6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (62)

5, 2010

Лекции и обзоры

ечень играет важную роль в системе

(IL-6, IL-1α и TNF-α) макрофагов и звездчатых

врожденного (неспецифического) имму-

ретикулоэндотелиоцитов, экспонированных липо-

Пнитета как продуцент белков острой фазы

сахаридами [32]. Подобным эффектом обладает

воспаления, повышающих защитные свойства

и γ-интерферон активированных Т-лимфоцитов,

организма [1]. Одни из этих белков активируют

действие которого реализуется через усиление

комплемент и способствуют опсонизации микроб­

секреции IL-15 [30].

ных клеток (С-реактивный белок, маннозосвязы-

Известны два пути регуляции экспрессии

вающий лектин), другие ингибируют бактериаль-

mRNA гепцидина при воспалительных заболе-

ные протеазы (α1-антитрипсин), третьи повышают

ваниях. В первом случае цитокины активиру-

свертываемость крови (фибриноген), выполня-

ют STAT-3 (Signal Transducer and Activator of

ют транспортные (церулоплазмин, гаптоглобин)

Transcription), который связывается с регулятор-

и иные функции [23]. Индукторами синтеза

ным элементом промотора гена HAMP [44].

этих белков служат провоспалительные цитокины

В основе второго

пути лежит образова-

(IL-1α, IL-6 и TNF-α) макрофагов, активирован-

ние комплекса BMP/SMAD [14]. BMP (Bone

ных компонентами микробных клеток, главным

Morphogenetic Protein) – это группа цитоки-

образом липополисахаридами.

нов семейства TGF-β, играющих ключевую роль

Открытие на рубеже XX–XXI веков гепци-

в клеточной пролиферации, дифференцировке,

дина существенно дополнило представления об

апоптозе и миграции. Все они образуют комплек-

участии печени в воспалительной реакции и про-

сы с клеточными рецепторами I или II типа, явля-

цессах обеспечения резистентности организма к

ющимися серин-треонинкиназой, которая путем

инфекции. Кроме того, было расшифровано одно

фосфорилирования активирует внутриклеточные

из ключевых звеньев регуляции обмена железа

медиаторы – белки SMAD 1, 2, 3 и 5-го типов

в норме и патологии и установлена централь-

[29]. После активации разные SMAD образу-

ная роль печени в его метаболизме. Наконец,

ют комплексы с одной медиаторной молекулой

перечень функциональных возможностей печени

SMAD-4 (Со-SMAD). Комплексы транслоци-

-VESTI

пополнился способностью гепатоцитов к эндо­

руются.в RUядро клетки, где прямо или вместе с

кринной секреции.

другими представителями аппарата транскрипции

Пептид с антимикробными свойствами, перво­

активируют или подавляют экспрессию опреде-

начально обозначенный как LEAP-1 (Liver-

ленных генов. В эксперименте на мышах инъ-

Expressed Antimicrobial Peptide), был выделен в

екции BMP сопровождались повышением экс-

2000 г. A. Krause и соавт. [27] в ходе изучения

прессии гепцидина и

снижением концентрации

.M

плазменного железа [14].

бактерицидности плазмы крови. Позднее его

обнаружили в моче больных C.H. Park и соавт.

Кроме того, выявлено, что корецептором ВМР

[36], которые и предложили общепринятое теперь

является гемоювелин (hemojuvelin), который экс-

название пептида гепцидин (hepcidin), указываю-

прессируется на поверхности клеток, главным

щее на место синтеза в печени (hep-) и антибакте-

образом печени и скелетных мышц [13]. Белок

риальные свойства (-cidin).

относится к небольшому семейству молекул RGM

Ген гепцидина HAMP (Hepcidin Antimicrobial

(Repulsive Guidance Molecule) и имеет второе

Peptide) располагается в хромосомеWWW19 и состоит

обозначение как RGMс. Это семейство включает

из 3 экзонов, в последнем из которых кодируется

также RGMа и RGMb (DRAGON). Гемоювелин,

mRNA пропептида, состоящего из 84 аминокис-

как и другие молекулы семейства, прямо связы-

лотных остатков [27, 36]. Молекула гепцидина

вается с BMP-2 и BMP-4, усиливая клеточный

отщепляется от карбоксильного конца пропептида

ответ на лиганды BMP и способствуя повышению

и построена из 25, реже 20 или 22 аминокис-

экспрессии гепцидина.

лотных остатков. Ее пространственная конфигу-

Гепцидин служит одним из примеров консер-

рация напоминает шпильку для волос, 2 ветви

ватизма, с которым филогенетически древние

которой прочно зафиксированы 4 поперечными

факторы неспецифической защиты организма от

дисульфидными мостиками. Гепцидин разрушает

инфекции сохраняются в ходе эволюции. Так,

мембраны инфектов и проявляет наибольшую

последовательность его аминокислотных остат-

активность против грамположительных микро-

ков одинакова у разных видов млекопитающих в

организмов, меньшую – в отношении грамотри-

отличие от других антибактериальных пептидов,

цательных бактерий и грибов. Поэтому пептид

различающихся даже у близкородственных их

обоснованно рассматривают как важный фактор

представителей [24]. Кроме этого, имеется опре-

антибактериальной защиты. Действительно, его

деленное сходство между гепцидином человека и

экскреция с мочой у больных инфекционными и

гепцидинами рыб. Наконец, строение пептида и

воспалительными заболеваниями повышается в

место его синтеза напоминают дрозомицин, кото-

100 и более раз [36].

рый включает 4 дисульфидных мостика и секре-

Установлено, что экспрессию mRNA гепцидина

тируется в жировом теле (эквиваленте печени)

индуцируют липосахариды и особенно цитокины

дрозофил в ответ на инфекцию.

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

11

Лекции и обзоры

5, 2010

А.А. Левиной и соавт. [4] установлено, что у

к уменьшению всасывания микроэлемента энте-

человека экспрессия гепцидина в печени отмеча-

роцитами и экспорта из макрофагов, а также к

ется уже на 5-й неделе внутриутробного развития.

снижению концентрации железа в плазме крови

Эти же авторы показали, что у плодов, погибших

и развитию анемии.

вследствие бактериальной инфекции, экспрессия

Изучение влияния гепцидина на метаболизм

пептида была в десятки раз выше, чем у плодов

железа показало, что пептид связывает ферро-

без признаков инфицирования. В то же время

портин – переносчик железа из энтероцитов,

у плодов, умерших от вирусной инфекции, экс-

макрофагов, гепатоцитов и плацентарных клеток

прессия гепцидина повышалась незначительно, в

в плазму крови [31]. Этот белок экспрессируется

среднем примерно в 1,5 раза, что подтверждает

на поверхности клеток, но под действием гепци-

преимущественно антибактериальную направлен-

дина подвергается интернализации и деградации.

ность этого звена врожденного иммунитета.

Подавление переноса железа в плазму крови

Однако гепцидин является частью системы

сопровождается

снижением степени

насыщения

врожденного иммунитета не только как фактор,

трансферрина (плазменного переносчика микро-

обладающий прямым бактерицидным действием.

элемента) и недостаточным поступлением желе-

Оказалось, что пептид способствует повышению

за в гемоглобин созревающих эритробластов.

общей сопротивляемости организма к инфекции

Наоборот, угнетение секреции гепцидина приво-

и как железо-регуляторный гормон, вызывающий

дит к реэкспрессии ферропортина на клеточной

системную перестройку обмена микроэлемента.

мембране, усилению всасывания и повышению

Еще в 2001 г. C. Pigeon и соавт. [38] отмети-

концентрации железа в плазме, нормализации

ли, что повышение экспрессии mRNA гепцидина

эритропоэза.

в гепатоцитах у мышей происходило не только

Известно, что железо необходимо для жиз-

под воздействием липополисахаридов, но и при

недеятельности

практически

всех

организмов,

перегрузке железом. Причем в экспериментах на

в том числе для размножения бактерий [25].

трансгенных мышах с гиперэкспрессией гепци-

Обеспечивая свои потребности, они отбирают его

-VESTI

дина в печени было показано, что они погибают

у клеток.иRUжелезосодержащих белков (гемогло-

вскоре после рождения от тяжелого дефицита

бина, трансферрина) хозяина. Не удивительно,

железа [34]. Наоборот, снижение экспрессии

что между обменом микроэлемента и системой

mRNA пептида сопровождалось развитием пере-

врожденного иммунитета имеется тесная связь, в

грузки железом печени и поджелудочной железы

основе которой лежит гомология основных пере-

(но не селезенки), напоминавшей ювенильный

носчиков железа и защитных белков. Например,

.M

трансферрин (плазменный переносчик железа)

гемохроматоз человека [33]. Влияние гепцидина

на обмен железа и состояние эритрона подтверж-

близок лактоферрину нейтрофилов и эпителиаль-

дают также наблюдения гепатоцеллюлярных аде-

ных клеток, антибактериальный эффект которого

ном, сочетавшихся с микроцитарной анемией

обусловлен прежде всего высокой железосвязы-

[41]. Самопроизвольная нормализация кроветво-

вающей способностью его молекулы, благодаря

рения наступала только после удаления аденом,

чему он действует как хелатор микроэлемента

в клетках которых при исследовании операцион-

[19]. Кроме того, переносчик-импортер железа

ного материала обнаруживаласьWWWгиперэкспрессия

через апикальную поверхность клеток – DMT-1

mRNA гепцидина.

(Divalent Metal Transporter) – имеет второе обоз-

Перечисленные факты, свидетельствующие о

начение NRAMP-2 (Natural Resistance Associated

способности пептида подавлять всасывание желе-

Macrophage Protein-2) из-за

близкого родства

за в двенадцатиперстной кишке и его экспорт из

с NRAMP-1, транспортером в фагоцитарных

макрофагов, гепатоцитов и плацентарных кле-

вакуолях макрофагов [20]. Доказано, что мута-

ток, подтвердили предположение R.E. Fleming и

ции NRAMP-1 у животных и человека снижают

W.S. Sly [21] о том, что гепцидин является клю-

бактерицидные свойства макрофагов и повышают

чевым железо-регуляторным гормоном. Угнетение

восприимчивость к инфекции [22].

его секреции ведет к избыточному всасыванию

Связь между обменом железа и состоянием

железа, перегрузке микроэлементом и, в част-

резистентности организма к инфекции подтверж-

ности, гемохроматозу. Действительно, продукция

дается частым (до 70% случаев) развитием так

гепцидина подавлена при обоих субтипах (А и В)

называемой анемии хронических заболеваний при

ювенильного гемохроматоза, зарегистрированного

многих инфекционных, воспалительных и иммун-

в OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man)

ных болезнях человека [42]. Ее распространен-

как гемохроматоз 2-го типа [37]. Субтип А болез-

ность уступает лишь железодефицитной анемии.

ни связан с мутацией в гене HJV, продукт кото-

Согласно представлениям, которые сформирова-

рого гемоювелин рассматривается как модулятор

лись еще в середине прошлого века [17, 18], в

гепцидина, а субтип В обусловлен мутациями в

основе анемии при инфекционных и хронических

гене HAMP, кодирующем собственно гепцидин.

заболеваниях лежит перераспределение железа из

Наоборот, усиление секреции пептида приводит

лабильной части запасного фонда в стабильную

12

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

5, 2010

Лекции и обзоры

с задержкой его освобождения (так называемая

свойства, обусловленные перекисным окислени-

секвестрация железа). Вследствие уменьшения

ем липидов, белков и нуклеиновых кислот [16].

доставки микроэлемента в костный мозг разви-

В отличие от ферритина железо гемосидерина

вается относительное железодефицитное состо-

выявляется в гистологических срезах с помощью

яние при нормальных или несколько повышен-

реакции с ферроцианидом по методу Перльса

ных запасах железа в организме. Биологический

[8]. Накопление гранул пигмента в гепатоцитах

смысл процесса состоит в ограничении доступ-

обозначается как

паренхиматозный гемосидероз

ности железа, необходимого для роста микроор-

печени (ГСП), в макрофагах – как ретику-

ганизмов, что способствует повышению устойчи-

лоэндотелиальный (мезенхимальный), в тех и

вости организма к инфекции.

других одновременно – как смешанный [10].

В последние годы анемию при перечисленных

Процесс образования

гемосидерина

позволяет

выше заболеваниях предложено обозначать тер-

считать гемосидероз свидетельством избыточного

мином «anemia of inflammation» – «анемия вос-

накопления железа в клетках. Соответственно

паления» (АВ), поскольку ее инициируют про-

ГСП и появление большого числа сидерофагов в

воспалительные цитокины [39]. Поэтому сдвиги

пульпе селезенки (гемосидероз селезенки) могут

в метаболизме железа развиваются не только

рассматриваться

в

качестве

морфологических

при хронических, но и при острых процессах.

маркёров АВ [7].

Например, снижение концентрации сывороточ-

Высокая частота (95%) лабораторных призна-

ного железа происходит уже через 12 ч после

ков перегрузки железом установлена, в частности,

начала воспаления, а гемоглобина и гематокрита

у больных хроническим гепатитом С (ХГ С),

– в течение 2 нед [26]. Кроме того, выяснилось,

осложненным анемией, имевшей, как правило,

что ключевым медиатором данного состояния

характер анемии хронических заболеваний [6].

является гепцидин, который помимо прямого бак-

Примечательно, что практически с такой же час-

терицидного действия обладает специфической по

тотой

(91,7±5,6%)

у этих больных

выявляется

отношению к метаболизму железа гормональной

и морфологический маркёр перегрузки печени

-VESTI

активностью [21].

железом.–RUГСП [9]. Показательно, что у боль-

Необходимо также учитывать, что наряду с

ных ХГ В и С без лабораторных признаков ане-

секрецией гепцидина провоспалительные цито-

мии частота ГСП достоверно ниже (58,0±6,1%).

кины индуцируют и другие процессы, играющие

Кроме того, имеется отчетливая ассоциация ГСП

важную роль в патогенезе АВ. Так, с воздействи

с более высокими активностью воспалительных

ем TNF-α, γ-интерферона и IL-1α связаны нару

изменений и степенью

фиброзирования ткани

.M

органа (стадией хронизации) [11]. Именно в

шения эритропоэза, обусловленные ингибирова-

нием секреции эритропоэтина почками, прямым

подобных случаях заболевания можно, опираясь

угнетением дифференцировки и пролиферации

на сведения о патогенезе АВ, предполагать ее

созревающих элементов эритроидного ростка,

развитие и более тяжелое течение.

инициацией апоптоза гемопоэтических клеток-

Следовательно, есть все основания рассматри-

предшественников [5, 42]. Кроме того, провоспа-

вать ГСП при ХГ В и С не только как проявление

лительные цитокины запускают ряд механизмов

АВ, но и в качестве маркёра неблагоприятного

перераспределения железа при WWWАВ. В частности,

течения болезни. Кроме того, ГСП ассоциируется

они индуцируют экспрессию DMT-1 (импорте-

со снижением эффективности интерферонотера-

ра железа в клетки) и ферритина – основного

пии больных ХГ В и С [11]. По-видимому, прогноз

цитоплазматического белка хранения металла в

заболевания в целом коррелирует с тяжестью АВ,

макрофагах, гепатоцитах и энтероцитах [28, 40].

осложняющей его течение. Действительно, подоб-

При этом железо, депонированное в энтероцитах,

ная корреляция установлена при онкологических,

теряется при их слущивании. Примечательно, что

хронических почечных

и декомпенсированных

эти потери – главный способ предупреждения

сердечных заболеваниях [35]. Это подтверждает

перегрузки железом организма в условиях нормы

перспективность

применения

антицитокиновых

и патологии, поскольку генетически запрограмми-

препаратов в лечении инфекционных, аутоиммун-

рованных механизмов экскреции микроэлемента

ных и онкологических заболеваний [2].

нет. Что же касается макрофагов и гепатоцитов,

Конечно, перегрузке печени железом при АВ

то в них при АВ накапливается избыток железа.

могут способствовать и другие факторы, в част­

Перенасыщение ферритина железом приводит

ности

наследственная

предрасположенность к

к деградации его белковой оболочки, полимериза-

повышенному всасыванию микроэлемента. Это

ции и образованию гемосидерина [12]. Снижение

согласуется со сведениями о большой частоте гете-

защитных свойств белковой оболочки ферритина

розиготного носительства аллеля гемохроматоза

и нарушение условий хранения сопровождается

I типа в европейской популяции, достигающей

реализацией способности железа инициировать

5–19% [15]. По данным Е.А. Кулагиной и соавт.,

образование активных радикалов. С высокой

например, число гетерозигот по C282Y, H63D и

реактивностью металла и связаны его токсические

S65C мутациям в гене HFE среди больных ХГ В

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

13

Лекции и обзоры

5, 2010

5,

2010

Лекции и обзоры

17.

Cartwright G.E. The anemia of chronic disorders //

32.

Nemeth E., Valore E.V., Territo M. et al. Hepcidin, a

Semin. Hematol.– 1952. – Vol. 3, N 4. – P. 351–375.

putative mediator of anemia of inflammation, is a type II

18.

Cartwright G.E., Wintrobe M.M. The anemia of

acute-phase protein // Blood. – 2003. – Vol. 101, N 7.

infection. XVII. A review // Adv. Intern. Med. – 1952.

– P. 2461–2463.

– Vol. 5. – P. 165–226.

33.

Nicolas G., Bennoun M., Devaux I. et al. Lack of

19.

Ellison R.T. The effects of lactoferrin on gram-negative

hepcidin gene expression and severe tissue iron overload

bacteria // Adv. Exp. Med. Biol. – 1994. – Vol. 357,

in upstream stimulatory factor 2 (USF2) knockout mice

N 1. – P. 71–90.

// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2001. – Vol. 98,

20.

Fleming M.D., Andrews N.C. Mammalian iron transport:

N 15. – P. 8780–8785.

an unexpected link between metal homeostasis and host

34.

Nicolas G., Bennoun M., Porteu A. et al. Severe iron

defense // J. Lab. Clin. Med. – 1998. – Vol. 132, N 6.

deficiency anemia in transgenic mice expressing liver

– P. 464–468.

hepcidin

// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2002.

21.

Fleming R.E., Sly W.S. Hepcidin: a putative iron-

– Vol. 99, N 7. – P. 4596–4601.

regulatoryhormonerelevanttohereditaryhemochromatosis

35.

Nissenson A.R., Goodnough L.T., Dubois R.W. Anemia:

and the anemia of chronic diseases // Proc. Natl. Acad.

not just an innocent bystander? // Arch. Intern. Med.

Sci. USA. – 2001. – Vol. 98, N 15. – P. 8160–8162.

– 2003. – Vol. 163, N 12. – P. 1400–1404.

22.

Forbes

J.R.,

Gros P. Divalent-metal

transport

by

36.

Park C.H., Valore E.V., Waring A.J., Ganz T. Hep­

NRAMP proteins at the interface of host-pathogen

cidin, a

urinary antimicrobial peptide synthesized in

interactions // Trends Microbiol. – 2001. – Vol. 9, N 8.

the liver // J. Biol. Chem. – 2001. – Vol. 276, N 11.

– P. 397–403.

– P. 7806–7810.

23.

Gabay C., Kushner I. Acute-phase proteins and other

37.

Pietrangelo A. Hereditary hemochromatosis – a new

systemic responses to inflammation // N. Engl. J. Med.

look

at

an

old disease // N. Engl. J. Med. – 2004.

– 1999. – Vol. 340, N 6. – P. 448–454.

– Vol. 350, N 23. – P. 2383–2397.

24.

Hunter H.N., Fulton D.B., Ganz T., Vogel H.J. The

38.

Pigeon C., Ilyin G., Courselaud B. et al. A new mouse

solution structure of human hepcidin, a peptide with

liver-specific gene, encoding a protein homologous to

antimicrobial activity that is involved in iron uptake and

human antimicrobial peptide hepcidin, is overexpressed

hereditary hemochromatosis // J. Biol. Chem. – 2002.

during

iron overload // J. Biol. Chem. – 2001.

– Vol. 277, N 40. – P. 37597–37603.

– Vol. 276, N 4. – P. 7811–7819.

25.

Jurado R.L. Iron, infections, and anemia of inflammation

39.

Schilling

.F. Anemia of chronic disease: a misnomer //

// Clin. Infect. Dis. – 1997. – Vol. 25, N 4. – P. 888–

Ann. Intern. Med. – 1991. – Vol. 115, N 7. – P. 572–

895.

573.

.

26.

Konijn

A.M.,

Hershko

C.

Ferritin

synthesis

in

40.

Torti F M., Torti S.V. Regulation of ferritin genes and

-VESTI

inflammation. I. Pathogenesis of impaired iron release //

protein // Blood. – 2002. – Vol. 99, N 10. – P. 3505–

Br. J. Haematol. – 1977. – Vol. 37, N 1. – P. 7–16.

3516.

RU

27.

Krause A., Neitz S., Magert H.J. et al. LEAP-1, a

41.

Weinstein D.A., Roy S.N., Fleming M.D. et al.

novel highly disulfide-bonded human peptide, exhibit

Inappropriate expression of hepcidin is associated with

antimicrobial activity // FEBS Lett. – 2000. – Vol. 480,

refractory anemia: implications for the anemia of chronic

N 2. – P. 147–150.

disease // Blood. – 2002. – Vol. 100, N 10. – P. 3776–

28.

Ludwiczek S., Aigner E., Theurl I., Weiss G. Cytokine

3781.

.M

42.

Weiss G., Goodnough L.T. Anemia of chronic disease

mediated regulation of iron transport in human monocytic

cells // Blood. – 2003. – Vol. 101, N 10. – P 4148–

//

N. Engl. J. Med. – 2005. – Vol. 352, N 10.

4154.

WWW

– P. 1011–1023.

29.

Massague J., Seoane J., Wotton D.

SMAD transcription

43.

Weizer-Stern O., Adamsky K., Margalit O. et al.

factors // Genes Dev. –

2005.

– Vol. 19, N

23.

Hepcidin, a key regulator of iron metabolism, is

– P. 2783–2810.

transcriptionally activated by p53 // Br. J. Haematol.

30.

Mullarky I.K., Szaba F.M., Kummer L.

. et al. Gamma

– 2007. – Vol. 138, N 2. – P. 253–262.

interferon suppresses erythropoiesis via interleukin-15 //

44.

Wrighting D.M., Andrews N.C. Interleukin-6 induces

Infect. Immun. – 2007. – Vol. 75, N 5. – P. 2630–

hepcidin expression through STAT 3 // Blood. – 2006.

2633.

– Vol. 108, N 9. – P. 3204–3209.

31.

Nemeth E., Tuttle M.S., Powelson J. et al. Hepcidin

regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin

and inducing its internalization

// Science. – 2004.

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

15

Оригинальные исследования

5, 2010

N.N. Butorin, O.S. Rzhavicheva, O.V. Khomenko,

.

RU

V.V. Tsukanov, O.V. Shtygasheva

Цель исследования. Изучить распространен

Aim of investigation. To study prevalence and clini-

ность и клинические аспекты пищевода Баррета-у

VESTIcal aspects of Barrett’s esophagus at native and extra-

коренных и пришлых жителей Республики Хакасия.

terrestrial inhabitants of Khakasia republic.

Материал и методы. Клиническое обследова.M-

Material and methods. Clinical investigation and

ние и эзофагогастродуоденоскопия выполнены 12

esophagogastroduodenoscopy were carried out at

975 европеоидам и 1489 хакасам в возрасте от 18

12975 Caucasians and 1489 Khakases in the age of 18

до 65 лет. Верификация диагноза пищевода Баррета

to 65 years. Diagnosis of Barrett’s esophagus was veri-

осуществлялась с помощью витального окрашива-

fied by vital staining.

ния.

Results. In the studied population prevalence of

Результаты. В обследованнойWWWпопуляции рас-

heartburn was 44,3% for Khakases and 48,6% for

пространенность изжоги составила 44,3% для

Caucasians (OR 0,84; CI 0,75–0,94; р=0,002). Pre­

хакасов и 48,6% для европеоидов (ОШ 0,84; ДИ

valence of Barrett’s esophagus at Khakases was 2,9%

0,75–0,94; р=0,002). Распространенность пищевода

(5,4% – at males, 1,3% – at females; OR 4,20; CI 2,15–

Баррета у хакасов равнялась 2,9% (5,4% – у мужчин,

8,23; р<0,001), at Caucasians – 1,5% (2,3% – at males,

1,3% – у женщин; ОШ 4,20; ДИ 2,15–8,23; р<0,001),

0,7% – at females; OR 3,25; CI 2,35–4,48; р<0,001).

у европеоидов – 1,5% (2,3% – у мужчин, 0,7% – у

In both populations Barrett’s esophagus has been asso-

женщин; ОШ 3,25; ДИ 2,35–4,48; р<0,001). В обеих

ciated to complaints of cough, ENT-diseases and cardi-

популяциях пищевод Баррета был ассоциирован

algia frequency.

с жалобами на кашель, патологией ЛОР-органов

Conclusion. Ethnic differences in prevalence of Bar­

и частотой кардиалгий.

rett’s esophagus in the investigated groups were found.

16

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

5, 2010

Оригинальные исследования

Заключение. В обследованных группах получе-

Keywords:Barrett’s esophagus, prevalence, heart-

ны этнические отличия в распространенности пище-

burn.

вода Баррета.

Ключевые слова: пищевод Баррета, распро-

страненность, изжога.

последние годы проблема гастроэзофаге- исследования в России в последние годы явля-

альной рефлюксной болезни (ГЭРБ)

при-

ются единичными [1].

Ввлекает к себе большое внимание в связи

с тенденцией к увеличению распространенности

Материал и методы исследования

этой патологии [7]. Одним из наиболее актуаль-

ных вопросов является исследование пищевода

За период 2006–2008 гг. в Хакасской респуб-

Баррета (ПБ), развитие которого значительно

ликанской больнице клиническое обследование и

повышает риск возникновения рака [2]. Вместе

эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) выполнены

с тем многие аспекты этой проблемы остаются

12

975 европеоидам (6017 мужчин и 6958 жен-

неясными. Дискутируется связь возникновения

щин; средний возраст – 43,4 года) и 1489 хака-

метаплазии в пищеводе с изжогой. Существует

сам (мужчин 593, женщин 896; средний возраст

точка зрения, что для пациентов с пищеводом

–

41,6 года). Результаты клинического осмотра

Баррета характерна

низкая частота

симптомов

регистрировались в стандартном опроснике кли-

рефлюкса

[6]. Принципиальное значение

для

ники Мэйо для изучения изжоги [15].

своевременной профилактики и диагностики рака

Согласно рекомендациям Монреальского кон-

пищевода имеют работы, определяющие распро-

сенсуса, под пищеводом Баррета понимали цилин-

страненность и факторы риска формирования

дрическую метаплазию в

слизистой

оболочке

-VESTI

пищевода

Баррета.

К сожалению,

подобные

пищевода.RU[20]. Верификация диагноза проводи-

Таблица 1

Распространенность пищевода Баррета в зависимости от пола и возраста обследуемых,

абс. число/%

Хакасы

.M

Европеоиды

ОШ;

ОШ;

Возраст,

1.

2.

3.

4.

5.

6.

ДИ;

ДИ;

лет

WWW

Мужчины

Женщины

Всего

Мужчины

Женщины

Всего

р1–4

р2–5

n=593

n=896

n=1489

n=6017

n=6958

n=12975

1. 16–18

0

0

0

0

0

0

–

–

2. 19–29

0

0

0

0

0

0

–

–

3. 30–39

2/1,9

1/0,5

3/1,1

14/0,9

3/0,3

17/0,6

1,45;

2,59;

0,33–6,40;

0,27–24,9;

=0,9

=0,9

4. 40–49

10/5,4

1/0,4

11/2,4

32/1,9

12/0,5

44/1,3

3,21;

0,65;

1,57–6,56;

0,08–4,98;

=0,002

=0,9

5. 50–59

10/5,5

5/1,7

15/3,3

42/2,9

14/0,6

56/1,5

2,44;

0,55;

1,22–4,89;

0,07–4,22;

=0,02

=0,9

6. 60

10/8,9

5/4,9

15/7,1

53/4,3

22/2,4

75/3,3

2,38;

1,77;

и старше

1,60–3,52;

0,67–4,68;

<0,001

=0,4

7. Всего

32/5,4

12/1,4

44/2,9

141/2,3

51/0,7

192/1,5

–

–

ОШ;

0,18;

0,11;

0,14;

0,22;

0,11;

0,18;

–

–

ДИ;

0,04–0,86;

0,01–0,94;

0,04–0,50;

0,12–0,40;

0,03–0,36;

0,11–0,31;

р3–6

=0,04

=0,04

=0,001

<0,001

<0.001

<0,001

ОШ;

1,00;

0,07;

0,33;

0,46;

0,21;

0,31;

–

–

ДИ;

0,40–2,52;

0,01–0,62;

0,15–0,72;

0,29–0,71;

0,10–0,42;

0,21–0,45;

р4–6

=0,8

=0,008

=0,008

=0,001

<0,001

<0001

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

17

Оригинальные исследования

5, 2010

Таблица 2

Распространенность изжоги у обследованных, абс. число/%

Периодичность

Пол

Всего

реже 1 раза

ежемесячно

еженедельно

ежедневно

в месяц

Хакасы

1. Мужчины, n=593

59/9,9

129/21,7

55/9,3

2/0,3

245/41,3

2. Женщины, n=896

90/10,1

216/24,1

101/11,3

8/0,9

415/46,3

3. Всего, n=1489

149/10,1

345/23,2

156/10,5

10/0,7

660/44,3

Европеоиды

4. Мужчины, n=6017

673/11,2

1456/24,2

547/9,1

54/0,9

2730/45,4

5. Женщины, n=6958

848/12,2

1617/23,3

1061/15,2

55/0,8

3581/51,5

6. Всего, n=12975

1521/11,8

3073/23,7

1608/12,4

109/0,9

6311/48,6

ОШ;

0,99;

0,88;

0,8;

0,38;

0,82;

ДИ;

0,70–1,40;

0,68–1,12;

0,57–1,14;

0,11–1,82;

0,67–10,1;

р1–2

=0,9

=0,3

=0,3

=0,3

=0,07

ОШ;

0,91;

1,05;

0,56;

1,14;

0,78;

ДИ;

0,81–1,01;

0,97–1,14;

0,50–0,62;

0,76–1,65;

0,73–0,84;

р4–5

=0,08

=0,2

<0,001

=0,6

<0,001

ОШ;

0,84;

0,97;

0,83;

0,8;

0,84;

ДИ;

0,70–1,00;

0,86–1,10;

RU

0,44–1,57;

0,75–0,94;

0,70–0,99;

р3–6

=0,05

=0,7

=0,04

=0,6

=0,002

.

-VESTI

Таблица 3

Распространенность изжоги у пациентов с пищеводом Баррета, абс. число/%

Периодичность

Показатель

Всего

реже 1 раза

ежемесячно

еженедельно

ежедневно

в месяц

.M

Хакасы

1. Всего с ПБ, n=44

WWW

1/2,3

3/6,8

34/77,3

2/4,5

40/90,9

2. Всего без ПБ, n=1145

148/10,3

342/23,7

112/7,8

8/0,3

610/42,2

Европеоиды

3. Всего с ПБ, n=192

4/2,1

15/7,8

152/79,2

15/7,8

186/96,9

4. Всего без ПБ, n=12783

1517/11,9

3058/23,9

1456/11,5

94/0,6

6125/47,9

ОШ;

0,20;

0,24;

40,47;

8,55;

13,69;

ДИ;

0,03–1,49;

0,07–0,77;

19,48–84,05;

1,76–41,51;

4,87–38,46;

р1–2

=0,13

=0,015

<0,001

=0,024

<0,001

ОШ;

0,16;

0,27;

26,56;

11,44;

33,70;

ДИ;

0,06–0,43;

0,16–0,46;

20,78–42,06;

6,50–20,12;

14,94–76,03;

р3–4

<0,001

<0,001

<0,001

<0,001

<0,001

лась только на основании гистологического иссле-

материала осуществляли по 4-квадрантому методу

дования. Во время ЭГДС в соответствии с реко-

начиная в гастроэзофагеальном соединении и затем

мендациями D. Armstrong [5] в случае смещения

каждые 1–2 см к проксимальному краю слизистой

Z-линии и при подозрении на наличие участков

оболочки пищевода Баррета, а также из любого

цилиндрического эпителия проводили окрашива-

подозрительного участка [19]. Подготовка био-

ние 2,5% раствором Люголя. Для этого подозри-

псийного материала для гистологического иссле-

тельный участок слизистой оболочки орошали кра-

дования проводилась по методике Г.А. Меркулова

сителем «прямым» способом (к месту исследования

[3]. Верификация диагноза осуществлялась мето-

краситель вводили шприцем по полихлорвинило-

дом световой микроскопии после окраски гематок-

вому катетеру, проведенному через рабочий канал

силином и эозином при обнаружении в биоптатах

эндоскопа), промывали дистиллированной водой,

метаплазии неполного типа [18].

оценивали результаты окрашивания, определяли

Статистическая обработка проведена на пер-

место для взятия биоптата [4]. Взятие биопсийного

сональном компьютере при помощи пакета при-

18

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

5, 2010

Оригинальные исследования

Таблица 4

Показатель

Кислота и/или горечь

Срыгивание

Расстройство

Изменение

в горле

пищи

глотания

голоса

Хакасы

1.

Всего с ПБ, n=44

14/31,8

4/9,1

2/4,5

4/9,1

2.

Всего без ПБ, n=1445

236/16,3

74/5,1

51/3,5

99/6,9

Европеоиды

3.

Всего с ПБ, n=192

28/14,6

9/4,7

7/3,6

8/4,2

4.

Всего без ПБ, n=12783

1052/8,3

456/3,6

318/2,5

256/2,1

ОШ;

2,39;

1,85;

1,30;

1,36;

ДИ;

1,25–4,58;

0,65–5,32;

0,31–5,53;

0,48–3,88;

р1–2

0,012

=0,4

=0,9

=0,8

ОШ;

1,90;

1,33;

1,48;

2,13;

ДИ;

1,27–2,86;

0,68–2,61;

0,96–3,18;

1,04–4,36;

р3–4

0,002

=0,5

=0,4

0,064

кладных программ «Statistic for Windows» (вер-

доминировала у вторых в сравнении с первыми

сия 7,0), SPSS v.12,0 for Windows, «Panalyzer».

(табл. 2). С другой стороны, в обеих популяциях

Для определения достоверности различий показа-

как частота изжоги (табл. 3), так и частота других

телей применяли вычисление отношения шансов

типичных симптомов (табл. 4) отчетливо превали-

(ОШ) и доверительного интервала (ДИ) для

ровали у.больныхRU

с ПБ в сравнении с лицами без

ОШ. Критический уровень значимости при про-

пищевода Баррета.

верке статистических гипотез принимали равным

Проблема взаимосвязи изжоги и пищевода

0,05.

Баррета в настоящее время широко обсуждается.

D.K. Rex и соавт. в своем исследовании пришли

Результаты исследования

.M

к выводу, что изжога встречалась у 55% пациен-

-VESTI

и их обсуждение

тов с длинным сегментом пищевода Баррета и у

13% лиц с коротким сегментом [16]. Это мнение

Распространенность пищевода Баррета у хака-

поддерживают J. Lagergren и соавт. [14]. С дру-

сов равнялась 2,9%, у европеоидов – 1,5% (ОШ

гой стороны, J. Ronkainen и соавт. обнаружили,

2,03; ДИ 1,45–2,83; р<0,001). В обеих популяци-

что 43% пациентов с ПБ не предъявляют жалоб

ях факторами риска развития заболевания были

на изжогу [17]. К такому же заключению при-

мужской пол и возраст старше 30 лет (табл. 1).

шли L.B. Gerson и R.M. Zagari и соавт. [10, 22].

Распространенность пищеводаWWWБаррета широ-

Полученные нами данные позволяют считать,

ко варьирует. В США в группе,

состоявшей

что кислый рефлюкс, несомненно, вносит зна-

из 961 пациента в возрасте 40 лет, изучаемая

чительный вклад в формирование метаплазии в

патология встречалась у 6,8% [16]. В Швеции из

слизистой оболочке пищевода. Но только жалобы

1000 человек, подвергнутых эндоскопическому

на изжогу, а соответственно и кислый рефлюкс,

исследованию, у 16 был диагностирован ПБ [17].

не могут объяснить этнические отличия в распро-

Азиатские ученые дают более низкие цифры его

страненности пищевода Баррета. Аналогичные

выявляемости – от 0,4 до 1,2% [11]. Современное

результаты были получены при обследовании

исследование, выполненное в США, подтверж-

мультиэтнической популяции в США [13].

дает мнение о выраженной зависимости распро-

У хакасов злоупотребление курением табака

страненности пищевода Баррета от этнической

(выкуривание более 20 сигарет в день в течение

принадлежности. В ходе проведения эндоскопий

более 10 лет) было фактором риска у мужчин (ОШ

у 280 000 пациентов ПБ выявлялся у 5% евро-

2,38; ДИ 1,09–5,19; р=0,005), но не у женщин

пеоидов, у 2,9% лиц испанского происхождения,

(ОШ 7,21; ДИ 0,86–60,82; р=0,3). У европеоидов

у 1,8% пациентов азиатской национальности и у

эта закономерность прослеживалась также только

1,5% афроамериканцев (р<0,0001) [21].

у мужчин (ОШ 1,73; ДИ 1,21–2,47; р=0,003), но

Распространенность изжоги среди обследован-

не у женщин (ОШ 2,00; ДИ 0,48–8,32; р=0,6).

ных пациентов не позволяла дать ясный ответ

Ожирение являлось отчетливым фактором риска

на вопрос: почему пищевод Баррета встречает-

развития ПБ и у хакасов (ОШ 2,33; ДИ 1,09–

ся чаще у хакасов в сравнении с европеоида-

4,96; р=0,05), и у европеоидов (ОШ 2,84; ДИ

ми? Распространенность изжоги незначительно

1,98–4,07; р<0,001). Употребление алкоголя не

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

19

Оригинальные исследования

5, 2010

Хронические заболева-

Хронические заболевания

Обследуе-

Жалобы

ния органов дыхания

ЛОР-органов

Частота

Диагноз

карди-

мые

на кашель

хрониче-

ИБС

бронхиаль-

ларингит

фарингит

тонзиллит

алгий

ная астма

ский

бронхит

Хакасы

1. С ПБ,

n=44

7/15,9

1/2,3

4/9,1

3/6,8

5/11,4

5/11,4

8/18,2

6/13,6

2. Без ПБ,

n=1445

56/3,9

7/0,5

56/3,9

11/0,8

53/3,7

72/4,9

141/9,8

114/7,9

Европеоиды

3. С ПБ,

n=192

51/26,5

6/3,2

22/11,5

6/3,2

41/21,3

55/28,6

53/27,6

36/18,7

4. Без ПБ,

n=12783

639/4,9

268/2,1

843/6,6

115/0,9

472/3,7

779/6,1

1789/13,9

1150/8,9

ОШ;

4,69;

4,78;

2,48;

9,54;

3,37;

2,06;

1,84;

3,43;

ДИ;

2,00–10,69;

0,58–39,7;

0,86–7,17;

2,56–35,49;

1,28–8,89;

0,94–4,51;

0,76–4,45;

1,65–7,13;

р1–2

<0,001

=0,6

=0,2

<0,001

=0,03

=0,1

=0,2

<0,001

ОШ;

6,87;

1,51;

1,83;

3,55;

RU

2,34;

2,33;

5,67;

7,08;

ДИ;

4,94–9,56;

0,66–3,43;

1,17–2,87;

1,54–8,18;

4,95–10,12;

1,70–3,23;

1,62–3,37;

4,20–7,67;

.

р3–4

<0,001

=0,5

=0,011

=0,005

<0,001

<0,001

<0,001

<0,001

-VESTI

было ассоциировано с рассматриваемой патологи-

Заключение

ей в обеих популяциях.

Как у хакасов, так и у европеоидов пищевод

Нами обнаружены этнические отличия распро-

Баррета был

связан с

жалобами на кашель,

страненности пищевода Баррета, которые прева-

.M

лировали на юге Восточной Сибири у монголо-

патологией ЛОР-органов и частотой карди-

алгий (табл. 5). В настоящее время вероятная

идов в сравнении с европеоидами. Факторами

ассоциация внепищеводных синдромов и ПБ

риска пищевода Баррета в обеих популяциях

активно изучается. Некоторые авторы высказы-

были мужской пол, возраст старше 30 лет, зло-

вают позитивную точку зрения о наличии этой

употребление курением табака у мужчин, ожи-

взаимосвязи [8, 9], другие отрицают ее [11, 12].

рение. Изжога была отчетливо ассоциирована с

Полученные нами данные позволяют поддер­

метаплазией слизистой оболочки нижней трети

жать подход, содержащийся WWWв Монреальской

пищевода у хакасов и европеоидов, но эта вза-

классификации о существовании

корреляции

имосвязь не позволяла в полной мере объяснить

между пищеводными и внепищеводными синд-

дифференциацию распространенности патологии.

ромами [20].

20

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru