corneum integrity: inhibition of epidermal lipid synthesis accounts for functional abnormalities. J Invest Dermatol. 2003;120(3):456-464.

id chain length for the skin barrier function in atopic eczema patients. Exp Dermatol. 2014;23(1):45-52.

https://doi.org/10.1111/exd.12293

15.Borodzicz S, Rudnicka L, Mirowska-Guzel D, Cudnoch-Jedrzejewska A. The role of epidermal sphingolipids in dermatologic diseases. Lipids Health Dis. 2016;15:13.

https://doi.org/10.1186/s12944-016-0178-7

glucocorticoid-induced epidermal atrophy and barrier impairment. J Dermatol. 2006;33(2):80-90.

35.Kim M, Jung M, Hong SP, Jeon H, Kim MJ, Cho MY, Lee SH, Man MQ, Elias PM, Choi EH. Topical calcineurin inhibitors compromise stratum corneum integrity, epidermal permeability and antimicrobial barrier function. Exp Dermatol. 2010;19(6):501-510. https://doi.org/10.1111/j.1600-0625.2009.00941.x

proteins in Health and Metabolic Disorders. Trends Endocrinol Metab. 2017;28(7):506-518.

https://doi.org/10.1016/j.tem.2017.03.005

17.Danso M, Boiten W, van Drongelen V, et al. Altered expression of epidermal lipid bio-synthesis enzymes in atopic dermatitis skin is accompanied by changes in stratum corneum lipid composition. J Dermatol Sci. 2017;88(1):57-66. https://doi.org/10.1016/j.jdermsci.2017.05.005

18.Shen CP, Zhao MT, Jia ZX, Zhang JL, Jiao L, Ma L. Skin Ceramide Profile in Children With Atopic Dermatitis. Dermatitis. 2018;29(4):219-222. https://doi.org/10.1097/DER.0000000000000392

19.Motta S, Monti M, Sesana S, et al. Abnormality of water barrier function in psoriasis. Role of ceramide fractions. Arch Dermatol. 1994;130(4):452-456.

20.Farwanah H, Raith K, Neubert RH, Wohlrab J. Ceramide profiles of the uninvolved skin in atopic dermatitis and psoriasis are comparable to those of healthy skin. Arch Dermatol Res. 2005;296(11):514-521.

21.Elias PM, Wakefield JS, Man MQ. Moisturizers versus Current and NextGeneration Barrier Repair Therapy for the Management of Atopic Dermatitis. Skin Pharmacol Physiol. 2019;32(1):1-7. https://doi.org/10.1159/000493641

to-moderate Atopic Dermatitis. J Clin Aesthet Dermatol. 2018;11(5):30-32.

37.Simpson EL, Chalmers JR, Hanifin JM, et al. Emollient enhancement of the skin barrier from birth offers effective atopic dermatitis prevention.

The Journal of allergy and clinical immunology. 2014;134(4):818-823. Epub 2014/10/06

38.Horimukai K, Morita K, Narita M, et al. Application of moisturizer to neonates prevents development of atopic dermatitis. The Journal of allergy and clinical immunology. 2014;134(4):824-830 e6.

39.Tessema EN, Gebre-Mariam T, Neubert RHH, Wohlrab J. Potential Applications of Phyto-Derived Ceramides in Improving Epidermal Barrier Function. Skin Pharmacol Physiol. 2017;30(3):115-138. https://doi.org/10.1159/000464337

Поступила в редакцию 21.03.19

Received 21.03.19

Принята к печати 22.04.19

Accepted 22.04.19

Рис. 1. Оптический когерентный томограф ОКТ-1300-Е.

Fig. 1. Optical Coherent Tomograph OKT-1300-E.

Результаты

Получаемые в процессе 3D-ОКТ исследования изображения представляют собой комбинацию серий 2D-ОКТ-образов вертикальных (во фронтальной и сагиттальной плоскостях) и горизонтальных «срезов» кожи, а также реконструированного 3D-ОКТ- изображения исследуемого фрагмента кожи размером 5×5 мм на глубину до 2 мм, представленных в псевдоцветной коричневой палитре (риc. 2).

изображения на уровне верхней части рогового слоя обусловлена неровностью поверхности кожи (рис. 4, а, б).

Изображения горизонтального среза тонкой кожи данного уровня характеризуются сигналом высокой интенсивности, на фоне которого визуализируются узкие линейные зоны сигнала низкой и средней интенсивности, пересекающие изображение в разных направлениях, соответствующие бороздкам эпидермиса, и округлые зоны сигнала слабой или средней интенсивности меньшего (соответствуют устьям потовых желез) и большего (соответствуют устьям волосяных фолликулов) размера (см. рис. 4, в, г).

На уровне средней и нижней трети рогового слоя

толстой кожи с плотно прилегающими чешуйками ОКТ-изображение горизонтального среза характеризуется линейно ориентированными зонами сигнала слабой интенсивности с точечными зонами сигнала сильной интенсивности, соответствующими ороговевшей части выводных протоков потовых желез, разделенных узкими линейными зонами сигнала еще меньшей интенсивности, соответствующими бороздкам эпидермиса (см. рис. 5, а, б).

В тонкой коже изображение горизонтального среза данного уровня характеризуется достаточно равномерным сигналом средней интенсивности с визуализирующимися на его фоне округлыми зонами