6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (62)

5, 2010

Оригинальные исследования

труднее, чем при печеночно-клеточной недо-

Особенно неблагоприятным прогноз выживаемос-

статочности, в первую очередь из-за влияния

ти был при печеночной энцефалопатии. Наличие

многочисленных дополнительных факторов [1].

более одного осложнения (асцит + кровотечение

Портосистемная энцефалопатия часто развива-

или асцит + гепаторенальный синдром) увеличи-

лась после пищеводного кровотечения, эвакуации

вало вероятность смерти больных циррозом более

асцитической жидкости, употребления обильной

чем в 2,5 раза. Относительный риск гибели был

белковой пищи или переливания белковых пре-

больше у больных ЦП классов В и С по сравне-

паратов, а также присоединения инфекции. При

нию с классом А. Риск летального исхода зна-

развитии печеночной энцефалопатии вероятность

чительно увеличился при наличии более одного

развития летального исхода составила более 40%

эпизода декомпенсации.

и зависела от стадии энцефалопатии. При 4-й

Как известно, устранение причин, способству-

стадии риск смерти больных значительно возрос.

ющих прогрессированию заболевания и возникно-

Всего 9 больных (14%) из 65 остались в живых

вению декомпенсации (исключение приема алко-

после первого эпизода печеночной комы.

голя и гепатотоксичных веществ, полноценное

У 18,3% пациентов кровотечение из вари-

питание, лечение сопутствующих заболеваний), и

козно-расширенных вен пищевода и желудка

применение патогенетической и симптоматической

способствовало смертельному исходу. Указанное

терапии намного улучшают прогноз выживаемо­

осложнение имело место у 75% больных цирро-

сти больных ЦП. Благодаря противовирусным

зом печени класса А, в основном I и II степени,

препаратам, оказывающим этиотропное и фибро-

и практически у всех пациентов с ЦП класса С

литическое действие, появилась возможность не

(III и IV степени). Эндоскопическая степень вари-

только устранить причину, но и задерживать даль-

козных узлов пищевода коррелировала с соно­

нейшее прогрессирование цирротического процес-

графической степенью портальной гипертензии,

са. Согласно данным некоторых исследователей,

и вероятность кровотечения была высокой при

противовирусная терапия достоверно увеличивает

портальной гипертензии III степени и варикоз-

выживаемость больных ЦП [9, 11, 18].

-VESTI

ном расширении вен пищевода III и IV степени.

.RU

Кроме размера варикозных вен, риск развития

Выводы

кровотечения зависит от наличия red color sings

(красные полосы на варикозных венах), что озна-

1. Заболеваемость вирусным циррозом печени

чает 2–3-кратный повышенный риск кровотече

в Таджикистане не отличается от показателей в

ния), а также от тяжести заболевания печени [3,

России и некоторых западных странах. Однако

.M

алкогольный ЦП и ПБЦ встречаются соответ­

12]. У больных с декомпенсированным циррозом

кровотечение возникало значительно чаще, чем у

ственно более чем в 10 и 5 раз реже.

больных циррозом без асцита. Счет СЧП после

2. Продолжительность

жизни и

3-летняя

кровотечения недостоверно увеличивался на 12%.

выживаемость пациентов зависят от степени ком-

Прогноз был неблагоприятным при повторном

пенсации цирротического процесса. Достоверные

кровотечении. Смерть после первого кровотече-

отличия доли летальных исходов между классами

ния наступила у 36% пациентов, после второго –

системы Чайлд–Пью указывают на значимость

у 58%, после третьего – у 90%.WWWРиск развития

данной системы для прогноза выживаемости при

повторного кровотечения коррелировал с классом

ЦП.

тяжести цирроза по Чайлд–Пью: рецидивы кро-

3. Печеночная энцефалопатия и кровотечение

вотечения в течение одного года наблюдались

являются достоверными

критериями

прогноза

у более половины больных ЦП классов В и С.

выживаемости больных циррозом. К другим неза-

Таким образом, печеночная энцефалопатия и

висимым факторам смертельных исходов отно-

кровотечение являются достоверными критериями

сятся гепаторенальный синдром, бактериальный

прогноза выживаемости больных ЦП. К другим

перитонит и тромбоз воротной вены. Прогноз

независимым факторам относятся гепатореналь-

выживаемости наиболее неблагоприятен при пече-

ный синдром (12,5%), спонтанный бактериальный

ночной энцефалопатии по сравнению с другими

перитонит (9,2%) и тромбоз воротной вены (2,5%).

осложнениями цирроза.

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

31

Оригинальные исследования

5, 2010

Serum sodium predicts mortality in patients listed for

with decompensated cirrhosis // World J. Gastroenterol.

liver transplantation // Hepatology. – 2005. – Vol. 41.

– 2005. – Vol. 11. – P. 3099–3104.

– P. 32–39.

17. Saab S., Niho H., Comulada S. et al. Mortality predic-

7.

Cholongitas E., Papatheodoridis G.V., Vangeli M.

tors in liver transplant recipients with recurrent hepa-

et al. Systematic review: The model for end-stage liver

titis C cirrhosis // Liver Int. – 2005. – Vol. 25, N 5.

disease – should it replace Child-Pugh’s classification for

– P. 940–945.

assessing prognosis in cirrhosis? // Aliment. Pharmacol.

18. Schiff E., Lai C.L., Hadziyannis S. et al. Adefovir

Ther. – 2005. – Vol. 22, N 11. – P. 1079–1089.

dipivoxil for wait-listed and post-liver transplantation

8.

Dunn W., Jamil L.H., Brown L.S. et al. MELD accu-

patients with lamivudine-resistant hepatitis B: final

rately predicts mortality in patients with alcoholic hepa-

long-term results // Liver Transpl. – 2007. – Vol. 13.

titis // Hepatology. – 2005. – Vol. 41. – P. 353–358.

– P. 349–360.

9.

Durand F., Valla D. Assessment of prognosis of cir-

19. Senzolo M., Cholongitas E., Burra P. et al. β-blockers

rhosis // Semin. Liver Dis. – 2008. – Vol. 28, N 1.

protect against spontaneous bacterial peritonitis in cir-

– P. 110–122.

rhotic patients: A meta-analysis // Liver Int. – 2009.

10.

Durand F., Valla D. Assessment of the prognosis of

– Vol. 29, N 8. – P. 1189–1193.

cirrhosis: Child–Pugh versus

MELD // J. Hepatol.

20. Sharma S.K., Aggarwal R. Prediction of large esopha-

– 2005. – Vol. 42 (suppl.). – P. 100–107.

geal varices in patients with

cirrhosis of the

liver

11.

Fontana R.J., Hann H.W., Perrillo R.P. et al.

using clinical, laboratory and

imaging

parameters

//

Determinants of early mortality in patients with decom-

J. Gastroenterol. Hepatol. – 2007. – Vol. 22, N 11.

pensated chronic hepatitis B treated with antiviral

– P. 1909–1915.

therapy // Gastroenterology.

– 2002. – Vol. 123.

21. Sheehan M., Zeifer B., Futterer S. et al. MELD scores,

– P. 719–727.

encephalopathy and survival in acute on chronic liver fail-

12.

Gotthardt D., Weiss K., Baumgärtner M. et al.

ure // Gastroenterology. – 2005. – Vol. 128. – P. 705.

Limitations of the MELD score in predicting mortality

22. Tandon P., Garcia-Tsao G. Prognostic indicators in

or need for removal from waiting list in patients await-

hepatocellular carcinoma: A systematic review of 72

ing liver transplantation //

BMC Gastroenterology.

studies // Liver Int. – 2009. – Vol. 29, N 4. – P. 502–

– 2009.

510.

13.

Madhotra R., Mulcahy H.E., Willner I., Reuben A.

23. Teh-Ia Huo, Han-Chieh Lin, Fa-Yauh Lee et al.

Prediction of esophageal varices in patients with cirrhosis

Occurrence of cirrhosis-related complications is a time-

// J. Clin. Gastroenterol. – 2002. – Vol. 34. – P. 81–

RU

dependent prognostic predictor independent of baseline

85.

model for end-stage liver disease score // Liver Int.

14.

McCall B. EASL 2009: Alcoholic liver cirrhosis with

.

– 2006 – Vol. 26, N 1. – P. 55–61.

variceal bleeding and ascites has increased mortality.

24. Teh- a Huo, Shou-Dong Lee, Han-Chieh Lin. Selecting

European Association for the Study of the Liver 44th

an optimal prognostic system for liver cirrhosis: the model

Annual Meeting. Poster displayed April 25. – 2009.

for end-stage liver disease and

beyond

// Liver

Int.

15.

Moreau R., Delègue P., Pessione F. et al. Clinical

– 2008. – Vol. 28, N 5. – P. 606–613.

characteristics and outcome of patients with cirrhosis and

25. Yeung E., Yong E., Wong F. Renal dysfunction in

refractory ascites // Liver Int. – 2004. – Vol. 24, N 5.

cirrhosis: Diagnosis, treatment, and

prevention

//

– P. 267–275.

-

Medscape Gen. Med. – 2004. – Vol. 6, N 4. – P. 9.

.M

16.

Papatheodoridis G.V., Cholongitas E., Dimitriadou E.VESTI

et al. MELD vs Child–Pugh and creatinine-modified

Child–Pugh score for predicting survival in patients

WWW

32

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

5, 2010

Оригинальные исследования

Цель исследования. Определить клинико-мор-

.

RU

Aim of investigation. To determine clinical and

фологические особенности и механизмы разви-

morphological features and mechanisms of develop-

тия патологии гастродуоденальной зоны (ГДЗ) при

ment of gastroduodenal lesions at alcohol-induced

алкогольной болезни печени.

disease of liver.

Материал и методы. Обследованы 137 паци

Material and methods. Overall 137 patients with

ентов с алкогольной болезнью печени. Применены

alcoholic disease of the liver were investigated. Clinical,

-

VESTI

клинические, эндоскопические, морфологические,

endoscopic, morphological, immunehistochemical

иммуногистохимические методы исследования

diagnostic methods were applied.

.M

Results. Clinical, endoscopic and morphological

Результаты. Выявлены клинические, эндоско-

пические и морфологические особенности патоло-

features of gastroduodenal mucosa lesions in patients

гии слизистой оболочки (СО) ГДЗ у больных с алко-

with alcohol-induced disease of the liver were revealed.

гольной болезнью печени. Установлено повышение

Increase of morphometrical parameters of epitheli-

морфометрических показателей эпителиоцитов

al cells of stomach mucosa, immunepositive to nitric

слизистой оболочки желудка, иммунопозитивных к

oxide synthase, endothelin-1, melatonin and glucagon,

WWW

decrease of proliferative activity and increase of apop-

синтазе оксида азота, эндотелину-1, мелатонину и

глюкагону, снижение пролиферативной активности

tosis of epithelial cells of stomach mucosa was found.

и повышение апоптоза эпителиоцитов СО желудка.

Conclusion. Pattern of gastroduodenal lesions in

Заключение. Характер поражения ГДЗ во мно-

many respects is determined by clinical and morpho-

гом определяется клинико-морфологическим вари-

logical variant of liver diseases, as well as by equivocal

антом патологии печени, а также разнонаправлен-

changes of diffuse endocrine system components and

ным изменением компонентов диффузной эндок-

proliferative activity of stomach mucosa epithelial cells.

ринной системы, пролиферативной активности эпи-

Key words: alcohol-induced liver disease, gastro-

телиоцитов СО желудка.

duodenal zone, nitric oxide synthase, endothelin-1,

Ключевые слова: алкогольная болезнь печени,

melatonin, glucagon, proliferative activity, apoptosis.

гастродуоденальная зона, синтаза оксида азота,

эндотелин-1, мелатонин, глюкагон, пролифератив-

ная активность, апоптоз.

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

33

Оригинальные исследования

5, 2010

лкогольная болезнь является самой акту-

(45 мужчин и 27 женщин) и у 65 (вторая группа)

альной в настоящее время проблемой.

– алкогольный цирроз печени – АЦП (46 мужчин

АЗлоупотребление алкоголем – универсаль-

и 19 женщин). Средний возраст больных в груп-

ный фактор риска возникновения и тяжелого тече-

пах составил соответственно 43,4±1,0 и 44,1±0,9

ния хронических заболеваний органов пищеваре-

года. Средний срок употребления алкоголя –

ния, а также одна из причин ранней инвалидизации

16,6±0,8 и 17,8±0,9 года. В контрольную группу

молодого и наиболее трудоспособного населения

вошли 25 практически здоровых лиц.

[7]. По данным ВОЗ (2008), в России потребление

Критерии исключения из исследования: ост-

алкоголя на одного человека в год составляет 16,2

рые и хронические вирусные и аутоиммунные

л, насчитывается более 30 млн больных алкоголиз-

заболевания печени, алкогольные психозы, алко-

мом, 60% мужчин, злоупотребляющих алкоголем,

гольная деменция, сахарный диабет, онкологичес-

умирают в возрасте до 50 лет [15].

кие заболевания, желчнокаменная болезнь, воспа-

Особую актуальность приобретает

проблема

лительные заболевания кишечника, заболевания

влияния алкоголя на развитие патологии гаст-

сердечно-сосудистой, бронхолегочной и мочевы-

родуоденальной зоны (ГДЗ), поскольку органы

делительной систем в фазе декомпенсации, отказ

пищеварительного тракта выполняют

функцию

больного от обследования. В анамнезе включен-

первого барьера на пути проникновения в орга-

ных в исследование пациентов отсутствовали

низм алкоголя и первыми испытывают его нега-

указания на документально подтвержденную в

тивное воздействие [1, 17, 19].

прошлом патологию пищевода, желудка и двенад-

Клиницисты неоднократно обращали внима-

цатиперстной кишки.

ние на специфику течения заболеваний ГДЗ при

Всем больным проводилось комплексное обсле-

алкогольной болезни, их резистентность к тради-

дование, включавшее анкетирование и клиничес-

ционным методам терапии, склонность к частому

кий осмотр, фиброгастродуоденоскопию (ФГДС)

возникновению желудочно-кишечных кровотече-

с прицельной биопсией слизистой оболочки дис-

ний и других осложнений, которые становятся

тального отдела пищевода, антрального отдела

фатальными для пациента [4, 12]. В то же время

желудка.иRUлуковицы двенадцатиперстной кишки

многие клинические особенности и механизмы

и последующим

гистологическим

исследованием

поражения ГДЗ не до конца изучены. Так, дис-

биоптатов по общепринятой методике с окраской

кутируется роль Helicobacter pylori в развитии

гематоксилином и эозином. Степень обсеменен-

гастродуоденальных нарушений при

алкоголь

ности слизистой оболочки антрального отдела

ной болезни печени (АБП) [5, 20]. Практически

желудка Helicobacter pylori определяли гисто-

-VESTI

отсутствует информация об аналогичной роли

бактериоскопически и с помощью уреазного теста

биогенных аминов и пептидных гормонов. Особое

(CLO-тест).

внимание

привлекают эпителиоциты

.M

Для идентификации клеток желудка, продуци-

слизистой

оболочки

желудка (СОЖ), иммунопозитивные

рующих NO-синтазу и эндотелин-1, применялся

к синтазе оксида азота (NO-синтазе), эндоте-

иммуногистохимический метод. Короткоживущую,

лину-1, мелатонину и глюкагону [8]. Сведения

биологически активную молекулу оксида азота

об участии этих гормонов в развитии патоло-

иммуногистохимически невозможно идентифи-

гии ГДЗ немногочисленны и противоречивыWWW

[6].

цировать в тканях. Адекватным показателем

Отсутствуют также данные о роли эндокринно-

активности синтеза этого вещества служит при-

го дисбаланса в нарушениях пролиферативной

сутствие его ключевого фермента NO-синтазы.

активности и апоптозной гибели эпителиоцитов

Иммуногистохимическое исследование проводили

СОЖ при рассматриваемой патологии.

с использованием моноклональных мышиных анти-

Цель исследования – определить клинико-

тел к NO-синтазе (Novocastra, Великобритания,

морфологические особенности и механизмы раз-

титр 1:150), к эндотелину-1 (Sigma, St. Louis,

вития патологии гастродуоденальной зоны при

USA, 1:200), поликлональных кроличьих анти-

алкогольной болезни печени с учетом морфомет-

тел к глюкагону (Novocastra, Великобритания,

рических характеристик эндокринных клеток,

1:200), к мелатонину (CIDtech Res. Comp.,

продуцирующих синтазу оксида азота, эндоте-

1:100), моноклональных мышиных антител к

лин-1, мелатонин и глюкагон, а также показа-

белку Ki-67 (Novocastra, Великобритания; гото-

телей пролиферативной активности и апоптоза

вые к использованию). Для выявления апо­

эпителиоцитов желудка.

птозных ядер

применяли метод

импрегнации

по Мозеру (1995), который представляет собой

Материал и методы исследования

модификацию окрашивания гистологических сре-

зов нитратом серебра в присутствии метенамина

В исследование включены 137 пациентов с

по Гомори. Морфометрический анализ указанных

верифицированной наркологом II стадией алко-

эпителиоцитов осуществляли с помощью системы

гольной болезни: у 72 (первая группа) диагнос-

компьютерного подсчета микроскопических изоб-

тирован

алкогольный стеатогепатит –

АСГ

ражений Nikon.

34

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

5, 2010

Оригинальные исследования

Для статистической обработки использовали

геморрагический гастрит – в 15 (23,1%). У боль-

критерии достоверности Стьюдента и Манна–

ных гастритом преобладали признаки атрофии

Уитни, оценивались корреляционные связи между

СОЖ, причем на долю очагового атрофического

параметрами общей морфологии, морфометрии и

гастрита пришлось 27,8%, диффузного (мульти-

иммуногистохимии.

фокального) атрофического гастрита – 31,9%,

Морфологическое и морфометрическое иссле-

хронический поверхностный гастрит встречался

дования проводились в лаборатории эксперимен-

у 12,5% обследованных, геморрагический гастрит

тальной патологии Медицинского радиологичес-

– у 14 (19,4%). Линейные разрывы пищеводно-

кого научного центра РАМН при консультации

желудочного соединения (синдром Маллори–

заведующего лабораторией доктора медицинских

Вейса) были выявлены у 6 (9,2%) пациентов с

наук профессора И.М. Кветного.

АЦП и у 6 (8,3%) – с АСГ. Пептические дефекты

(эрозии и язвы) СО желудка и двенадцатипер­

Результаты исследования

стной кишки достоверно чаще (р<0,05)

обнару-

живались у пациентов с АЦП (79,9%), чем с АСГ

и их обсуждение

(57%). При АЦП также достоверно чаще (р<0,05)

Анализ клинической симптоматики пораже-

регистрировался дуоденогастральный рефлюкс –

ния ГДЗ у больных АБП показал, что отрыжка,

соответственно 16 (24,6%) и 15 (20,8%) больных.

рвота, тошнота, дискомфорт в эпигастрии, состав-

При сопоставлении клинической и эндоскопи-

ляющие в совокупности синдром желудочной

ческой картины бессимптомное течение эрозивно-

диспепсии, достоверно чаще (р<0,05) встречались

язвенных поражений в случаях АЦП наблюдалось

у пациентов с АСГ. Гастралгия существенно реже

достоверно чаще (р<0,05), чем при АСГ – 23

(р<0,05) регистрировалась при АЦП. Для данной

(35,4%) и 11 (15,3%) обследованных соответ­

категории пациентов были характерны изоли-

ственно. У пациентов с АЦП также достоверно

рованная рвота без предшествующей тошноты

чаще регистрировалось бессимптомное

течение

(58,5%), анорексия (69,2%). Диспептический син-

хронического гастрита (44,6%), при АСГ – 37,5%.

-VESTI

дром отсутствовал у 42 (58,3%) обследованных с

Синдром.желудочнойRU

диспепсии без эндоскопи-

АСГ и у 31 (47,7%) больного АЦП (табл. 1).

ческих проявлений поражения слизистой оболоч-

По результатам эндоскопического обследова-

ки ГДЗ отмечен у 8 (11,1%) пациентов с АСГ и

ния (табл. 2), признаки хронического гастрита

у 2 (3,1%) с АЦП.

достоверно чаще (р<0,05) определялись при АЦП

В гастробиоптатах признаки хронического гас-

(96,9%), чем при АСГ (91,7%). При этом у паци

трита обнаруживались достоверно чаще (р<0,05)

.M

при АЦП (96,9%), чем при АСГ (86,1%). В группе

ентов с АЦП очаговый атрофический гастрит

обнаружен в 25 (38,5%) случаев, диффузный

пациентов с АЦП поверхностный гастрит зарегис-

WWW

трирован у 4 (6,2%), гастрит с поражением желез

(мультифокальный) атрофический гастрит – в 24

(36,9%), катаральный гастрит – в 4 (6,2%) и

без атрофии – у 2 (3,1%), с поражением желез

Таблица 1

Клинические признаки поражения гастродуоденальной зоны у пациентов

с алкогольной болезнью печени, абс. число (%)

Пациенты

Признак (симптом)

с алкогольным

с алкогольным

стеатогепатитом, n=72

циррозом печени, n=65

Локализация боли:

эпигастральная область

16 (22,2)

8 (12,3)*

верхняя половина живота

2 (2,8)

1 (1,5)*

Характер боли:

голодная

4 (5,6)

2 (3,1)*

после еды

6 (8,3)

4 (6,2)*

постоянная

8 (11,1)

3 (4,6)*

Дискомфорт в эпигастральной области

30 (41,7)

34 (47,2)*

Отрыжка

30 (41,7)

24 (36,9)*

Изжога

15 (20,8)

8 (12,3)*

Тошнота

27 (37,5)

19 (29,2)*

Рвота

30 (41,7)

38 (58,5)*

Анорексия

43 (59,7)

45 (69,2)*

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

35

5,

2010

Оригинальные исследования

50

функцию ЖКТ, моторику, пролиферативные про-

45

цессы, местный иммунитет, функцию сосудистого

40

русла [5, 11, 13]. Глюкагон регулирует моторику

ЖКТ,

пролиферативную

активность,

снижает

35

секрецию соляной кислоты, общее периферичес-

30

кое сопротивление, обладает гепатопротективным

25

действием и способствует расширению артериол,

20

уменьшает агрегацию тромбоцитов [8].

Очевидно,

увеличение

количественной

плот-

15

ности эндотелин-1 и глюкагон-иммунопозитивных

10

клеток усугубляет воспалительные и геморраги-

5

ческие изменения СОЖ. При нарастании изме-

0

нений количественной плотности эпителиоцитов,

иммунореактивных к NO-синтазе и мелатонину,

I Ki 67

снижается выраженность воспаления в СОЖ и

Практически здоровые лица

нарастает атрофия с формированием эрозивно-

Пациенты с алкогольным стеатогепатитом

Пациенты с алкогольным циррозом печени

язвенных дефектов, поскольку мелатонин, обла-

Рис. 2. Пролиферативная активность эпителиоцитов

дая антипролиферативной

активностью,

затруд-

няет репаративные процессы в ткани. Бесспорно,

СОЖ у пациентов с алкогольной болезнью печени

(на 0,1 мм2 слизистой оболочки антрального отдела)

что алкоголь – один из стимуляторов изменения

количественной плотности компонентов ДЭС.

1,0

Разнонаправленное изменение продукции эндо-

0,9

телина-1, оксида азота, мелатонина и глюкагона

0,8

может

быть

дополнительным

фактором

риска

развития патологии СО ГДЗ.

0,7

У больных.RUАСГ наблюдается снижение проли-

0,6

феративной способности и увеличение апоптоза

0,5

клеток эпителия СОЖ (рис. 2, 3). В случаях

0,4

трансформации АСГ в АЦП

происходит

даль-

нейшее

снижение пролиферативной активности

0,3

(рис. 4). При АБП отмечается повышение апо­

0,2

-VESTI

.M

птозной

гибели клеток желудочного эпителия:

0,1

у пациентов с АСГ I apopt составил 0,78±0,06%,

у пациентов с АЦП – 0,95±0,04%, что достоверно

0

различалось со значениями этих показателей в

I apopt

Практически здоровые лица

группе практически здоровых лиц.

Пациенты с алкогольным стеатогепатитом

Пациенты с алкогольным циррозом печени

WWW

Рис. 3. Активность апоптоза эпителиоцитов СОЖ у

пациентов с алкогольной болезнью печени (на 0,1 мм2

слизистой оболочки антрального отдела)

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

37

Оригинальные исследования

5, 2010

Установлена

прямая корреляционная связь

2. У пациентов, страдающих АБП, эндоскопи-

между наличием обсемененности H. pylori-инфек-

ческая и морфологическая картина патологии ГДЗ

цией СОЖ, индексом пролиферации (r=–0,147)

характеризовалась преобладанием атрофического

и индексом апоптоза (r=0,201). По-видимому,

гастрита, причем степень атрофии увеличивалась

H. pylori является дополнительным стимулирую-

при трансформации АСГ в АЦП.

щим фактором апоптоза и подавления пролифера-

3. Эрозивно-язвенные дефекты СОЖ имели

тивной активности эпителиоцитов желудка [3, 5].

бессимптомное течение у 15,3% пациентов с АСГ

Причиной изменения пролиферативной актив-

и у 35,4% – с АЦП.

ности эпителиоцитов СОЖ при АБП становится

4. Обсемененность Helicobacter pylori слизис-

нарушение местных регуляторных механизмов,

той оболочки желудка была максимальной при

ассоциированное

с изменением количественной

алкогольном циррозе печени (88,6%).

плотности эпителиоцитов, иммунореактивных к

5. Клинико-эндоскопические и морфологичес-

NO-синтазе, эндотелину-1. Так, эндотелин-1 акти-

кие изменения гастродуоденальной зоны при АБП

вирует клеточное обновление, стимулируя митоз,

ассоциированы с гиперплазией эпителиоцитов

а оксид азота инициирует апоптоз [2, 6, 21].

желудка, иммунопозитивных к синтазе оксида

Таким образом, при АБП запускается ряд

азота, эндотелину-1, мелатонину и глюкагону,

механизмов, приводящих к развитию воспаления

причем структурные изменения СОЖ коррелиро-

с последующей атрофией СОЖ и частым форми-

вали с разнонаправленным действием компонен-

рованием на этом фоне пептических дефектов.

тов диффузной эндокринной системы. Изменения

количественной плотности изучаемых эпителио-

Выводы

цитов при АЦП были максимальными.

6. Одним из диагностических критериев атро-

1. Клинические признаки поражения гастро-

фических процессов и пептических дефектов

дуоденальной зоны у пациентов с алкогольной

слизистой оболочки гастродуоденальной зоны

болезнью печени во многом определялись клини-

является

снижение пролиферативной способнос-

-VESTI

ко-морфологическим вариантом патологии печени

ти

эпителиоцитов.RU

на фоне возрастания индекса

и

проявлялись атипичным болевым синдромом,

апоптоза

эпителиоцитов

желудка,

наибольшие

частой спонтанной рвотой без предшествующей

значения

которого

отмечаются при

алкогольном

тошноты, выраженной анорексией.

циррозе печени.

Список литературы

WWW

11. Малиновская Н.К.,

Комаров Ф.И. и др. Мелатонин

1.

Абдурахманов Д.Т.

Алкогольная

.M

в лечение язвенной болезни двенадцатиперстной кишки

болезнь печени //

// Клин. мед. – 2006. – № 1. – С. 5–11.

Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. –

12.

Нургалиева Б.К., Хамидуллина Г.А., Ивашкин В.Т.,

2.

2007. – Т. 17, № 6. – С. 4–10.

Бондаренко О.Ю. Регуляция пролиферации и апоптоза

Аруин Л.И. Апоптоз при патологических процессах в

при H. pylori-ассоциированном гастрите и

язвенной

органах пищеварения // Клин. мед. – 2000. – № 1. –

болезни // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопро-

С. 5–10.

ктол. – 2005. – Т. 15, № 6. – С. 29–34.

3.

Бондаренко О.Ю.,

Коган

Е.А.,

Склянская

О.А.

13.

Осадчук М.А., Кулиджанов А.Ю. Мелатонинпроду­

и др. Апоптоз и пролиферация

эпителиоцитов

при

цирующие и NO-синтазоположительные клетки желудка

Helicobacter pylori-ассоциированном гастрите // Рос.

и процессы клеточного обновления при язвенной болез-

журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. –

2003.

ни желудка и двенадцатиперстной кишки // Клин. мед.

– Т. 13, № 6. – С. 27–32.

– 2005. – № 9. – С. 34–37.

4.

Винницкая Е.В. Алкогольная болезнь печени: клиничес-

14.

Поленов С.А. Окись азота в регуляции функций желу-

кое течение, терапия // Фарматека. Гастроэнтерология.

дочно-кишечного тракта // Рос. журн. гастроэнтерол.

– 2007. – № 13. – С. 53–58.

гепатол. колопроктол. – 1998. – Т. 8, 1. – С. 53–60.

5.

Жернакова Н.И., Рыбникова С.Н. Мелатонин в патоге-

15.

Сидоров П.И., Ишеков Н.С., Соловьев А.Г. Соматогенез

незе заболеваний сердечно-сосудистой и пищеварительной

алкоголизма: Руководство для врачей. – М.: МЕДпресс-

системы // Клин. мед. – 2008. – № 4. – С. 14–18.

информ, 2003.

6.

Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л., Бондаренко А.О. и др.

16.

Сухарева Г.В. Алкогольная болезнь печени // Consilium

Процессы апоптоза

и пролиферации при патологии

medicum. – 2003. – Т. 5, № 3. – С. 26–27.

желудочно-кишечного тракта и печени // Рос. журн.

17.

Шептулин А.А. Алкогольное поражение слизистой обо-

гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2002. – Т. 12,

лочки желудка // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол.

№ 6. – С. 38–43.

колопроктол. – 2008. – Т. 18, № 5. – С. 62–64.

7.

Калинин А.В. Вопросы патогенеза, клиники и лечения

18.

Bredt D.S., Snyder

D.S. Nitric oxide: a physiologic

алкогольной болезни печени // Клин. перспективы гас-

messenger molecule

// Annu. Rev. Biochem. – 1994.

троэнтерол. гепатол. – 2001. – № 4. – С. 8–14.

– Vol. 63. – P. 175–195.

8.

Климов П.К. Эндогенные

пептиды как единая

сис-

19.

Day C. Alcoholic liver disease // Ceska Slov. Gastro­

тема регуляторных

веществ

//

Физиол. журн. им.

enterol. Hepatol. – 2006. – Vol. 60, N 1. – P. 67–70.

И.М. Сеченова. – 1993. – № 8. – С. 80–87.

9.

20.

Penta

R., de Falco

M.,

Iaquinto G., de

Luca A.

Корж А.Н. Современные представления о структуре,

Helicobacter pylori

and

gastric epithelial

cell: from

функции и биологической роли сосудистого эндотелия //

gastritis to cancer // J. Exp. Clin. Cancer. Res. – 2005.

Междунар. мед. журн. – 2003. – № 1. – С. 130–134.

– Vol. 24, N 3. – P. 337–345.

10.

Лазебник Л.Б., Дроздов В.Н., Барышников Е.Н. Роль

21.

Zhang Z., Yuan Y., Gao H. et al. Apoptosis, proliferation

оксида азота (NO) в этиопатогенезе некоторых заболе-

and p53 gene expression of H. pylori associated gastric

ваний органов пищеварения // Экспер. клин. гастроэн-

epithelial lesions //

World J. Gastroenterol. – 2001.

терол. – 2005. – № 2. – С. 4–10.

– Vol. 7, N 6. – P. 779–782.

38

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

5, 2010

Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

A.A. Sheptulin, V.A. Kiprianis

.

RU

Цель обзора. Оценить современные возмож

The aim of review. To estimate up-to-date options

ности и перспективы применения прокинетиков в

and prospects of application of prokinetics in treatment

лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни-

VESTIof gastroesophageal reflux disease (GERD).

(ГЭРБ).

Original positions. Nowadays proton pump inhibi-

Основные положения. В настоящее .времяM

tors(PPI) are the basic drugs used in treatment of GERD.

основными препаратами, используемыми в лече-

At the same time in last years cases of their inefficacy

нии ГЭРБ, являются ингибиторы протонной помпы

became frequent that can be caused by «night acid out-

(ИПП). Вместе с тем в последние годы участились

break», and also non-acid refluxes. As GERD is diseases

случаи неэффективности их применения, что может

with primary disorders of motility of the esophagus and

быть обусловлено сохраняющимися «ночными кис-

the stomach, in its treatment prokinetics (domperidone,

лотными прорывами», а также некислотнымиWWW реф-

itopride hydrochloride) can be applied

люксами. Поскольку ГЭРБ относится к заболевани-

Conclusion. In the case of resistance of GERD pro-

ям с первичным нарушением моторики пищевода и

kinetics can be added to PPI treatment (itopride hydro-

желудка, в ее лечении могут применяться прокине-

chloride, domperidone).

тики (домперидон, итоприда гидрохлорид)

Key words: gastroesophageal reflux disease, pro-

Заключение. В случаях резистентности ГЭРБ к

kinetics.

ИПП к лечению могут быть добавлены прокинетики

(итоприда гидрохлорид, домперидон).

Ключевые слова: гастроэзофагеальная реф-

люксная болезнь, прокинетики.

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

39

Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

5, 2010

ак известно, под гастроэзофагеальной

дуодено-эзофагеального рефлюкса может служить

рефлюксной болезнью (ГЭРБ) понима-

рефлюкс-эзофагит, возникающий после операции

Кют заболевание, при котором отмечается

гастрэктомии. В выявлении некислотных рефлюк-

патологический заброс содержимого желудка в

сов помогает комбинированное применение суточ-

пищевод с развитием характерной клинической

ного мониторирования рН в пищеводе и внутри-

картины, сопровождающейся или не сопровожда-

просветной многоканальной импедансометрии [6,

ющейся видимыми изменениями слизистой обо-

10, 20]. Показано, что некислотнные рефлюксы

лочки пищевода. В первом случае говорят о реф-

являются причиной неэффективности терапии у

люкс-эзофагите или об эндоскопически позитив-

7–23% больных ГЭРБ, у которых на фоне приема

ной форме ГЭРБ, во втором – об эндоскопически

ИПП 2 раза в день сохраняется изжога [23, 35].

негативной.

Недостаточная эффективность ИПП при лече-

ГЭРБ является сегодня одним из наиболее

нии ГЭРБ дает основание вспомнить, что в пато-

распространенных гастроэнтерологических забо-

генезе этого заболевания большое значение имеют

леваний. Было показано, что изжога – основной

нарушения моторики пищевода и желудка [17].

клинический симптом ГЭРБ – встречается с той

Возникновению ГЭРБ способствуют, в первую

или иной периодичностью у 20–40% всего населе-

очередь, снижение тонуса нижнего пищеводно-

ния [25]. При этом заболеваемость ГЭРБ продол-

го сфинктера (НПС), ослабление пищеводного

жает неуклонно расти. Так, за последние 20 лет

клиренса (способности пищевода удалять обратно

относительная частота обнаружения язв желудка

в желудок попавшее в него при рефлюксе содер-

и двенадцатиперстной кишки при эндоскопичес-

жимое), повышение внутрижелудочного давления

ких исследованиях уменьшилась соответственно с

вследствие нарушения эвакуации из желудка.

15,9 до 4,6% и с 39,1 до 9,3%, а частота выявления

Установлено, например, что замедление опорож-

эрозивной формы ГЭРБ, напротив, возросла с 3,1

нения желудка с задержкой содержимого в фун-

до 16% [5].

дальном отделе наблюдается у 10–33% больных

Основную патогенетическую роль при ГЭРБ

ГЭРБ [26]

-VESTI

играет в большинстве случаев длительный контакт

С учетом.RUроли нарушений моторики в разви-

слизистой оболочки пищевода с соляной кисло-

тии ГЭРБ прокинетики широко использовались

той (в результате более продолжительного,

чем

в свое время при лечении данного заболевания.

в норме, снижения рН в пищеводе <4), поэтому

Так, распространенная схема «поэтапно усили-

ведущее место в лечении ГЭРБ в настоящее время

вающейся» терапии («step-up treatment») предус-

отводится применению ингибиторов протонной

матривала назначение на разных стадиях болезни

.M

различных по силе препаратов и их комбинаций.

помпы (ИПП) [1]. Однако результаты последних

работ показали, что у целого ряда больных клини-

Так, на первом этапе основное место в лечении

ческие симптомы сохраняются и на фоне приема

отводилось изменению образа жизни и при необ-

данных препаратов [14, 31]. Это дало основание

ходимости приему антацидных препаратов. При

ведущим гастроэнтерологам сделать заключение,

сохранении клинических симптомов на втором

что «волна первоначального энтузиазма, связан-

этапе назначались прокинетики, блокаторы Н2-

ная с результатами применения ИПП при лечении

рецепторов гистамина или их комбинации. Если

ГЭРБ, после появления ряда отрезвляющихWWW

пуб-

такая терапия оказывалась неэффективной, то на

ликаций несколько стихла» [30].

третьем этапе применялись ингибиторы протонной

Недостаточная эффективность ИПП при ГЭРБ

помпы. Схема «поэтапно снижающейся» терапии

может объясняться, в частности, сохраняющимися

(«step-down treatment») предполагала с самого

«ночными кислотными прорывами» (nocturnal

начала назначение ИПП (например, при наличии

acid breakthrough). Этим термином обозначают

тяжелого эрозивно-язвенного эзофагита) с пос-

периоды снижения рН в пищеводе <4 в ночное

ледующим переходом после достижения ремис-

время продолжительностью более 1 ч. Ночные

сии на прием прокинетиков или Н2-блокаторов

кислотные прорывы отмечаются у 10% больных

[32]. В дальнейшем схемы «step-up treatment» и

ГЭРБ, получающих различные ИПП, в том числе

«step-down treatment» сменились схемой «step-in

в режиме их приема 2 раза в сутки [14, 25].

treatment», при которой ИПП назначаются на

В то же время резистентность к лечению у

всех этапах лечения (курсовая, поддерживающая

больных ГЭРБ может быть связана и с наличи-

терапия), но в разных дозах и курсами разной

ем некислотных рефлюксов, при которых кли-

продолжительности. Однако случаи неэффектив-

нические симптомы (в первую очередь, изжога)

ности применения ИПП при лечении ГЭРБ, о

возникают в результате действия на слизистую

которых говорилось выше, дали основание вновь

оболочку пищевода желчи и панкреатических фер-

поднять вопрос о целесообразности применения

ментов, а также из-за растяжения стенки пище-

прокинетиков в лечении ГЭРБ.

вода, обусловленного рефлюксом. Применение

Как подчеркнули M.M. Wolfe и R.C. Lowe

ИПП в таких случаях оказывается малоэффек-

[34] в ходе согласительного совещания, прохо-

тивным. Классическим примером некислотного

дившего в канадском городе Уистлере

(2006)

40

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru