1, 2012

Гепатология

Yu.O. Shulpekova

RU

Цель обзора. Рассмотреть основные представ-

.

The aim of review. To discuss main concepts on

ления о повреждающей роли липидов в патогенезе

the damaging role of lipids in non-alcoholic fatty liver

неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП).

diseases (NAFLD) pathogenesis.

Основные положения. По современным пред

Original points. According to modern concepts, at

ставлениям, центральную роль в повреждении кле

NAFLD stress of endoplasmic reticulum plays the cen-

ток печени при НАЖБП играет стресс эндоплаз-

tral role in damage of liver cells which is accompanied

VESTI

матического ретикулума, который сопровождается

by dysfunction of chaperone proteins. The subsequent

M

biochemical changes cause disorders of cellular res-

дисфункцией белков – шаперонов. Последующие.

биохимические изменения ведут к нарушению кле-

piration, disorder of mitochondrial integrity, increase

точного дыхания, нарушению целостности митохон-

probability of hepatocyte death. Excessive accumula-

дрий, повышают вероятность гибели гепатоцита.

tion of free fatty acids acts as direct impulse for devel-

Непосредственным толчком для развития стресса

opment of endoplasmic reticulum stress, and resulting

эндоплазматического ретикулума служит избыточ-

events inside a cell are named «lipotoxic stress» or

WWW

«lipoapoptosis».

ное накопление свободных жирных кислот, а инду-

цируемые ими события в клетке получили название

Saturated fatty acids – palmitic and stearinic have

«липотоксического стресса», «липоапоптоза».

maximal damaging potential, that, probably, is related

Максимальным повреждающим потенциалом

to slower incorporation of esters. In NAFLD pathogen-

обладают насыщенные жирные кислоты – пальми-

esis other damaging factors, e.g. oxidative stress play

тиновая и стеариновая, что, возможно, объясняется

important role, therefore the theory of «multiple collat-

их более медленным включением в состав эфиров.

eral impulses» is justified today.

В патогенезе НАЖБП важную роль играют также

Unsaturated fatty acids, essential phospholipids,

другие повреждающие факторы, например окисли-

antioxidants, silymarinum, hypolipidemic agents, gli-

тельный стресс, поэтому сегодня правомерно суще-

tazones can have protective action. Potential of medical

ствование теории «множественных параллельных

application of caspase inhibitors, cathepsine B, JNK-

толчков».

kinase and «chemical chaperones» is under investiga-

Защитным действием могут обладать ненасы-

tion.

щенные жирные кислоты, эссенциальные фосфоли-

Conclusion. Lipoapoptosis is considered as cardi-

пиды, антиоксиданты, силимарин, гиполипидемиче-

nal marker of NAFLD, and free fatty acids – as activators

ские средства, глитазоны. Изучается возможность

of the programmed death of hepatocytes. The further

лечебного применения ингибиторов каспаз, катеп-

studying molecular events at lipotoxic stress will, prob-

сина В, JNK-киназы, «химических шаперонов».

ably, open new era in the treatment of fatty liver disease.

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

45

бъем научных исследований, посвящен-

Свободные жирные кислоты

ных патогенезу неалкогольной жировой

Оболезни печени (НАЖБП), в последние

Избыточное накопление СЖК в гепатоцитах

годы нарастает, «как снежный ком». Для этого

играет важнейшую роль в патогенезе НАЖБП.

заболевания характерны значительные изменения

Причинами

«перегрузки»

жирными

кислотами

в работе молекулярных звеньев, регулирующих

могут быть:

метаболизм и способность клетки к выживанию.

– избыточное поступление СЖК после приема

Особый интерес вызывает изучение повреждающе-

пищи (вследствие гидролиза «пищевых» тригли-

го действия липидов на клетки печени [7].

церидов) и вне ее приема (вследствие активного

В 1998 г. C.P. Day, O.F. James для объяс­нения

липолиза в жировой ткани, присущего инсулино-

патогенеза НАЖБП предложили гипотезу «двух

резистентности),

толчков». «Первым толчком» служит накопление

– снижение активности

бета-окисления жир-

RU

избыточного количества липидов в гепатоцитах –

.

ных кислот в гепатоцитах, характерное для инсу-

жировая дистрофия, «вторым толчком» – реакция

линорезистентности или связанное с воздействием

перекисного окисления, которая сопровождается

лекарств (при вторичной НАЖБП),

апоптозом и некрозом клеток, реактивным воспа

– нарушение экспорта липопротеидов очень

лением, развитием фиброза [17].

низкой плотности (ЛПОНП) из гепатоцитов при

-

VESTI

В процессе изучения обмена липидов установле-

нарушении синтеза апопротеинов C, E и B100.

но, что некоторые их виды, в особенностиMсвобод-

Уровень

жирных кислот в сыворотке крови

.

при НАЖБП повышен и коррелирует с тяже-

ные жирные кислоты (СЖК), проявляют самостоя-

тельное токсическое действие на клетки печени. Это

стью течения болезни [7, 20]. Преимущественно

положило начало учению о «липотоксичности»

повышено содержание насыщенных (в частности,

и позволило более четко обосновать связи между

пальмитиновой) и мононенасыщенных (олеиновой

избыточным поступлением СЖК с пищей, инсули-

и пальмитолеиновой) жирных кислот [18].

WWW

Опыты на животных показали, что при гипер­

норезистентностью и последовательностью событий,

приводящих к повреждению гепатоцитов. Стеатоз

инсулинемии и жировой болезни печени основ-

перестал рассматриваться как обязательная пред-

ные источники СЖК в печени – липолиз в вис-

посылка к повреждению гепатоцитов. Избыточное

церальной жировой ткани и синтез в гепатоцитах

накопление триглицеридов (ТГ) в клетках, воз-

de novo. Около 60–80% циркулирующих СЖК

можно, даже отражает приспособительную реакцию

при НАЖБП происходят из жировой ткани и до

нейтрализации избытка СЖК [14, 52].

25% липидов печени представлено вновь синте-

На основе накопленных данных сложилась

зированными жирными кислотами (у здорового

теория «множественных параллельных толчков»,

человека до 5%) [22]. Избыточное потребле-

которая объясняет патогенез НАЖБП воздей-

ние углеводов и снижение утилизации глюкозы

ствием на печень разнообразных факторов, про-

сопровождаются более активным синтезом жир-

исходящих из висцеральной жировой ткани и

ных кислот. Чрезмерное потребление фруктозы

желудочно-кишечного тракта (СЖК, липополиса-

предрасполагает к выработке насыщенных СЖК

харида бактерий цитокинов, адипокинов) на фоне

[16, 53].

окислительного стресса и особенностей врожден-

На долю поступающих в гепатоциты «пище-

ного иммунитета [60, 76]. «Липотоксичность» –

вых» СЖК приходится ≈15% [20, 22].

важнейшая составляющая теории «множественных

Ядерные

рецепторы

активации

перокси-

параллельных толчков».

сом дельта (peroxisome proliferator-activated

В настоящей статье дан краткий обзор, каса-

receptor δ – PPARδ) выполняют роль «сенсоров»

ющийся роли различных липидов в патогенезе

уровня циркулирующих СЖК, и их значение в

НАЖБП.

патогенезе НАЖБП продолжает изучаться [7].

46

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

1, 2012

Гепатология

Гепатология

1, 2012

Избыток насыщенных

жирных кислот

Полиненасыщенные

жирные кислоты.

Активаторы PPAR ?

Эндоплазматический

Гепатоцит в состоянии

жировой дистрофии

ретикулум

P P

P P

Стресс

Химические

IRE 1 a

эндоплазматического

PERK

ретикулума

шапероны

Внешние

JNK P

Ингибиторы

«рецепторы

CHOP

JNK

смерти»

c-jun P

Bim

Bax

Вах

PUMA

Эссенциальные

Митохондрия

фосфолипиды?

Катепсин В

Ингибиторы

Активация каспаз 3/7

каспаз

Апоптоз

RU

.

Рис. 1. Стрессовый ответ ЭР (по Cazanave S., Gores G., 2010 [7], с изменениями). Стрессовый ответ раз-

VESTI

Гепатология

1, 2012

происходит утечка компонентов матрикса в цито-

Роль ферментов, регулирующих

плазму. Дисфункция митохондрий может запу-

клеточные превращения СЖК

скать внутренний («митохондриальный») путь

апоптоза (см. рис. 2).

Стеароил-CoA-десатураза-1 (SCD-1) ката-

Дисфункция митохондрий развивается на фоне

лизирует десатурацию пальмитиновой и стеари-

окислительного стресса и/или стресса ЭР.

новой кислот с образованием мононенасыщен-

Уже указывалось, что при стрессе ЭР повы-

ных – пальмитолеиновой и олеиновой. Таким

шается активность проапоптотических молекул

образом, SCD-1 косвенно регулирует запасы ТГ в

Bim и PUMA и происходит олигомеризация Bax

клетке и проявляет защитное антиапоптотическое

на наружной мембране митохондрий. «Сборка»

действие. Низкая активность SCD-1 усугубляет

Bax предположительно сопровождается формиро-

тяжесть течения стеатогепатита, а дефицит холи-

ванием пор в мембране, утечкой цитохрома С в

на и метионина способствует угнетению этого

цитоплазму и последующей активацией каспаз 3,

фермента [39].

6 и 7 (см. рис. 2) [75].

Диацилглицерол-ацилтрансфераза-2 (DGAT-2)

Олигомеризация Bax возможна также на лизо-

– ключевой фермент эстерификации СЖК с

сомах, что ведет к высвобождению протеаз, в

образованием ТГ. Подавление DGAT-2 в экспери-

частности катепсина B. Протеазы дополнитель-

менте усиливает реакцию повреждения печени и

но повреждают митохондрии (см. рис. 1 и 2).

развитие фиброза на фоне пониженного содержа-

Искусственное подавление активности катепси-

ния ТГ в клетках [83].

на В в значительной степени предупреждает раз-

Семейство генов белка, содержащих паталин-

витие митохондриальной дисфункции, вызванной

подобный фосфолипазный домен (рatatin-like

избытком насыщенных СЖК [27].

phospholipase domain-containing protein 3 –

Кальций, высвобождающийся из поврежденно-

PNPLA3), кодирует структуру липазы, которая

го ЭР в цитозоль, может захватываться митохон-

RU

гидролизует ТГ в висцеральной жировой ткани.

дриями и усугублять их дисфункцию.

.

Другое название этого фермента – адипонутрин.

Изменения в экспрессии белков – регуляторов

Полиморфизм этих генов с повышенной активно-

VESTI

апоптоза, а также структурно-функциональные

стью липазы несет повышенный риск стеатогепа-

изменения

митохондрий документированы

при

тита [85].

экспериментальном стеатогепатите и НАЖБП [7].

-

Программированная гибель клетки, инициирован

Роль церамида и холестерина

ная СЖК, получила название «липоапоптоза».

Реализации

.

Избыточное содержание этих липидов также

липоапоптоза может способствовать

окислительный стресс, при котором происходитM

содействует «липоапоптозу» гепатоцитов.

WWW

Церамид играет центральную роль в обмене

прямое нарушение целостности клеточных орга-

нелл и наблюдается дисфункция митохондрий

сфинголипидов. Его избыточное накопление в

с нарушением клеточного дыхания и утечкой

клетке может быть следствием гидролиза сфин-

цитохрома.

гомиелина или синтеза de novo из длинноцепо-

В зависимости от энергетического статуса

чечных СЖК. Содержание церамида в гепатоци-

клетки дисфункция митохондрий может

вести

те возрастает в условиях избытка насыщенных

к ее гибели по механизму апоптоза или некроза

СЖК. Хотя роль церамида в апоптозе клеток

[29].

непеченочного происхождения достаточно хоро-

Апоптоз гепатоцитов – характерная черта

шо изучена, его значение при НАЖБП не ясно.

НАЖБП, и его выраженность коррелирует с

Возможно, он участвует в реализации внешнего,

тяжестью течения болезни [25].

Fas-опосредованного, апоптоза гепатоцитов [56].

Свободный холестерин (ХС) токсичен для

Роль триглицеридов

клеток, что обусловлено его способностью пони-

жать содержание кальция в ЭР, активировать

Исследования при разных формах НАЖБП

«реакцию несвернутых белков», повышать содер-

показали, что избыточное накопление ТГ в

жание церамида. В ряду «здоровая печень – сте-

клетке само по себе не сопровождается повреж-

атоз – стеатогепатит» установлено прогрессивное

дением ее структур. Преобладание в диете

повышение уровня свободного ХС в ткани печени

ненасыщенных жирных кислот сопровождается

[61]. При употреблении обогащенной ХС пищи

большим накоплением ТГ, но менее выражен-

у крыс возрастает концентрация свободного ХС

ной реакцией повреждения клеток. Иными

в гепатоцитах, появляются признаки мелкока-

словами, ненасыщенные жирные кислоты как

пельного стеатоза и повышается восприимчи-

бы противодействуют токсическому потенциалу

вость к TNFα- и Fas-опосредованным «сигналам

насыщенных [41].

клеточной смерти» и воспалительной реакции.

Перегрузка митохондрий ХС сопровождается

дефицитом глютатиона [47].

50

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

Роль фосфатидилхолина

доброкачественный характер и повреждения кле-

ток не наблюдается [67, 71, 72].

Показано, что при НАЖБП по сравнению со

В опытах на крысах с жировой болезнью

здоровыми обследуемыми

достоверно снижено

печени при обогащении диеты n-3 полиненасы-

содержание фосфатидилхолина в печени. В ряду

щенными жирными

кислотами обнаруживается

«здоровая печень – стеатоз – стеатогепатит»

уменьшение степени

повреждения печени [73].

отмечается ступенчатое нарастание количествен-

У пациентов с НАЖБП при дополнительном

ного соотношения «свободный ХС/фосфатидил-

употреблении полиненасыщенных жирных кис-

холин».

лот отмечено снижение активности сывороточ-

При НАЖБП в крови и печеночной ткани

ной аланинаминотрансферазы (АлАТ) и степени

достоверно снижено количество эйкозаполиено-

инсулинорезистентности. Однако для выработки

вых кислот, в частности арахидоновой, не только

строгих рекомендаций необходимо проведение

в общем пуле СЖК, но и в составе ТГ, фосфати-

клинических исследований.

дилхолина и фосфатидилэтаноламина, что может

Ингибиторы каспаз. Применение ингибито-

отражаться на балансе эйкозаноидов – регулято-

ров каспаз существенно уменьшает число клеток

ров гомеостаза в клетке [61, 62]. Наиболее отчет-

в состоянии апоптоза, вызванного воздействием

ливо эти изменения выражены при стеатогепати-

насыщенных СЖК [44]. В модели стеатогепати-

те. Так как фосфатидилхолин – один важнейших

та у мышей при применении ингибитора каспаз

структурных компонентов мембран и источник

VX-166 уменьшалась выраженность фиброза

эйкозаноидов, чрезвычайно

актуально изучение

печени, вместе с тем эффект в отношении сниже-

его роли в патогенезе НАЖБП.

ния выраженности апоптоза и активности сыворо-

точной АлАТ не достигнут [81]. Ингибитор каспаз

Методы лечения, влияющие

GS9450 (Gilead Sciences, Inc. – USA) в лечении

на проявления липотоксичности

неалкогольного стеатогепатита проходит IIA фазу

и окислительного стресса

клинических исследований [7].

Ингибиторы катепсина В. Подавление

RU

Традиционные нелекарственные и лекарствен-

.

протеолитической активности катепсина В, высво-

ные методы лечения НАЖБП, направленные

бождающегося из лизосом, способствует уменьше-

на коррекцию обменных нарушений (ожирения,

нию проницаемости

митохондрий, препятствует

сахарного диабета, гиперлипидемии), безусловно,

высвобождению цитохрома С, снижает выражен-

играют определяющую роль в контроле течения

ность апоптоза и воспалительной реакции в пече-

-

VESTI

болезни. Однако в немалой доле случаев эти

ни [27, 38]. Подавление катепсина В – перспек-

меры не позволяют добиться уменьшенияMактив-

тивное направление в лечении НАЖБП.

.

Ингибиторы фермента JNK. Роль продол-

ности и темпов прогрессирования стеатогепатита.

Продолжаются поиск и разработка новых лечеб-

жительной и избыточной активации этой киназы

ных средств, действие которых направлено за

в патогенезе НАЖБП и в нарастании инсулино-

защиту клеточных

структур от повреждающе-

резистентности показана в многочисленных иссле-

го влияния липидов и окислительного стресса

дованиях. Изоформа

1 (JNK1) повышает про-

(см. рис. 1).

WWW

апоптотический потенциал в клетке. Изоформа 2

Обогащение

диеты

ненасыщенными

(JNK2), по всей видимости, проявляет противопо-

СЖК. Защитные эффекты ненасыщенных СЖК

ложное действие, так как повышает скорость раз-

включают уменьшение биохимических проявле-

рушения Bim [7, 70]. Разрабатываются средства

ний стресса ЭР (активации JNK и CHOP),

селективного подавления JNK1.

предотвращение нарастания содержания проапо­

Химические шапероны («молекулы, спо-

птотических белков (PUMA и Bim), олигоме-

собствующие адаптации»). Данная стратегия

ризации Bax и дисфункции митохондрий [7].

подразумевает повышение устойчивости ЭР к

Полиненасыщенные жирные кислоты – эйкоза-

липотоксическому стрессу. Назначение мышам с

пентаеноевая (C20:5n-3) и докозагексаеноевая

ожирением 4-фенилбутирата, тауродезоксихоле-

(C22:6n-3) активируют молекулы PPAR α и γ и

вой кислоты способствовало снижению маркёров

таким образом стимулируют окисление жирных

стресса ЭР (активности киназ PERK, IRE1α,

кислот [19]. Отмечено, что при употреблении

JNK), повышало чувствительность к инсулину

полиненасыщенных жирных кислот может про-

и снижало активность сывороточной АлАТ [55].

исходить нарастание стеатоза гепатоцитов, что

Химические шапероны способствуют уменьшению

связано с их влиянием на факторы транскрипции,

выраженности жировой дистрофии гепатоцитов,

контролирующие образование липидов de novo

по-видимому, за счет нормализации содержания

– SREBP, печеночного Х рецептора (liver X

факторов транскрипции, контролирующих липо-

receptor – LXRα), белка – регулятора обмена

генез [28].

углеводов (carbohydrate response element binding

Патогенетическая

терапия больных НАЖБП

protein – ChREBP). При

этом стеатоз носит

включает меры, направленные на уменьшение

Гепатология

1, 2012

повреждения

печени

продуктами

перекисного

сказывается на количестве вырабатывающихся

окисления. Вследствие небезопасности прямые

фосфолипидов [34].

ингибиторы субъединиц цитохрома не могут при-

Метионин-, холин-дефицитная диета, приме-

меняться в клинической практике. Однако раз-

няющаяся для воспроизведения жировой болезни

работаны эффективные препараты на основе

печени в экспериментах на мышах, сопровожда-

веществ, уменьшающих последствия окислитель-

ется снижением соотношения содержания фосфа-

ного повреждения клеточных структур. К ним

тидилхолина к уровню фосфатидилэтаноламина в

относятся S-аденозилметионин и полиенилфосфа-

ткани печени, нарушением текучести и целостно-

тидилхолин – смесь полиненасыщенных фосфа-

сти митохондриальной мембраны [6, 48].

тидилхолинов [40].

Как показывают клинические и эксперимен-

Эссенциальные фосфолипиды, или поли-

тальные работы, снижение содержания фосфати-

енилфосфатидилхолин. Эссенциальные фос-

дилхолина в гепатоцитах играет роль в патогенезе

фолипиды по строению представляют собой фос-

жировой болезни печени.

фатидилхолины, содержащие незаменимые поли-

К развитию НАЖБП может предраспола-

ненасыщенные жирные кислоты – линолевую,

гать функциональный полиморфизм гена фосфа­

линоленовую,

олеиновую.

Фосфатидилхолин,

тидилэтаноламин N-метилтрансферазы (phos­

содержащий столь большое количество поли-

phatidylethanolamine­ N-methyltransferase –

ненасыщенных жирных кислот, также обозна-

PEMT). Этот фермент катализирует превраще-

чают

термином

«полиенилфосфатидилхолин

ние фосфатидилэтаноламина в фосфатидилхолин.

(polyenylphosphatidylcholine – РРС)». В орга-

Носительство вариантного аллеля Val175Met, харак-

низм человека полиненасыщенные жирные кис-

теризующееся пониженной активностью PEMT,

лоты поступают, главным образом, в составе

существенно чаще ассоциировано с НАЖБП,

растительных масел. Для создания лекарственных

чем гомозиготность по аллелю «дикого типа».

препаратов в промышленных целях РРС экстра-

RU

Интересно, что у носителей вариантного аллеля

гируют из соевых бобов. В составе препаратов

.

заболевание развивается на фоне нормального или

РРС

50% приходится

на 1,2–дилинолеоилфос-

нерезко повышенного индекса массы тела [21].

фатидилхолин (dilinoleoylphosphatidylcholine

VESTI

–

Показано, что РРС снижает активность CYP

DLPC). Именно это вещество обладает наиболее

2 1 и таким образом противостоит окислительно-

высокой биодоступностью и выступает как актив-

му стрессу и уменьшает риск развития фиброза

-

печени [40].

ный ингредиент лекарств на основе эссенциаль

ных фосфолипидов.

.

Применяющиеся сегодня препараты эссенци-

Главная функция фосфолипидов – структур-

альных фосфолипидов характеризуются хорошим

ная; они являются важнейшими компонентамиM

профилем безопасности. Однако продолжается

WWW

разработка новых лекарственных форм, которые

клеточных мембран.

Фосфолипиды клеточных

мембран представлены преимущественно фос-

обладали бы высокоизбирательным действием на

фатидилхолинами. За счет поддержания струк-

печень.

турной целостности, пластичности и «текучести»

В одной из работ изучался эффект фосфати-

мембран органелл они обеспечивают не только

дилэтаноламина – предшественника фосфатидил-

целостность последних, но и нормальную работу

холина – при его целенаправленном введении

белков-транспортеров, ферментов, катализирую-

в гепатоциты. С этой целью был синтезирован

щих процессы окисления, клеточного дыхания,

конъюгат желчной кислоты и фосфолипида –

окислительного фосфорилирования, поддержание

урсодезоксихолил-лизофосфатидилэтаноламин

электрического градиента.

(ursodeoxycholyl-lysophosphatidylethanolamide –

Фосфолипиды входят в состав липопротеи-

UDCA-LPE), который легко проникает в гепатоци-

нов плазмы крови. Фосфатидилхолин, наряду с

ты за счет транспортеров желчных кислот. В иссле-

апопротеинами,

необходим

для осуществления

довании in vivo на мышах UDCA-LPE стимулиро-

адекватного экспорта триглицеридов в составе

вал рост клеток и подавлял TNFα-опосредованный

ЛПОНП из гепатоцитов [1].

апоптоз. При раздельном назначении UDCA и

Фосфатидилхолин вырабатывается в клетках

LPE эти эффекты были выражены значительно

из фосфатидилэтаноламина

при

достаточном

слабее. UDCA-LPE стабилизировал митохондри-

содержании холина; для эндогенного синтеза

альную мембрану и трансмембранный потенциал.

холина требуются источник метильных групп

Кроме того, он активировал фосфатидил-инозитол-

метионин и S-аденозилметионин. Метионин

3-киназный каскад, играющий важнейшую роль в

участвует в выработке S-аденозилметионина,

регуляции процессов пролиферации, выживания,

который и является непосредственным донором

роста, метаболизма клетки [9].

метильных групп в процессе синтеза фосфати-

Антиоксиданты. Витамин Е входит в

дилхолина. При НАЖБП скорость метилирова-

липидную фракцию клеточных мембран. Он

ния гомоцистеина и трансметилирования мети-

подавляет выработку липидных перекисей [32],

онина

существенно понижена, что, вероятно,

при окислительном стрессе в эксперименте спо-

52

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

1, 2012

Гепатология

собен

предотвращать повреждение

митохондрий

В «мышиной модели» НАЖБП при введении

[64].

В

исследовании

PIVENS

(Pioglitazone

в пищу комплекса силибинина с фосфатидил-

vs Vitamin E vs Placebo for

Treatment

of

холином

отмечались уменьшение выраженности

Non-Diabetic Patients With Nonalcoholic

стеатоза,

воспаления,

показателей перекисного

Steatohepatitis) показана эффективность вита-

окисления липидов, снижение уровня инсулина и

мина Е – улучшение гистологической картины

TNFα в плазме [30].

при неалкогольном стеатогепатите [66]. В этом

Назначение силибинина в комплексе с фосфати-

исследовании доза витамина Е составляла 800 МЕ

дилхолином сопровождается подавлением фиброге-

в сутки, однако вопрос о безопасности этой дозы

неза в печени и улучшением регенерации [35].

остается открытым (теоретически возможны нару-

Тиазолидиндионы

(глитазоны)

стимули-

шения свертываемости крови).

руют ядерные рецепторы PPAR (преимуществен-

Комбинация витамина Е и урсодезоксихолевой

но γ), что изменяет транскрипцию генов, участву-

кислоты положительно влияла на уровень сыво-

ющих в контроле метаболизма глюкозы и липидов

роточных

аминотрансфераз

и

гистологические

в жировой ткани, скелетных мышцах и печени.

показатели [23].

За счет повышения чувствительности тканей к

Силимарин, очищенный экстракт чертополоха

инсулину может уменьшаться скорость липолиза

(Silybum marianum), содержит четыре флавоно-

в жировой ткани. Стимуляция PPAR сопрово-

лигнана – силибинин, изосилибинин, силидианин,

ждается нарастанием скорости окисления СЖК,

силикристин. Главная составляющая – силибинин

а также продукции аполипопротеинов, что может

в экспериментах проявляет свойства эффектив-

положительно влиять на липидный состав клетки.

ного антиоксиданта, восполняет запасы восста-

Влияние глитазонов на показатели липотоксиче-

новленного глютатиона в гепатоцитах, уменьшает

ского стресса пока не исследовано.

степень повреждения мембранных структур и

Гиполипидемические средства. Фибраты

активацию NF-κB [46, 69, 79].

проявляют свойства агонистов PPAR и могут

RU

.

-

VESTI

M

.

WWW

Рис. 3. Патогенез НАЖБП (по Cheung O., Sanyal A.J., 2010 [12], с изменениями).

Инсулинорезистентность на уровне периферических тканей (жировой ткани и скелетных мышц) сопрово-

ждается повышением доставки свободных жирных кислот к печени. Нарушение баланса между поступле-

нием, образованием СЖК de novo и их окислением в гепатоцитах влияет на развитие жировой дистрофии.

Выработка активных форм кислорода при окислении СЖК способствует реализации апоптоза гепатоци-

тов, развитию воспалительного ответа, активации звездчатых клеток печени и прогрессированию фиброза.

Активация ядерного фактора транскрипции-κB (NF-κB) под влиянием активных форм кислорода и липо­

полисахарида кишечных бактерий способствует продукции провоспалительных цитокинов, в частности TNF α.

Перегрузка гепатоцитов СЖК сопровождается также стрессом ЭР, активацией Jun-киназы (JNK) и про-

граммированной гибелью клетки. Жировая ткань, секретирующая адипокины (лептин, адипонектин и др.),

принимает участие в регуляции этих процессов. Адипонектин проявляет противовоспалительные свойства и

уменьшает выраженность стеатоза, его секреция отчасти контролируется TNFα

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

53

увеличивать скорость окисления СЖК [2].

активности некоторых ферментов и регуляторных

Представляется перспективным исследование вли-

молекул, что в целом повышает проапоптотиче-

яния на течение НАЖБП гемфиброзила – мало-

ский потенциал.

токсичного производного клофибрата.

Липоапоптоз рассматривается как кардиналь-

Статины подавляют синтез холестерина в

ный признак НАЖБП, а СЖК – как актива-

печени и вторично повышают плотность рецеп-

торы программированной гибели гепатоцитов. В

торов к липопротеидам низкой плотности на

рамках

«липотоксического

стресса»

достаточно

гепатоцитах; кроме того, в различной степени они

отчетливо показана роль генетической предрас-

угнетают сборку и секрецию ЛПОНП в кровоток.

положенности.

В ряде исследований показано, что терапия ста-

Вместе с тем не все аспекты теории «липоток-

тинами способствует улучшению гистологической

сичности» нашли сегодня объяснение. В патоге-

картины при НАЖБП.

незе НАЖБП важную роль играют также другие

повреждающие факторы, такие как окислитель-

Заключение

ный стресс и

др., поэтому в

настоящее время

правомерно существование теории «множествен-

Таким образом, в последние годы складывается

ных параллельных толчков» (рис. 3).

научное направление, объясняющее повреждение

Дальнейшее изучение молекулярных событий

клеточных органелл при НАЖБП токсическим

при липотоксическом стрессе, возможно, откро-

влиянием избытка насыщенных жирных кислот.

ет новую страницу в лечении жировой болезни

При этом в гепатоцитах наблюдается изменение

печени.

Список литературы*

13. Chtioui H, Semela D, Ledermann M, et al. Expression

1.

Интернет-сайт URL: http://www.erudition.ru/referat/

and activity of the cytochrome P450 2E1 in patients with

nonalcoholic steatosis and steatohepatitis. Liver Int. 2007;

printref/id.57490_1.html – 12 июля 2011г.

27(6):764–71

RU

1.

Internetsite URL: http: // www.erudition.ru/referat/

lipotoxicity

in

printref/id.57490_1.html - July, 12 2011.

14. Cusi K. Role.of insulin resistance and

non-alcoholic steatohepatitis. Clin Liver Dis. 2009; 13(4):

2.

Интернет-сайт URL: http://www.medbiol.ru – 12 июля

545–63.

2011г.

15. Czaja MJ. The future of GI and liver research: editorial

2.

Internet-site URL: http: // www.medbiol.ru – July, 12 2011

perspectives.

III. JNK/AP-1

regulation

of hepatocyte

3.

Albano E, Mottaran E, Vidali M, et al. Immune response

death. Am J

Physiol Gastrointest

Liver

Physiol. 2003;

towards lipid peroxidation products as a predictor of pro

284(6):875–9.

-

gression

of non-alcoholic

fatty liver

VESTI

disease to advanced

16. Davail S, Rideau N, Bernadet MD, et

al. Effects

of

4.

fibrosis. Gut. 2005; 54(7): 987–93.

M dietary fructose on liver steatosis in overfed mule ducks.

Allard JP, Aghdassi E, Mohammed S, et al.Nutritional

Horm Metab Res. 2005; 37(1): 32–5.

assessment and hepatic

fatty acid

composition in

non-

17. Day CP, James OF. Steatohepatitis: a tale of two «hits»?

alcoholic fatty liver (NAFLD):a cross-sectional study. J

Gastroenterology. 1998; 114: 842–45.

Hepatol. 2008; 48(2): 300–7.

18. de Almeida

IT, Cortez-Pinto H, Fidalgo G, et

al.

5.

Barreyro FJ, Kobayashi S, Bronk SF, et al. Transcriptional

Plasma total and free fatty acids composition in human

regulation of Bim by FoxO3a mediates hepatocyte lipo-

non-alcoholic

steatohepatitis. Clin

Nutr. 2002; 21(3):

apoptosis. J Biol Chem. 2007; 282(37): 27141–54.

219–23.

WWW

6.

Caballero F, Fernández A, Matías N, et al. Specific

19. Desvergne B. PPARs special

issue: anchoring the pres-

contribution of methionine

and choline

in nutritional

ent to explore the future. Biochim Biophys Acta. 2007;

nonalcoholic

steatohepatitis:

impact

on

mitochondrial

1771(8): 913–4.

S-adenosyl-L-methionine

and

glutathione. J Biol

Chem.

20. Diraison F, Moulin P, Beylot M. Contribution of hepatic

2010; 285(24): 18528–36.

de novo lipogenesis and re-esterification

of plasma non

7.

Cazanave S, Gores G. Mechanisms and clinical implica-

esterified fatty acids to plasma triglyceride synthesis dur-

tions of

hepatocyte lipoapoptosis.

Clin

Lipidol.

2010;

ing non-alcoholic fatty liver

disease. Diabetes Metab.

5(1): 71–85.

2003; 29(5): 478–85.

8.

Chalasani N, Deeg MA, Crabb DW. Systemic

levels

21. Dong H, Wang J, Li C, et al. The phosphatidylethanol-

of lipid

peroxidation and its

metabolic and dietary

cor-

amine N-methyltransferase gene V175M single nucleotide

relates in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Am J

polymorphism

confers the susceptibility

to NASH

in

Gastroenterol. 2004; 99(8): 1497–502.

Japanese population. J Hepatol. 2007; 46(5): 915–20.

9.

Chamulitrat W, Burhenne J, Rehlen T, et al. Bile salt-

22. Donnelly KL, Smith CI, Schwarzenberg SJ, et

al.

phospholipid

conjugate

ursodeoxycholyl

lysophosphati-

Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipo-

dylethanolamide as a hepatoprotective agent. Hepatology.

proteins in patients with nonalcoholic fatty liver disease.

2009; 50(1): 143–54.

J Clin Invest. 2005; 115(5): 1343–51.

10.

Charlton M, Viker K, Krishnan A,

et

al. Differential

23. Dufour JF, Oneta CM, Gonvers JJ, et al. Randomized

expression of

lumican and fatty acid

binding protein-1:

placebo-controlled trial of ursodeoxycholic acid with vita-

new insights into the histologic spectrum of nonalcoholic

min E in nonalcoholic steatohepatitis. Clin Gastroenterol

fatty liver disease. Hepatology. 2009; 49(4): 1375–84.

Hepatol. 2006; 4(12): 1537–43.

11.

Chavin KD, Yang S, Lin HZ, et

al. Obesity induces

24. Echtay KS, Murphy MP, Smith RA, et al. Superoxide

expression

of

uncoupling protein-2

in hepatocytes

and

activates mitochondrial uncoupling

protein 2 from

the

promotes

liver

ATP depletion. J Biol

Chem. 1999;

274:

matrix

side. Studies using targeted

antioxidants. J Biol

5692–700.

Chem. 2002; 277.

12.

Cheung O, Sanyal AJ. Recent Advances in Nonalcoholic

25. Feldstein AE, Canbay A, Angulo P, et

al. Hepatocyte

Fatty

Liver

Disease:

Pathogenesis.

Curr

Opin

apoptosis and

fas expression

are prominent features

of

Gastroenterol. 2010; 26(3): 202–8.

54

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

1, 2012

Гепатология

human nonalcoholic

steatohepatitis. Gastroenterology.

46.

Manna SK, Mukhopadhyay A, Van NT, Aggarwal

2003; 125(2): 437–43.

BB. Silymarin suppresses TNF-induced activation of

26.

Feldstein AE, Werneburg NW, Canbay A, et al. Free

NF-kappa B, c-Jun N-terminal kinase, and apoptosis.

fatty acids promote hepatic lipotoxicity by stimulating

J Immunol. 1999; 163: 6800–9.

TNF-α expression via a lysosomal pathway. Hepatology.

47.

Mari M, Caballero F, Colell A, et al. Mitochondrial free

2004; 40(1): 185–94.

cholesterol loading sensitizes to TNFand Fas-mediated

27.

Feldstein AE, Werneburg NW, Li Z, et al. Bax

steatohepatitis. Cell Metab. 2006; 4(3): 185–98.

inhibition protects against free fatty acid-induced lyso-

48.

Mas E, Danjoux M, Garcia V, et al. IL-6 deficiency

somal permeabilization. Am J Physiol Gastrointest Liver

attenuates murine diet-induced non-alcoholic steatohepa-

Physiol. 2006; 290(6): 1339–46.

titis. PLoS One. 2009; 4(11): 792–9.

28.

Flamment M, Kammoun HL, Hainault I, et al.

49.

McClain CJ, Mokshagundam SP, Barve SS, et al.

Endoplasmic reticulum stress: a new actor in the develop-

Mechanisms of non-alcoholic steatohepatitis. Alcohol.

ment of hepatic steatosis. Curr Opin Lipidol. 2010; 21

2004; 34: 67–79.

(Issue 3): 239–46.

50.

Mu YM, Yanase T, Nishi Y, et al. Saturated FFAs,

29.

Fromenty B, Robin MA, Igoudjil A, et al. The ins and

palmitic acid and stearic acid, induce apoptosis in human

outs of mitochondrial dysfunction in NASH. Diabetes

granulosa cells. Endocrinology. 2001; 142(8): 3590–7.

Metab. 2004; 30(2): 121–38.

51.

Nair J, Srivatanakul P, Haas C, et al. High urinary

30.

Haddad Y, Vallerand D, Brault A, Haddad PS.

excretion of lipid peroxidation-derived DNA damage in

Antioxidant and hepatoprotective effects

of silibinin in

patients with cancer-prone liver diseases. Mutat Res.

a rat model of nonalcoholic steatohepatitis. Evid Based

2010; 683: 23–8.

Complement Alternat Med. 2009 Nov 1. [Epub ahead of

52.

Neuschwander-Tetri BA. Hepatic lipotoxicity and the

print – www.pubmed.com].

pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis: the cen-

31.

Hardwick JP, Osei-Hyiaman D, Wiland H, et al.

tral role of nontriglyceride fatty acid metabolites.

PPAR/RXR regulation of fatty acid metabolism and

Hepatology. 2010; 52(2): 774–88.

fatty acid ω-hydroxylase (CYP4) isozymes: Implications

53.

Ouyang X, Cirillo P, Sautin Y, et al. Fructose consump-

for prevention of lipotoxicity in fatty liver disease. PPAR

tion as a risk factor for non-alcoholic fatty liver disease.

Res. 2009: 9527–34.

J Hepatol. 2008; 48(6): 993–9.

32.

Herrera E, Barbas C. Vitamin E: Action, metabolism and

54.

Ozcan U, Cao Q, Yilmaz E, et al. Endoplasmic reticu-

perspectives. J Physiol Biochem. 2001; 57: 43–56.

lum stress links obesity, insulin action, and Type 2 diabe-

33.

Ikura Y, Ohsawa M, Suekane T, et al. Localization of

tes. Science. 2004; 306(5695): 457–61.

oxidized phosphatidylcholine in nonalcoholic fatty liver

RU

55.

Ozcan U, Yilmaz E, Ozcan L, et al. Chemical chaper-

disease: impact on disease progression. Hepatology. 2006;

ones reduce ER stress and restore glucose homeostasis

43(3): 506–14.

in a mouse model of Type 2 diabetes. Science. 2006;

34.

Kalhan SC, Edmison J, Marczewski S, et al. Methionine

313(5790): 1137–40..

VESTI

and protein metabolism in non-alcoholic steatohepatitis:

56.

Paris F, Grassme H, Cremesti A, et al. Natural ceramide

evidence for lower rate of transmethylation of methio-

reverses Fas resistance of acid sphingomyelinase–/– hepa-

nine. Clin Sci (Lond). 2011; 121(4): 179–89.

-

tocytes. J Biol Chem. 2001; 276(11): 8297–305.

35.

Kidd P, Head K. A review of the bioavailability and

57.

Parrino J, Hotchkiss RS, Bray M. Prevention of immune

clinical efficacy of milk thistle phytosome: a silybin

cell apoptosis as potential therapeutic strategy for severe

phosphatidylcholine complex (Siliphos). Altern ed Rev.

infections. Emerging Infect Dis. 2007; 13(2): 191–8.

2005; 10: 193–203.

.

58.

Perlemuter G, Davit-Spraul A, Cosson C, et al. Increase

36.

Kodama Y, Brenner DA. C-Jun N-terminal kinaseMsignal-

in liver antioxidant enzyme activities in non-alcoholic

ing in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease:

fatty liver disease. Liver Int. 2005; 25(5): 946–53.

multiple roles in multiple steps. Hepatology. 2009; 49(1):

59.

Pessayre D. Role of mitochondria in non-alcoholic fatty

6–8.

liver disease. J Gastroenterol Hepatol. 2007; 22 suppl 1:

37.

Leclercq IA, Farrell GC, Field J, et al. CYP2E1 and

20–7.

CYP4A as microsomal catalysts of lipid peroxides in

60.

Polyzos SA, Kountouras J, Zavos C. Nonalcoholic fatty

murine nonalcoholic steatohepatitis. J Clin Invest. 2000;

liver disease: the pathogenetic roles of insulin resistance

105:1067–75.

WWW

and adipocytokines. Curr Mol Med. 2009; 9(3): 299–314.

38.

Li Z, Berk M, McIntyre TM, et al. The lysosomal-

61.

Puri P, Baillie RA, Wiest MM, et al. A lipidomic analy-

mitochondrial axis in free fatty acid-induced hepatic

sis of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2007;

lipotoxicity. Hepatology. 2008; 47(5): 1495–503.

46(4): 1081–90.

39.

Li ZZ, Berk M, McIntyre TM, et al. Hepatic lipid

62.

Puri P, Wiest MM, Cheung O, et al. The plasma lipido-

partitioning and liver damage in nonalcoholic fatty liver

mic signature of nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology.

disease: role of stearoyl-CoA desaturase. J Biol Chem.

2009; 50(6): 1827–38.

2009; 284(9): 5637–44.

63.

Robertson G, Leclercq I, Farrell GC. Nonalcoholic ste-

40.

Lieber CS. The discovery of the microsomal ethanol

atosis and steatohepatitis. II. Cytochrome P-450 enzymes

oxidizing system and its physiologic and pathologic role.

and oxidative stress. Am J Physiol Gastrointest Liver

Drug Metab Rev. 2004; 36(3–4): 511–29.

Physiol. 2001; 281(5): 1135–9.

41.

Listenberger LL, Han X, Lewis SE, et al. Triglyceride

64.

Sakurai K, Cederbaum AI. Oxidative stress and cyto-

accumulation protects against fatty acid-induced lipotox-

toxicity induced by ferric-nitrilotriacetate in HepG2 cells

icity. Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100(6): 3077–82.

that express cytochrome P450 2E1. Mol Pharmacol. 1998;

42.

Madan K, Bhardwaj P, Thareja S, et al. A. Oxidant

54: 1024–35.

stress and antioxidant status among patients with nonal-

65.

Sanyal AJ, Campbell-Sargent C, Mirshahi F, et al.

coholic fatty liver disease (NAFLD). J Clin Gastroenterol.

Non-alcoholic steatohepatitis: association of insulin resis-

2006; 40(10): 930–35.

tance and mitochondrial abnormalities. Gastroenterology.

43.

Makeham MA, Dovey SM, County M, Kidd MR. An

2001; 120(5): 1183–92.

international taxonomy for errors in general practice: a

66.

Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, et al. Piogli­ta­

pilot study. Med J Aust. 2002; 177: 68–72.

zone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepa-

44.

Malhi H, Bronk SF, Werneburg NW, et al. Free fatty

titis. N Engl J Med. 2010; 362(18): 1675–85.

acids induce JNK-dependent hepatocyte

lipoapoptosis.

67.

Schroeder F, Petrescu AD, Huang H, et al. Role of fatty

J Biol Chem. 2006; 281(17): 12093–101.

acid binding proteins and long chain fatty acids in modu-

45.

Malhi H, Gores GJ. Molecular mechanisms of lipotoxic-

lating nuclear receptors and gene transcription. Lipids.

ity in nonalcoholic fatty liver disease. Semin Liver Dis.

2008; 43(1): 1–17.

2008; 28(4): 360–9.

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

55

Гепатология

1, 2012

68.

Seki S, Kitada T, Sakaguchi H. Clinicopathological

78. Wang D, Wei Y, Pagliassotti MJ. Saturated fatty acids

significance of oxidative cellular damage in non-alcoholic

promote endoplasmic reticulum stress and liver injury in

fatty liver diseases. Hepatol Res. 2005; 33(2): 132–4.

rats with hepatic steatosis. Endocrinology. 2006; 147(2):

69.

Shaker E, Mahmoud H, Mnaa S. Silymarin, the antioxi-

943–51.

dant component and Silybum marianum extracts prevent

79. Wang XG, Lin B, Kidder JM, et al. Effects of environ-

liver damage. Food Chem Toxicol. 2010; 48: 803–6.

mental changes on expression of the oligopeptide perme-

70.

Singh R, Wang Y, Xiang Y, et al. Differential effects of

ase (opp) genes of Borrelia burgdorferi. J Bacteriol. 2002;

JNK1 and JNK2 inhibition on murine steatohepatitis and

184: 6198–206.

insulin resistance. Hepatology. 2009; 49(1): 87–96.

80. Weltman MD, Farrell GC, Hall P, et al. Hepatic cyto-

71.

Sugden MC, Holness MJ. Role of nuclear receptors in

chrome P450 2E1 is increased in patients with nonalco-

the modulation of insulin secretion in lipid-induced insu-

holic steatohepatitis. Hepatology. 1998; 27(1): 128–33.

lin resistance. Biochem Soc Trans. 2008; 36(5): 891–900.

81. Witek RP, Stone WC, Karaca FG, et al. Pan-caspase

72.

Sugden MC, Zariwala MG, Holness MJ. PPARs and

inhibitor VX-166 reduces fibrosis in an animal model of

the orchestration of metabolic fuel selection. Pharmacol

nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2009; 50(5):

Res. 2009; 60(3): 141–50.

1421–30.

73.

Svegliati-Baroni G, Candelaresi C, Saccomanno S, et

82. Yamaguchi H, Wang HG. CHOP is involved in endo-

al. A model of insulin resistance and nonalcoholic steato-

plasmic reticulum stress-induced apoptosis by enhancing

hepatitis in rats: role of peroxisome proliferator-activated

DR5 expression in human carcinoma cells. J Biol Chem.

receptor-α and n-3 polyunsaturated fatty acid treatment

2004; 279(44): 45495–502.

on liver injury. Am J Pathol. 2006; 169(3): 846–60.

83. Yamaguchi K, Yang L, McCall S, et al. Inhibiting

74.

Syn WK, Yang L, Chiang DJ, et al. Genetic differences

triglyceride synthesis improves hepatic steatosis but

in oxidative stress and inflammatory responses to diet-

exacerbates liver damage and fibrosis in obese mice with

induced obesity do not alter liver fibrosis in mice. Liver

nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2007; 45(6):

Int. 2009; 29(8): 1262–72.

1366–74.

75.

Taylor RC, Cullen SP, Martin SJ. Apoptosis: controlled

84. Yamamoto K, Ichijo H, Korsmeyer SJ. BCL-2 is phos-

demolition at the cellular level. Nat Rev Mol Cell Biol.

phorylated and inactivated by an ASK1/Jun N-terminal

2008; 9(3): 231–41.

protein kinase pathway normally activated at G(2)/M.

76.

Tilg H, Moschen AR. Evolution of inflammation in

Mol Cell Biol. 1999; 19(12): 8469–78.

nonalcoholic fatty liver disease: the multiple parallel hits

85. Younossi ZM, Jarrar M, Nugent C, et al. A novel

hypothesis. Hepatology. 2010; 52(5): 1836–46.

diagnostic biomarker panel for obesity-related nonalco-

77.

Urano F, Wang X, Bertolotti A, et al. Coupling of stress

RU

holic steatohepatitis (NASH). Obes Surg. 2008; 18(11):

in the ER to activation of JNK protein kinases by trans-

1430–37.

membrane protein kinase IRE1. Science. 2000; 287(5453):

664–6.

VESTI

.

-

M

.

WWW

56

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru