6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (30)

венными и, как полагают, имеют врожденное происхождение. Обычно проявляются признаками дисфагии [8].

Если перепонки сопровождаются клинической симптоматикой, то для лечения лучше применять бужирование. Возможна терапия с помощью

Список литературы

1.Болезни пищевода и желудка // Руководство по гастроэнтерологии: В 3 томах. / Под общей ред. Ф.И. Комарова, А.Л. Гребенева. – Т. 1. – 1995. – 675 с.

2.Василенко В.Х., Гребенев А.Л., Сальман М.М. – М.: Медицина, 1971. – 407 с.

3.Гусева О.И., Паршиков В.В., Стриженок С.А. и др. Перинатальные исходы при внутриутробных пороках развития // Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. – 2001. – Т. 9, № 1. – С. 13–18.

4.Зернов Н.Г., Сашенков Т.П., Остроухова И.П. Заболевания пищевода у детей. – М.: Медицина, 1988. – 172 с.

5.Разумовский А.Ю., Романов А.В., Батаев С.Х. и др. Диагностика и лечение трубчатого удвоения пищевода. Кафедра детской хирургии РГМУ, ДГКБ № 13 им. Н.Ф. Филатова, Дата публикации: 08.03.2001 г. Интернет.

6.Тамилевичюте Д.И., Витенас А.М. Болезни пищевода и кардии. – М.: Медицина, 1986. – 224 с.

7.Arbona J.L., Fazzi J.G., Mayoral J. Congenital esophageal cysts: case report and review of the literature // Amer. J. Gastroenterol. – 1984. – Vol. 79. – P. 177.

8.Boyce G.A., Boyce H.W. Jr. Esophagus: Anatomy and Structural Anomalies // Textbook and Atlas of Gastroenterology. – Tadataka Yamada. Lippincott. Williams Wilkins, 1999.

9.Castel D.O., Katz Ph.O. Approach the Patient with Dysphagia and Odynophagia // Textbook and Atlas of Gastroenterology. – Tadataka Yamada. Lippincott Williams Wilkins. Volume one, 1999.

10.Chittmittrapap S., Spitz L., Kiely E.M. et al. Oesophageal atresia and associated anomalies // Arch. Dis. Child. – 1989. – Vol. 64. – P. 364–368.

11.Clark D.C. Esophageal atresia and tracheoesophageal fistula // Amer. Fam. Physician. – 1999. – Vol. 59, N 4.

– P. 910–920.

12.Delius R.E., Wheatley M.J., Coran A.G. Etiology and management of respiratory complications after repair of esophageal atresia with tracheoesophageal fistula // Surgery. – 1992. – Vol. 112. – P. 527.

13.Engam S.A., Grosfeld J.L., West K.W. et al. Analises of morbidity and mortality in 227 cases of esophageal atresia and/or tracheoesophageal fistula over two decades // Arch. Surg. – 1995. – Vol. 130, N 5. – P. 502–508.

14.Erdozain J.C., Lizasoain J., Martin-de-Argila C. et al. Esophagus duplication in a young adult // Amer. J. Gastroenterol. – 1995. – Vol. 90. – P. 663.

15.Faigel D.O., Burke A., Ginsberg G.G. et al. The role of endoscopic ultrasound in the evaluation and management of foregut duplications // Gastrointest. Endosc. – 1997.

– Vol. 45, N 1. – P. 99.

трансэндоскопической инцизии или хирургической резекции, но они необходимы в редких случаях [8]. Имеются данные, указывающие на то, что разрыв перепонок и колец, вызванный диагностической эндоскопией, может оказать терапевтический эффект [21].

16.Jerome-Zapadka K.M., Clarke M.R., Sekas G.

Recurrent upper esophageal webs in association with heterotopic gastric mucosa: case report and literature review // Amer. J. Gastroenterol. – 1994. – Vol. 89, N 3. – P. 421.

17.Levine J.S. Gastrointestinal Manifestations of Systemic Diseases // Textbook and Atlas of Gastroenterology. – Tadataka Yamada. Lippincott Williams Wilkins. Volume two, 1999.

18.McBride M.A., Ergun G.A. Role of upper endoscopy in the management of esophageal strictures // Gastrointest. Endosc. Clin. North. Amer. – 1994. – Vol. 4. – P. 595–621.

19.McBride M.A., Vanagunas A.A., Breshnahan J.P., Barch D.B. Combined endoscopic thermal coagulation with high dose omeprazole therapy in complicated heterotopic gastric mucosa of the esophagus // Amer. J. Gastroenterol. – 1995. – Vol. 90. – P. 2029.

20.Miller L.S., Parkman H.P., Schiano T.D. et al. Treatment of symptomatic nonachalasia esophageal motor disorders with botulinum toxin injection at the lower esophageal sphincter // Dig. Dis. Sci. – 1996. – Vol. 41. – P. 2025.

21.Misiewicz J.J., Forbes A., Price A.B. et al. Atlas of clinical gastroenterology. – Second Edition. – Wolfe, 1994.

22.Nakajima H., Munakata A., Sasaki Y., Yoshida Y. pH profile of esophagus in patients with inlet patch of heterotopic gastric mucosa after tetragastrin stimulation // Dig. Dis. Sci. – 1993. – Vol. 38. – P. 1915.

23.Orlando R.C. (Ed.) Esophagus and Pharyngx // Gastroenterology and Hepatology. The Comprehensive visual Reference ed. Mark Feldman. – Vol. 5. Copyright © Electronic Press Ltd., 1996.

24.Sadler T.W. Digestive system // Langman J. Langman’s medical embryology. – 5th ed. – Baltimore: Williams & Wilkins, 1985. – P. 224.

25.Singaram C., Sweet M.A., Gaumnitz E.A. et al. Peptidergic and nitrinergic denervation in congenital esophageal stenosis // Gastroenterology. – 1995. – Vol. 109. – P. 275.

26.Stringer M.D., Dinwiddie R., Hall C.M., Spetz L.

Foregut duplication cysts: a diagnostic challenge //

J. R. Soc. Med. – 1993. – Vol. 86. – P. 174.

27.Sutphen R., Galan-Gomez E., Cortada X. et al. Tracheoesophageal anomalies in oculoauriculovertebral (Goldenhar) spectrum // Clin. Genet. – 1995. – Vol. 48. – P. 66.

28.Yarborough C.S., McLane R.C. Stricture related to an inlet patch of the esophagus // Amer. J. Gastroenterol.

– 1993. – Vol. 88. – P. 275.

Helicobacter pylori (H. pylori) – грамотрицательная спиральная бактерия, впервые выделенная из ткани желудка R. Warren и B. Marshall в 1982 г., играет важную роль в раз-

витии целого ряда заболеваний: хронического гастрита, пептической язвы, аденокарциномы, MALT-лимфомы. К настоящему времени имеется достаточное количество сведений о природе H. pylori, расшифрован геном бактерии, изучен патогенез заболеваний, связанных с персистенцией H. pylori в организме человека, в том числе язвенной болезни (ЯБ) желудка и двенадцатиперстной кишки.

Место обитания H. pylori – слизистая оболочка желудка. Более чем 90% бактерий находятся в слое слизи, покрывающем желудочный эпителий, 10% – непосредственно контактируют с поверхностью клеток желудочного эпителия. Продвижение

H. pylori по вязкой слизи обеспечивается наличием 5–6 жгутиков [32]. Важным фактором, повышающим выживаемость бактерии, является ее способность продуцировать уреазу. Этот фермент осуществляет гидролиз мочевины до двуокиси углерода и аммиака. Уреаза H. pylori в отличие от других бактериальных уреаз, которые находятся только в цитоплазме, локализована и ферментативно активна на клеточной поверхности. Она имеет уникальную структуру, которая может быть важна для выживания в условиях низкого рН. Уреаза H. pylori имеет тройную симметрию, содержит только А и B субъединицы в отличие от других бактериальных уреаз, которые состоят из трех субъединиц. В ферменте имеются сферический ансамбль из 12 каталитических субъединиц и внутренняя полость. Поры в комплексе служат путем для диффузии мочевины в активный учас-

ток и позволяют аммиаку покрывать сферический ансамбль [13]. Активность фермента регулируется рН-зависимым каналом для мочевины. Он открыт при низком рН и закрывается в нейтральных условиях [35]. Бактерия защищается от воздействия кислоты «аммиачным облаком», в то же время аммиак повреждает клетки эпителия желудка, нарушая клеточное дыхание и энергетический обмен. В результате разрушается желудочный барьер, усиливается цитотоксический эффект нейтрофилов, что приводит к вакуолизации клеток.

Все виды H. pylori, по-видимому, продуцируют муциназу, расщепляющую гликопротеин сли- зисто-бикарбонатного слоя, покрывающего желудочный эпителий. Кроме того, повышается продукция фосфолипаз А2 и С, воздействующих на фосфолипидный слой. Это обеспечивает тесный контакт H. pylori с поверхностью клеток желудочного эпителия [32]. Липополисахариды H. pylori также являются важными медиаторами вирулентности, индуцирующими апоптоз клеток желудочного эпителия [29].

E.Segal и соавт. показали, что прикрепление H. pylori к эпителиальной поверхности приводит к формированию пьедестала, что сопровождается стиранием микроворсинок, реорганизацией цитоскелета, фосфорилированием тирозинкиназы [33]. H. pylori может вызывать дегрануляцию нейтрофилов с высвобождением цитотоксических белков и активных метаболитов кислорода, что приводит к повреждению слизистой оболочки желудка [32].

При прикреплении H. pylori к эпителиоцитам желудка хозяин отвечает воспалительной реакцией на присутствие бактерии, однако иммунная система при этом неспособна к эрадикации бактерии. Воспаление вначале характеризуется мобилизацией нейтрофилов, затем Т- и В-лимфоцитов, плазматических клеток, макрофагов. H. pylori внедряется в слизистую оболочку желудка, может связаться с молекулами класса II большого комплекса гистосовместимости на поверхности эпителиальных клеток желудка и индуцировать апоптоз [35]. Персистирование бактерии приводит к хроничес-

кому воспалительному ответу. Антитела к H. pylori перекрестно реагируют с тканями желудка. Высокий уровень перекрестно реагирующих антител может привести к патологическим изменениям в его слизистой оболочке [26]. Мишенью для аутоиммунных реакций являются Lewis антигены. Антитела связываются с клетками желудка и индуцируют их лизис посредством комплемент-зависи- мого механизма. Это может приводить к атрофии слизистой оболочки желудка. Некоторые H. pylori-инфицированные пациенты имеют антитела против Н+/К+-АТФазы париетальных клеток, что коррелирует с увеличением атрофии тела желудка [24]. Атрофический гастрит характеризуется инфильтрацией слизистой оболочки воспалитель-

ными клетками, атрофией желудочных желез с развитием фиброза и часто предшествует кишечной метаплазии. Атрофический гастрит и кишечная метаплазия рассматриваются как предраковые заболевания [36].

Микробы и микробные продукты могут стимулировать в организме хозяина продукцию целого ряда провоспалительных цитокинов, например – IL-1β. Последний является выраженным супрессантом секреции кислоты. Установлено также, что с полиморфизмом гена цитокина IL-1β ассоциируются низкая секреция кислоты, желудочная атрофия и высокий риск развития рака желудка [9].

Геном H. pylori содержит 1 667 867 пар нуклеотидов (bp), которые определяют синтез около 1500 белков [35]. В геноме H. pylori имеются гены, ассоциированные с повышенной патогенностью микроорганизма. Это, в частности, vacA, cagA, iceA и babA.

Ген vacA имеет два региона: сигнальный – s (signal) и срединный – m (middle). Сигнальный s-регион гена включает два аллельных варианта – s1 и s2. В свою очередь, s1 тип может присутствовать в виде одного из следующих подтипов: s1a, s1b и s1c [38, 39]. Срединный m-регион имеет также два аллельных типа – m1 или m2. В типе m2 идентифицированы два подтипа m2a и m2b. Ген vacA присутствует во всех штаммах H. pylori и кодирует образование вакуолизирующего цитотоксина VacA с молекулярной массой 87–95 kD. Цитотоксин VacA образуется только у 50–70% штаммов H. pylori и вызывает образование вакуолей в эпителиоцитах и, в конечном итоге, их гибель. Экспрессия гена vacA, т. е. образование цитотоксина VacA, зависит от s- и m-соста- ва гена. Субтип H. pylori vacAs1m1 продуцирует наибольшее количество цитотоксина VacA. Вариант H. pylori vacAs2m2 не обладает существенной VacA цитотоксической активностью. Штаммы H. pylori vacAs1m2 занимают промежуточное положение [5, 39].

Кроме вакуолизации VacA обладает и другими эффектами: ингибирует секрецию кислоты в желудке, увеличивает секрецию пепсиногена, индуцирует увеличение внеклеточной секреции кислых гидролаз, повреждает расщепляющую способность эндосом и лизосом, ингибирует клеточную пролиферацию, нарушает презентацию антигена, повреждает митохондрии, дезорганизует цитоскелет клеток желудочного эпителия [32]. Действуя на митохондриальную мембрану, VacA вызывает освобождение цитохрома С и индуцирует апоптоз [35]. Полагают, что VacA обеспечивает поступление нутриентов к бактерии. В слизистой оболочке желудка больных, инфицированных H. pylori, увеличивается образование провоспалительных цитокинов: IL-1β, IL-6, IL-8 и фактора некроза опухоли (TNF-α). Цитокины способствуют повреждению слизистой оболочки желудка [32].

Ген cagA, или цитотоксин-ассоциированный ген (cytotoxin associated gene), присутствует не во всех штаммах H. pylori. Установлено, что он является маркером островка патогенности PAI (pathogenicity island), который состоит примерно из 37 000 bp и кодирует образование протеина СagА с молекулярной массой 120 kD. Протеин СagА ассоциирован с ЯБ, раком желудка и лимфомой [17]. После адгезии H. pylori СagA транспортируется к клеткам желудка посредством секреторной системы типа IV, которая кодируется островком патогенности [32, 35]. После поступления в эпителиальные клетки СagA фосфорилируется и связывается с SHP-2 тирозинфосфатазы. Это приводит к мобилизации и реорганизации актина, индукции фактора, подобного ростовому, и продукции цитокинов. Синтезируются и освобождаются IL-8, IL-18, моноцитарный хемоаттрактантный протеин (MCP-1). IL-18 – цитокин, который стимулирует ответ Т-лимфоцитов хелперов (Th-1) при участии других провоспалительных цитокинов – TNFα, интерлейкин-1 (IL-1), интер- ферон-γ (INFγ). IL-8 является сильным хемоаттрактантом для нейтрофилов, МСР – для моноцитов. Это приводит к инфильтрации стенки желудка воспалительными клетками, такими как нейтрофилы и моноциты. Нейтрофильная инфильтрация в теле и антральной части желудка меньше у пациентов, инфицированных штаммами с частично или полностью утраченными PAI в отличие от носителей типа H. pylori с интактными PAI. Таким образом, штаммы с частично или полностью утраченными PAI обладают меньшей способностью вызывать прогрессирование болезни, чем субтипы с интактными PAI [13, 15, 17, 35].

У пациентов, колонизированных cagA-пози- тивным штаммом, в 12 раз увеличивается риск развития кишечной метаплазии. Эрадикация H. pylori приводит к уменьшению кишечной метаплазии и атрофии. Следствием этого является уменьшение риска развития рака желудка [36]. Колонизация cag-позитивными штаммами H. pylori всегда ассоциируется с увеличением пролиферации слизистой оболочки желудка, в то время как данные о ее влиянии на апоптоз противоречивы. Имеются сообщения о повышении только пролиферативной активности без стимуляции апоптоза. Работы других авторов свидетельствуют об активации в клетках желудочного эпителия процессов апоптоза, ассоциированного с присутствием у грызунов и человека cag-пози- тивных штаммов [21, 27]. Иными словами cag- позитивные штаммы H. pylori индуцируют интенсивный клеточный ответ – воспаление слизистой оболочки, клеточную пролиферацию и клеточную смерть. Экспрессия генов, входящих в состав cag PAI, приводит к синтезу mРНК цик- лооксигеназы-2 (COX-2) и образованию простагландина Е2 в культуре клеток слизистой оболоч-

ки желудка. Активация COX-2 и экспрессия индуцибельной синтетазы оксида азота (iNOS) сопровождается повышением оксидативного повреждения ДНК при H. pylori-инфекции и может способствовать увеличению мутаций и вызывать гиперпролиферацию клеток слизистой оболочки. Имеются сообщения, указывающие на роль cag PAI в ингибировании фагоцитоза. В отличие от cag-негативных штаммов cag-позитив- ные штаммы выживают в фагосомах мононуклеарных фагоцитов [32].

В 1998 г. R. Peek с соавт. идентифицировали ген iceA (induced by contact with epithelium), который активируется при контакте с эпителиоцитами слизистой оболочки желудка. Этот ген имеет два аллельных варианта: iceA1 и iceA2. Аллель iceA1 активируется при контакте с эпителиоцитами слизистой оболочки. Производимый iceA1 продукт демонстрирует сильную гомологию к рестриктивной эндонуклеазе. Присутствие гена iceA1 связывают с развитием ЯБ и наличием острой нейтрофильной инфильтрации cлизистой оболочки желудка [28]. По данным других авторов, iceA1 достоверно ассоциируется со степенью лимфоцитарной инфильтрации и эпителиальным повреждением, но не с нейтрофильной активностью, атрофией и интестинальной метаплазией [25].

Кроме цитотоксических факторов, патогенность H. pylori зависит от факторов адгезии бактерии. К ним относятся семейство Нор-протеинов (32 белка, связанных с мембраной) и BabA, белок наружной мембраны H. pylori с молекулярной массой 75 kD [35]. Идентифицированы три аллели гена bab – babA1, babA2 и babB. Функционально активным является ген babA2. Он кодирует образование протеина BabA (the blood group antigen binding adhesin), который является посредником сцепления между Lewis b антигенами группы крови человека на клетках желудочного эпителия и H. pylori. Количество BabA связано с плотностью колонизации H. pylori. Ген babA2 в ряде стран ассоциирован с ЯБ и раком желудка [30].

Наличие «жгутиковых» генов flaA и flaB (flagellar) определяет подвижность H. pylori. При гастродуоденальных язвах имеются оба типа генов, а при функциональной диспепсии flaA и flaB встречаются значительно реже [15].

Всвязи с существованием различных штаммов H. pylori, характеризующихся качественными особенностями, возникает вопрос о их роли в гастродуоденальной патологии. Имеющиеся в этом аспекте сообщения достаточно противоречивы. По наблюдениям ряда авторов, имеется связь определенных штаммов H. pylori с заболеваниями желудка и двенадцатиперстной кишки. Установлено, что штамм vacAs1 ассоциируется с пептической язвой чаще, чем vacAs2, отмечена связь

между дуоденальной язвой и vacA s1/m1-субти- пом H. pylori [8, 18, 39].

Имеются данные о важной роли в гастродуоденальной патологии генотипа vacAs1/cagA+. Исследование, проведенное L.J. van Doorn и соавт., показало, что во многих странах мира этот генотип был достоверно чаще ассоциирован с гастродуоденальной язвой, чем с другой патологией [37]. В Индии штаммы H. pylori с генотипами vacA s1/m1 и cagA имелись у 80–90% пациентов с ЯБ [16, 22]. Это выше, чем в Западной Европе, где отмечена ассоциация ЯБ с cag PAI+/vacAs1 генотипом, но ниже, чем в Восточной Азии [22]. В Чили также обнаружена взаимосвязь между генотипом cagA+/vacAs1m1 и ЯБ [11]. В Бангладеш генотип cagA присутствовал у 75% больных с пептической язвой и у 55% пациентов с функциональной диспепсией; 80% изолятов от пациентов с язвой имели потенциально токсигенную аллель vacAs1 гена вакуолизирующего цитотоксина по сравнению с 60% изолятов от пациентов с диспепсией [31]. В Эстонии в 87% биопсийных образцов, взятых от больных ЯБ и гастритами, был обнаружен ген cagA. Его присутствие коррелировало с субтипом vacAs1a [2]. У португальских пациентов наблюдалась корреляция между генотипами H. pylori и гистологическими данными. Генотипы vacAs1m1, cagA+ в значительной степени ассоциировались с большей плотностью заселения желудка H. pylori, высокими степенями лимфоцитарной и нейтрофильной инфильтрации, атрофией, интестинальной метаплазией и наличием повреждения эпителия [25].

Получены данные, свидетельствующие о значимости антигена babA2 в гастродуоденальной патологии. Высокая выявляемость антигена babA2 у пациентов с ЯБ отмечена в Германии, Португалии и Финляндии, более низкая – в Швеции [6]. На Тайване у всех больных с гастродуоденальными язвами и хроническим гастритом в биопсийном материале найден штамм H. pylori с генотипом babA2 [34]. В странах с высокой предрасположенностью к раку желудка (Японии и Китае) частота обнаружения генотипа H. pylori babA2 достигает 80–85% [23, 44].

Патогенное значение имеют тройные позитивные штаммы H. pylori (vacAs1+cagA+babA2+). Они были в значительной мере ассоциированы с ЯБ в Германии и Португалии, очень тесно коррелировали – в Финляндии, однако такая зависимость не отмечена в Швеции [6]. Тройные позитивные штаммы имели более высокую специфичность для выявления ЯБ в указанных странах, чем cagA+ штаммы. Штаммы H. pylori, содержащие babA2 или тройной набор патогенных генов

– babA2/cagA+/vacAs1m1, ассоциируются с атрофическим гастритом, кишечной метаплазией, усилением пролиферации желудочного эпителия

в антральной части желудка и предрасполагают к развитию рака желудка [44, 45].

Что касается генотипа iceA, то в Индии с ЯБ слабо ассоциирован ген iceA2 [22]. В отличие от этого в Западной Европе и в США при ЯБ выявляется другой аллельный ген – iceA1, а ген iceA2 чаще встречается при гастритах [3, 28, 39].

Вместе с тем не всеми авторами получены данные, позволяющие считать, что генотипы H. pylori играют определенную роль в развитии основных форм гастродуоденальной патологии. Исследования, проведенные в США, не подтвердили ассоциации генов vacA и cagA с дуоденальной язвой [10, 13]. В Китае также не обнаружено существенной связи между vacA генотипом и язвой двенадцатиперстной кишки [40].

Несмотря на то что исследования, выполненные в Германии, а также в западных и восточных азиатских странах, продемонстрировали высокую выявляемость гена babA2 у пациентов с дуоденальной язвой, было сделано заключение, что ни babA2, ни комбинация babA2/cagA+/vacAs1 не являются предикторами ЯБ [43].

Впроведенном в Японии исследовании носительство генотипа babA2 H. pylori обнаружено в 84,9% случаев, а cagA – в 96,1%. Вместе с тем не замечена ассоциация между babA2 и cagA статусом и клиническими проявлениями. Не установлено также клинической значимости генотипа babA2 [23]. В Гон-Конге ни cagA, ни vacA, ни iceA не были ассоциированы с ЯБ [41].

Входе исследований в африканском регионе не было обнаружено каких-либо отличий по частоте встречаемости субтипов H. pylori vacAs1, vacAs2, cagA, iceA1 между группой пациентов, больных раком желудка, и лицами контрольной группы, у которых диагностирована функциональная диспепсия. Ген cagА был найден у всех субъектов [20]. В Западной Бенгалии выявлены идентичные генотипы H. pylori у больных с язвой двенадцатиперстной кишки и у здоровых добровольцев. Доминантный в данном регионе генотип vacAs1m1/cagA/iceA1 одинаково часто определялся в обеих группах [7]. Аналогичное исследование, проведенное в Корее, Японии, США и Колумбии, показало, что ни iceA, ни комбинации iceA, vacA и cagA не являются предикторами гастродуоденальной патологии [42].

ВШри-Ланка наиболее часто у обследованных встречался аллельный геном vacAs1m1. Ген cagA был обнаружен в 47,5% случаев. Ассоциация между указанными генами и гастродуоденальными заболеваниями не найдена [12]. На Тайване 100% штаммов H. pylori имеют генотип babA2 и 99% – cagA, поэтому обнаружение указанных генов не может считаться предвестником заболеваний же-

лудка и двенадцатиперстной кишки [19, 34]. В Бразилии ген iceA был идентифицирован в биоптатах, полученных от всех пациентов. Это позво-

лило сделать вывод о том, что наличие гена iceA не является надежным маркером, предсказывающим клинические исходы H. pylori-инфекции [4].

Итак, развитие и прогрессирование гастродуоденальной патологии связывают с многобразными факторами патогенности H. pylori. В то же время имеются противоречивые данные о связи генотипов H. pylori с развитием у человека, инфицированного данным микроорганизмом, язвенной бо-

Список литературы

1.Akopyants N.S., Clifton S.W., Kersulite D. et al. Analyses of the cag pathogenicity island of Helicobacter pylori // Mol. Microbiol. – 1998. – Vol. 28. –

P.37–54.

2.Andreson H., Loivukene K.,.Sillakivi T. et al. Association of cagA and vacA Genotypes of Helicobacter pylori with Gastric Diseases in Estonia // J. сlin. Microbiol. – 2002. – Vol. 40, N 1. – P. 298–300.

3.Arents N.L.A., van Zwet A.A., Thijs J.C. et al. The Importance of vacA, cagA and iceA Genotypes of Helicobacter pylori Infection in Peptic Ulcer Disease and Gastroesophageal Reflux Disease // Amer. J. Gastroenterol. – 2001. – Vol. 96, N 9. – P. 2603–2608.

4.Ashour A.A.R., Collares G.B., Mendes E.N. et al. iceA

Genotypes of Helicobacter pylori Strains Isolated from Brazilian Children and Adults // J. clin. Microbiol. – 2001. – Vol. 39, N 5. – P. 1746–1750.

5.Atherton J.C., Cao P., Peek R.M.J. et al. Mosaicism in vacuolisating cytotoxin alleles of Helicobacter pylori. Association of specific vacA types with cytotoxin production and peptic ulceration // J. Biol. Chem. – 1995.

– Vol. 270. – P. 17771–17777.

6.Buelau S., Oleastro M., Karttunen R. et al. Correlation of the Helicobacter pylori virulence and adherence factors vacA, cagA and babA with ulcer disease in four different European Countries // J. Gastroenterol. Hepatol.

– 2002 – Vol. 17, suppl. – P. 818.

7.Chattopadhyay S., Datta S., Chowdhury A. et al. Virulence Genes in Helicobacter pylori Strains from West Bengal Residents with Overt H. pylori-Associated Disease and Healthy Volunteers // J. clin. Microbiol. – 2002. – Vol. 40, N 7. – P. 2622–2625.

8.Choe Y.H., Kim P.S., Lee D.H. et al. Diverse VacA Allelic Types of Helicobacter pylori in Korea and Clinical Correlation // Yonsei. Med. J. – 2002. – Vol. 43, N 3. – P. 351–356.

9.El-Omar E.M., Carrington M., Chow W.H. et al. In- terleukin-1 polymorphisms associated with increased risk of gastric cancer // Nature. – 2000. – Vol. 404. –

P.398–402.

10.Evans D.G., Queiroz D.M., Mendes E.N., Evans D.J.

Helicobacter pylori cagA status and s and m alleles of

vacA in isolates from individuals with a variety of

H.pylori-associated gastric diseases // J. clin. Microbiol. – 1998. – Vol. 36. – P. 3435–3437.

11.Faundez G., Troncoso M., Figueroa G. CagA and vacA in strains of Helicobacter pylori from ulcer and nonulcerative dyspepsia patients // BMC Gastroenterology.

–2002. – Vol. 2. N 20. – http:\ www.biomed- central.com/1471-230X/2/20.

12.Fernando N., Holton J., Vaira D. et al. Prevalence of

Helicobacter pylori in Sri Lanka as Determined by PCR // J. clin. Microbiol. – 2002. – Vol. 40, N 7. –

P.2675–2676.

13.Go M.F. Review article: natural history and epidemiology of Helicobacter pylori infection // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2002. – Vol. 16, suppl. 1. – P. 3–15.

14.Graham D.Y., Yamaoka Y. Disease-specific Helico-

лезни, рака желудка и других форм патологии в различных регионах мира. При этом необходимо учитывать, что наряду с генотипами H. pylori в развитии серьезных гастродуоденальных заболеваний немаловажное значение могут иметь и другие факторы, в частности такие, как генетические особенности человека, состояние иммунной системы, кислотовыделительная функция желудка и др.

bacter pylori Virulence Factors: The Unfulfilled Promise

//Helicobacter. – 2000. – Vol. 5, suppl. 1. – P. 3–9.

15.Habeed M.A., Alvi M A., A.A.Khan et al. Role of

H. pylori flagellar genes (FlaA and FlaB) in colonization and pathogenesis // Amer. J. Gastroеnterol. – 2001. – Vol. 96, N 9, suppl. – P. 556.

16.Habeed M.A., Thippavazzula R.M., Ayesha Alvi M. et al. Helicobacter pylori genotypes in duodenal ulcer and non-ulcer dyspepsia cases in Hiderabad (India) // AJG.

– 2001. – Vol. 96, N 9, suppl. – P. 556.

17.Ikenoue T., Maeda S., Ogura K. et al. Determination of

Helicobacter pylori Virulence by Simple Gene Analysis of the cag Pathogenicity Island // Clin. Diag. lab. Immunol. – 2001. – Vol. 8, N 1. – P. 181–186.

18.Kersulyte D., Mukhopadhyay A.K., Velapatino B. et al. Differences in genotypes of Helicobacter pylori from different human populations // J. Bacteriol. – 2000. – Vol. 182. – P. 3210–3218.

19.Lai C.-H., Kuo C.-H., Chen Y.-C. et al. High Prevalence of cagA- and babA2-Positive Helicobacter pylori Clinical Isolates in Taiwan // J. clin. Microbiol.

– 2002. – Vol. 40, N 10.– P. 3860–3862.

20.Louw J.A., Kidd M.S.G., Kummer A.F. et al. The Relationship Between Helicobacter pylori Infection, theVirulence Genotypes of the Infecting Strain and Gastric Cancer in the African Setting // Helicodacter. – 2001. – Vol. 6, N 4. – P. 268–273.

21.Moss S.F., Sordillo E.M., Abdalla A.M. et al. Increased gastric epithelial cell apoptosis associated with colonization with cagA Helicobacter pylori strains // Cancer Res. – 2001. – Vol. 61. – P. 1406–1411.

22.Mukhopadhyay A.K., Kersulyte D., Jeong J.-Y. et al. Distinctiveness of Genotypes of Helicobacter pylori in Calcutta, India // J. Bacteriology. – 2000. – Vol. 182, N 11. – P. 3219–3227.

23.Muzushima T., Sugiyama T., Komatsu Y. et al. Clinical Relevance of the babA2 Genotype of Helicobacter pylori in Japanese Clinical Isolates // J. clin. Microbiol. – 2001. – Vol. 39, N 7. – P. 2463–2465.

24.Negrini R., Savio F., Appelmelk B.J. Autoantibodies to gastric mucosa in Helicobacter pylori infection // Helicobacter. – 1997. – Vol. 2, suppl 1. – P. 13–16.

25.Nogueira C., Figueiredo C., Carneiro F. et al. Helicobacter pylori Genotypes May Determine Gastric Histopathology // Amer. J. Pathol. – 2001. – Vol. 158, N 2. – P. 647–654.

26.Parente F., Negrini R., Imbesi V. et al. Presence of gastric autoantibodies impairs gastric secretory function in patients with Helicobacter pylori-positive duodenal ulcer

//Scand. J. Gastroenterol. – 2001. – Vol. 36. – P. 474–477.

27.Peek R.M.J., Moss S.F., Tham K.T. et al. Helicobacter pylori cagA+ strains and dissociation of gastric epithelial cells proliferation from apoptosis // J. nat. Cancer Inst.

– 1997. – Vol. 89. – P. 863–868.

28.Peek R.M.J., Tompson S.A., Donahue J.P. et al. Adherence to gastric epithelial cells induces expression of a Helicobacter pylori gene, iceA, that is associated with clinical outcome // Proc. Amer. Ass. Cancer Res. – 1998. – Vol. 110. – P. 531–544.

29.Piotrowski J., Skrodzka D., Slomiany A. et al.

Helicobacter pylori lipopolysaccharide induces gastric epithelial cells apoptosis // Biochem. Mol. Biol. Int. – 1996. – Vol. 40. – P. 597–602.

30.Prinz C., Schoniger M., Rad R. et al. Key importance of the Helicobacter pylori adherence factor blood group antigen binding adhesin during chronic gastric inflammation // Cancer Res. – 2001. – Vol. 61. – P. 1903–1909.

31.Rahman M., Mukhopadhyay A.K., Nahar S. et al. DNA-Level Characterization of Helicobacter pylori Strains from Patient with Overt Disease and with Infection in Bangladesh // J. clin. Microbiol. – 2003. – Vol. 41, N 5. – P. 2008–2014.

32.Ricci V., Zarrilli R., Romano M. Voyage of

Helicobacter pylori in human stomach: odyssey of a bacterium // Digest. Liver Dis. – 2002. – Vol. 34, N 1. –

P.2–8.

33.Segal E., Cha J., Lo J. et al. Altered states: Involvment of phosphorilated CagA in the induction of host cellular growth changes by Helicobacter pylori // Proc. nat. Acad. Sci. USA. – 1999. – Vol. 96. – P. 14559–14564.

34.Sheu B.-S., Sheu S.-M., Yang H.-B. et al. Host gastric Lewis expression determines the bacterial density of Helicobacter pylori in babA2 genopositive infection // Gut. – 2003. – Vol. 52. –P. 927–932.

35.Suerbaum S., Michetti P. Helicobacter pylori Infection // New Engl. J. Med. – 2002. – Vol. 347, N 15. –

P.1175–1186.

36.Vaira D., Holton J., Ricci C. et al. Review article:

Helicobacter pylori infection from pathogenesis to treatment – a critical eappraisal // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2002. – Vol.16, suppl. 4. – P. 105–113.

37.Van Doorn L.J., Figueiredo C., Megraud F. et al. Geographic distribution of vacA allelic types of Helicobacter pylori // Gastroenterology. – 1999. – Vol. 116, N 4. – P. 823–830.

38.Van Doorn L.J., Figueiredo C., Sanna R. et al. Сlinical relevance of the cagA, vacA and iceA status of Helicobacter pylori // Gastroenterology. – 1998. – Vol. 115. – P. 58–66.

39.Van Doorn L.J., Schneeberger P.M., Nouhan N. et al. Importance of Helicobacter pylori cagA and vacA status for efficacy of antibiotic treatment // Gut. – 2000. – Vol. 46. – P. 321–326.

40.Wang J., van Doorn L.-J., Robinson P.A. et al. Regional Variation among vacA Alleles of Helicobacter pylori in China // J. clin. Microbiol. – 2003. – Vol. 41, N 5. – P. 1942–1945.

41.Wong B.C.Y., Yin Y., Berg D.E. et al. Distribution of Distinct vacA. cagA and iceA Alleles in Helicobacter pylori in Hong Kong // Helicobacter. – 2001 – Vol. 6, N 4. – P. 317-324.

42.Yamaoka Y., Kodama T., Gutierrez O. et al. Relationship between Helicobacter pylori iceA, cagA and vacA status and clinical outcome: studies in four different countries // J. clin. Microbiol. – 1999. – Vol. 37.

– P. 2274–2279.

43.Yamaoka Y., Souchek J., Odenbreit S. et al. Discrimination between Cases of Duodenal Ulcer and Gastritis on the Basis of Putative Virulence Factor of Helicobacter pylori // J. сlin. Microbiol. – 2002. – Vol. 40, N 6. – P. 2244–2246.

44.Yu J., Leung W.K., Go M.Y.Y. et al. Relationship between Helicobacter pylori babA2 status with gastric epithelial cell turnover and premalignant gastric lesions // Gut. – 2002 – Vol. 51. – P. 480–484.

45.Zambon C.-F., Navaglia F., Basso D. et al. Helicobacter pylori babA2, cagA and s1 vacA genes work synergistically in causing intestinal metaplasia // J. clin. Pathol. – 2003. – Vol. 56. – P. 287–291.