6 курс / Гастроэнтерология / Особенности_течения_язвенной_болезни_у_работников_производства_соединений

21

из которых являются ацидопептический и инфекционный (НР) и факторами «защиты» CОЖ и ДПК [34, 341, 435]. Продемонстрировано активное участие НР-инфекции в патогенетических звеньях развития ЯБ, включая иммунологические механизмы

[112, 257, 311, 329, 435].

Патогенез ЯБДПК, ассоциированной с инфекцией НР, связывают с контаминацией СО ГДЗ цитотоксическими (мутантными) штаммами этих бактерий, которые содержат CagAs1-антиген (цитотоксинассоциированный протеин) и VacAs-генотип (вакуолизирующий цитотоксин) [61, 267, 287, 342, 407, 431, 435, 455]. При эрозивноязвенных изменениях СО выявлена высокая частота (79,5%) ульцерогенных и патогенных штаммов CagA+, VacA+ - НР, неульцерогенный штамм CagA+, VacAбыл обнаружен лишь в 5,1% [204, 376, 389].

Однако, развитие различных форм гастродуоденальной патологии, включая ЯБДПК, зависит не только и не столько от колонизации СОЖ и ДПК цитотоксическими (мутагенными) штаммами Нр, экспрессирующими маркеры вирулентности этих микроорганизмов (CagA, VacAs1 и др), сколько от резистентности самого макроорганизма [311, 342]. Патогенные штаммы НР (CagA-и VacAs1положительные) только тогда способны проявлять свой потенциальный цитотоксический эффект, когда понижены иммунобиологические свойства организма человека – на фоне вторично развившихся иммунодефицитных состояний [131, 342, 389].

Установлена способность некоторых штаммов НР индуцировать окислительный «взрыв» с повышением содержания продуктов свободнорадикального окисления липидов (СРОЛ), увеличивать синтез лейкотриена В4 в фагосомах нейтрофилов, предотвращать диапедез лейкоцитов в ткани, а также участвовать в процессе образования Paf-фактора (platelet-activating factor) – одного из важных медиаторов воспалительного процесса в СОЖ и ДПК [342, 383, 471], что может свидетельствовать о роли усиления процессов СРОЛ в развитии иммунологической недостаточности. В фазу рецидива ЯБ установлена достоверная корреляция между исходно повышенной липопероксидацией и исходно пониженными показателями антиоксидантной защиты и иммунитета [471].

Большинством авторов выявлено, что при обострении ЯБ отмечается угнетение клеточного звена иммунного ответа в виде снижения абсолютного и относительного (процентного) содержания Т-лимфоцитов (СД3+) в сыворотке крови [125, 156, 257, 303, 311, 342]. Это особенно выражено при хронических, длительно незаживающих язвах: значительно уменьшается количество Т-хелперов (СД4+), понижается ИРИ (иммунорегуляторный индекс: СД4+/СД8+) и количество В-лимфоцитов (СД20+), повышается количество цитотоксических Т-клеток (СД8+) [87, 137, 156, 204, 211, 256, 257, 287, 303, 311, 435].

Е.А. Ильиной [121], Н.В. Смагиной [296] и О.А. Сотниковой [303] доказано, что при ЯБЖ и ДПК, ассоциированной с НР-инфекцией, выявляются общие закономерности иммунологических сдвигов субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови. Обострение ЯБ характеризуется снижением СД3+, СД4+, СД8+,СД16+ клеток и повышением экспрессии СД25+ маркера, что свидетельствует о наличии активного воспалительного процесса в СО. Ремиссия ЯБ характеризуется нормализацией показателей периферической крови за исключением СД16+ клеток, число которых остается сниженным; повышенной экспрессией СД25+ и СД56+ клеток. Это свидетельствует о том, что в стадии клинико-эндоскопической ремиссии в СО воспалительный процесс не прекращается.

22

Более противоречивые данные о количестве В-лимфоцитов в периферической крови. Одни авторы (их большинство) указывают, что реакция со стороны В- клеточного (гуморального) звена иммунитета характеризуется снижением количества В-лимфоцитов, свидетельствующее об его угнетении, и повышенным синтезом IgA и IgG к Нр [34, 156, 204, 211, 311, 376, 384]. Другие авторы указывают на увеличение содержания В-лимфоцитов [36] или на отсутствие каких-либо сдвигов [209].

Анализируя состояние гуморального иммунитета больных ЯБ в фазе обострения, были выявлены нарушения как общего звена (иммуноглобулины сыворотки), так

иместного звена (иммуноглобулины слюны) иммунной системы, поскольку органы пищеварения, так же как кожа и органы дыхания, непосредственно соприкасаются с огромным количеством веществ, поступающих из внешней среды, и являются местом первого контакта с ее антигенами. Суммарное содержание неспецифических (лизоцим, лактоферрин) и специфических (IgA и секреторный компонент) факторов антибактериальной защиты в воспаленной слизистой повышается. Снижение IgG и особенно IgA в слюне у больных ЯБ, свидетельствует о нарушениях местной иммунной защиты СО в условиях патологии, что приводит к вторичной иммунологической недостаточности [34, 77, 430]. Выявление нарушения местной иммунной защиты согласуется с данными других авторов [435, 471] и обусловлено сопутствующим гастродуоденитом.

По данным отечественной и зарубежной литературы, у больных ЯБ развиваются значительные изменения со стороны гуморального и клеточного иммунитета, которые, по всей вероятности, могут способствовать переходу заболевания в неблагоприятные или осложненные варианты течения [121, 147, 342, 471]. Иммунологический статус больных с осложненным течением ЯБ характеризуется снижением Т- и В- звеньев иммунитета и процесса фагоцитоза. Уменьшение относительного и абсолютного числа Т-клеток за счет всех субпопуляций наблюдалось у большинства больных с кровотечением и перфорацией. Низкие показатели Т-звена сочетались с высоким уровнем IgA, IgМ у больных с кровотечением, а при перфорации язвы выявлены нормальные показатели Т-системы в сочетании с низким уровнем иммуноглобулинов всех классов [137, 211]. По данным других авторов [211, 287] у больных с ЯБЖ и ДПК с осложненным течением снижен процентный уровень Т-лимфоцитов при сохранении их абсолютного числа и соотношении субпопуляций, в случае пенетрации и стенозирования снижен уровень IgG , а при кровотечении и перфорации язвы – снижены показатели комплемента.

Сохранение угнетения клеточного иммунитета после рубцевания язвы свидетельствует о скором рецидиве, а гнойным осложнениям после операций нередко сопутствует снижение IgA, G, M. Снижение уровня иммуноглобулинов в крови может наблюдаться в некоторых случаях за счет их перераспределения и отложения в СОЖ

иДПК. Этим же, вероятно, объясняется уменьшение числа Т-лимфоцитов по мере заживления язвенного дефекта [137, 211].

Изменения иммунного гомеостаза сопровождаются значительным повышением уровня ЦИК (циркулирующие иммунные комплексы) [137, 211, 287, 311], увеличением абсолютного и относительного количества моноцитов, повышением уровня IL-8,

IFN-y; а при длительно текущей хронической инфекции - понижением уровня натуральных киллеров - NK-клеток (СД 16+) и снижением активности компонентов ком-

племента [125, 389, 436].

23

По данным Сансербаевой А.С. [287] повышенный уровень ЦИК может инициировать активацию системы комплемента и процесс воспаления. Н.В. Смагиной [296] у мужчин, страдающих ЯБЖ и ДПК, ассоциированной с НР, выявлено снижение ключевых компонентов комплемента С1, С3, С5, повышение содержания ЦИК. При оценке функциональной активности нейтрофилов в крови пациентов с язвами ДПК отмечено значительное снижение показателей фагоцитоза, снижение ферментативной активности нейтрофилов по сравнению со здоровыми лицами [34, 36, 125, 211].

Таким образом, участие иммунных механизмов в патогенезе ЯБ признается большинством авторов, однако спорным остается специфичность иммунных сдвигов, возникающих при этом заболевании. Обращают на себя внимание неоднородность выявленных при ЯБ изменений в иммунной системе организма и нередко отсутствие четкой корреляции с клинической картиной заболевания. Это можно объяснить различными методическими подходами, недостаточным учетом фазы и особенностей течения заболевания, пола и возраста больных, наличием осложнений и сопутствующих болезней [149, 164, 342], а также экологических фоном.

Иммунная система является чувствительной к воздействию экологических факторов [228, 280]. Комплекс неблагоприятных факторов производственной среды приводит в той или иной степени к напряжению адаптивных и защитно-компенсаторных механизмов [170, 210, 230, 264], к дисбалансу показателей местного иммунитета, наиболее выраженному у лиц с химическим вредным производственным фактором

[127, 145, 463].

Вработах ряда исследователей показано, что производственные факторы химической природы вызывают изменения в гуморальном и клеточном звеньях иммунитета контактирующих с ними лиц. Так у работников, контактирующих с такими ВПФ, как аммиак, свинец, органические растворители, в клеточном звене иммунной системы на фоне общего снижения Т-хелперов отмечено повышение Т-супрессоров, снижение иммунорегуляторного индекса (ИРИ), свидетельствующие о развитии вторичного иммунодефицитного состояния. В гуморальном звене иммунной системы выявлено снижение уровня IgA, приводящее к подавлению защитных свойств СО ЖКТ, а повышенные уровни IgM и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) являются неблагоприятным признаком в развитии аллергических и аутоиммунных заболеваний [27, 123].

Определенную роль в патогенезе аллергических нарушений дыхательной системы у работников химического предприятия играет стимуляция раздражающими веществами (такими как двуокись азота, аммиак, сернистый ангидрид) образования медиаторов воспаления – противовоспалительных цитокинов (в том числе – фактора некроза опухоли-а и интерлейкина-1) [219].

Вотношении большинства токсичных химических веществ механизм нарушения иммунологической реактивности не исследован. В литературе описаны лишь некоторые процессы, обусловливающие Т- и В-иммунодефицитные состояния. Снижение функции и содержания Т- и В-лимфоцитов в крови вызывает бензол, причем для данного соединения характерны поражение преимущественно Т-супрессоров и отсутствие выраженного влияния на Т-хелперы. К ксенобиотикам, подавляющим преимущественно В-систему иммунитета, относятся: трихлорэтилен, трихлорэтан, монохлорамин, диметилитрозамин [437, 463].

У рабочих химического завода по производству азотной кислоты выявлено снижение относительного содержания в периферической крови Т- и В-лимфоцитов и

24

субпопуляции Т-клеток с хелперной активностью; увеличение содержания в сыворотке крови IgG, IgM и снижение IgA [49]. Патологические иммунные реакции возникают при сенсибилизации химическими соединениями (оксиды азота, аммиак, формальдегид и др.) и протекают в виде контактного дерматита [27, 219, 430]. Хроническое действие окислов азота, трихлорэтилена приводит к снижению концентрации IgA и IgG, причем супрессия их синтеза усиливается при возникновении хронического бронхита, снижению функции и содержания Т- и В-лимфоцитов в крови, антителообразующих клеток в селезенке [145, 219, 220].

Интенсивное и длительное воздействие на организм человека ВПФ различной физико-химической природы (метанола, формальдегида, фенола в сочетании с влиянием высоких температур и повышенным уровнем вибрации) нередко сопровождается развитием вторичных иммунодефицитных состояний [185]. Выявлены значительные колебания уровней Ig G, M, A, иммунных комплексов в сыворотке крови в обе стороны. Такие изменения в перспективе могут приводить к развитию острого (или обострения текущего) воспалительного процесса, бактериальных и вирусных инфекций, повреждению клеточных мембран в ряде органов (почки, печень, поджелудочная железа), где может происходить отложение иммунных комплексов [52].

Таким образом, ранняя диагностика патологических состояний возможна с помощью иммунологических методов, которые позволяют выявлять вторичные иммунодефицитные состояния, предшествующие развитию многих заболеваний, в том числе профессиональных [123]. Применение иммунологических методов является перспективным для оценки влияния реального загрязнения окружающей среды и производственных факторов на состояние здоровья населения [27, 164]. В настоящее время остается неясным, какие из описанных изменений будут превалировать у пациентов с ЯБ, имеющих длительный контакт с САГ. Изучение у них показателей иммунитета необходимо не только для понимания закономерностей развития ЯБ у данной категории больных, но и уточнения принципов назначения противоязвенных лечебнопрофилактических мероприятий.

1.6. Цитокины – медиаторы межклеточных взаимодействий и их участие в процессах язвообразования

Цитокинам (ЦК) принадлежит важная роль в развитии и течении хронических заболеваний органов пищеварения. Это эндогенные биологически активные вещества, представляющие собой обширную гетерогенную группу низкомолекулярных белков гликопротеинов, продуцируемых активированными клетками разных типов, преимущественно лимфоцитами, моноцитами, тканевыми макрофагами в ответ на внешний, внеклеточный стимул [128, 279, 468, 483].

Все ЦК полифункциональны, для них характерно значительное перекрывание функций. Они могут усиливать или угнетать выработку функции друг друга, образуя систему (сеть) взаимодействующих элементов на уровне продукции осуществления эффекта. Цитокиновая сеть характеризуется высокой надежностью вследствие избыточности обеспечения основных влияний. Условием ее функционирования служит активация клеток иммунной системы [24, 91, 279, 288, 339, 387].

ЦК служат связующим звеном между иммунной и другими системами организма. Они лишены специфичности в отношении антигенов. Активностью ЦК обусловлена пролиферативная экспансия клеток иммунной системы, вовлеченных в им-

25

мунный ответ. В отсутствии стимуляции клетки иммунной системы практически не выделяют ЦК и обычно не реагируют на них при экзогенном введении. Синтез ЦК осуществляется при воздействии на клетки иммунной системы антигенов или иных стимулирующих агентов (повреждающие факторы, микробные агенты и др.). В норме в кровотоке присутствуют следовые количества ЦК, так как местно секретируемый ЦК потребляется в том микрообъеме, в котором он проявляет свое действие. Кроме того, ЦК быстро выводятся кровотоком через почки [91, 128, 440].

ЦК контролируют процессы миграции в очаг воспаления эффекторных клеток, активируют их функциональную активость и регулируют процессы восстановления поврежденных тканей. Некоторые цитокины ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α и ИФ-γ оказывают системные эффекты, присущие развитию выраженного воспаления. Ассоциированная ЦК функциональная пластичность Th и макрофагов позволяет гибко реализовать различные варианты воспалительной реактивности с одной стороны и адаптировать к ним развитие иммунного ответа – с другой [234].

Основной разновидностью ЦК являются интерлейкины (ИЛ) - белки, которые продуцируются активными клетками иммунной системы, отвечают за межклеточные коммуникации. Наиболее типичный эффект – индукция пролиферации. Число извеcтных ИЛ приближается к 20. ИЛ играют важную роль в инициации и поддержании воспаления, иммунного ответа, активируют Т- и В-лимфоциты, фагоциты, хемотаксис, адгезию, продукцию простагландинов, стимулируют апоптоз, дифференцировку, пролиферацию клеток, регенерацию тканей и др. ИЛ могут стимулировать либо ингибировать указанные процессы, действовать как синергисты и антагонисты, вызывать каскад цепных реакций, как местных, так и общих, системных. ИЛ многофункциональны, универсальны, плейотропны. Конечный результат биологического эффекта ИЛ определяется их содержанием, временной последовательностью синтеза различных ИЛ, микроокружением, взаимодействием ИЛ между собой и с другими биологически активными веществами, такими, как гормоны, факторы роста. В комплексе с последними ИЛ образуют биологическую мультисистему, реализующую межклеточные коммуникации на самых различных уровнях [279, 288, 339, 376, 448].

Втом случае, когда ИЛ появляются в сыворотке крови в значительных концентрациях, это знаменует начало общей реакции организма на патогенный агент, которая характеризуется как острофазовый ответ [91, 279, 288]. Некоторыми исследователями замечено увеличение уровня провоспалительных ИЛ в сыворотке крови при обострении ЯБ, что является проявлением общей реакции [91, 279, 288, 492].

Врезультате действия ИЛ формируется иммунный ответ на патогенный фактор. Клетки воспаления проявляют прямую и опосредованную цитотоксическую активность против него, образуемые острофазовые белки связывают патогенный агент, нейтрализуют его; повышенная свертываемость крови, благодаря активации тканевых факторов, препятствует распространению патогенного фактора по организму; активированные клетки продуцируют ферменты, способствующие регенерации тканей, образованию рубца [91].

У больных ЯБ нарушена механическая защита ЖКТ, понижена неспецифическая резистентность и напряженность иммунной системы, а возникающие при сенсибилизации организма нервные и гуморальные изменения вызывают расстройства секреторной и моторной функции желудка, что и является конечным звеном в язвообразовании [71, 91]. Начало образования язвы характеризуется массивным эпителиальным апаптозом и развитием картины острого воспаления [91, 481]. В периульцероз-

26

ной зоне выявляется полнокровие сосудов, отек, обильная нейтрофильная и лимфоплазмоцитарная инфильтрация СО. Наблюдается пролиферация фибробластов, мукоидный отек и фибриноидный некроз в стенках сосудов [91]. При этом возникает ответная реакция со стороны иммунной системы. Активация нейтрофилов и продукция реактивных кислородных метаболитов может быть индуцирована непосредственно бактериальными факторами и косвенно – через ИЛ, которые выделяются активированными макрофагами и моноцитами [91].

Среди них характерны воспалительные ИЛ – три тесно взаимосвязанных по своим функциям и эффектам ИЛ: интерлейкин-1 (ИЛ-1), интерлейкин-6 (ИЛ-6), фактор некроза опухоли-а (ФНО-α) и интерферон-у (ИФ-γ). В условиях воспаления наиболее существенно их продуцирование макрофагами и СД4+-лимфоцитами. Естественными индукторами выработки этих ИЛ является действие микробов (НР) и их токсинов. НР обладает иммунопатогенным действием при ЯБЖ и ДПК: антигены НР, проникающие через базальную мембрану, активируют макрофаги собственной пластинки, а те секретируют провоспалительные цитокины: ИФ-γ, ИЛ-1β, ИЛ-8, ИЛ-2,

ИЛ-6 и ФНО-α [91, 128, 204, 79, 288].

Воспалительные ИЛ обладают исключительной широтой действия и многочисленными мишенями, поэтому способны обеспечить развитие воспаления и воспроизвести практически все его локальные и общие симптомы. В большинстве работ выявлена пролиферация лимфоцитов как реакция на антигены у НР-позитивных и у НРнегативных лиц. Установлено, что серопозитивные обследованные демонстрируют сниженный иммунный ответ по сравнению с серонегативными. Это привело к предположению, что НР снижает выраженность клеточного иммунного ответа. Доказано, что активация клеточного иммунного ответа Т-лимфоцитами хелперами 1-го типа (Th 1) приводит к мягкому течению болезни с самоограничением процесса, в то время как активация гуморального противовоспалительного иммунного ответа Th 2 – лимфоцитами – к тяжелой форме заболевания. Th1 – лимфоцитам, свойственен биосинтез ИФ- y, ФНО-α и ИЛ-2, которые играют ведущую роль в клеточном иммунитете, тогда как Th2-лимфоциты характеризуются продукцией ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и ИЛ-10, усиливающих образование антител, особенно класса IgE. В норме соотношение числа Th 1/ Th 2 лимфоцитов сбалансировано. Эти клетки последовательно участвуют в обеспечении нормального иммунного ответа на разных этапах его развития.

Высокая концентрация ИФ-γ приводит к блокированию продукции Th 2 цитокинов (ИЛ-4 и ИЛ-10) и возбуждению продукции Th 1 цитокинов. С другой стороны, высокая концентрация ИЛ-4 и ИЛ-10 затормозит выделение ИФ-γ и усилит Th 2- реакцию. Равновесие между Th 1 и Th 2 подгруппами Т-клеток при НР-инфекции до конца не исследовано. Несмотря на то, что антигены НР вызывают значительную Th 1 реакцию, моноциты периферической крови инфицированных больных секретируют меньше Th 1 цитокинов, чем в контрольной группе без НР [71, 278, 279, 476].

В настоящее время установлено, что облигатные внутриклеточные микробы и вирусы инициируют Th 1 – лимфоцитарный ответ, сопровождающийся цитотоксическими и аутоиммунными поражениями, а антигены гельминтов – Th 2 – ответ, сопровождающийся развитием аллергии. Следовательно, даже при незначительных нарушениях дифференцировки Th 1 - и Th 2 – лимфоцитов возможен «прорыв» местной иммунной защиты с развитием бактериальных и вирусных инфекций, глистных инвазий и аллергических заболеваний [376, 379, 476].

27

НР-инвазия характеризуется гиперреактивностью Т-хелперов 1-го типа, тогда как активность Th 2 – клеток практически не затронута. Это позволило некоторым авторам [278, 376, 400, 449, 486] рассматривать Th 1 – лимфоциты как эффекторы инфекции, вызванной НР. При геликобактерном гастрите обнаружено увеличение числа Th 1/Th 2 в лимфоидном инфильтрате [438], а при HР-ассоциированной ЯБЖ – повышение продукции ФНО-α [107, 434] и ИФ-y [279, 376, 434, 486]. Увеличение содержания ФНО-α при НР-инфекции коррелирует с концентрацией ИФ-γ и не коррелирует с содержанием ИЛ-4 [174], то есть рост числа Th 1-клеток происходит без изменения количества Th 2-лимфоцитов. ИЛ-4 и ИЛ-10 участвуют в ограничении уровня воспалительного ответа путем подавления секреции воспалительных ЦК, в частности ИЛ-1 и ФНО-α, регулируя таким образом степень тканевых повреждений, активируют В-лимфоциты, повышают синтез иммуноглобулинов, прежде всего IgG, IgE, способствуя продукции антител с защитными свойствами, нейтрализующих действие патогенных агентов. Наиболее выраженное повышение уровня ИЛ-4 константировано на поздних сроках обострения ЯБ [128, 481].

Необходимо отметить, что ИФ-γ является защитным противовирусным противовоспалительным регуляторным ЦК. Продуцируемый преимущественно Т- лимфоцитами, хелперами 1 типа и естественными клетками-киллерами, ИФ-γ стимулирует активность макрофагов, усиливает экспрессию антигенов гистосовместимости на различных клетках, регулирует интенсивность иммунного ответа, повышает защитные свойства организма, оказывает выраженное иммуномодулирующее, противовирусное действие. Содержание ИФ-γ при обострениях ЯБЖ и ДПК было как правило повышено [71, 128].

Его действие на клетки неспецифическое. Оно основано на связывании с ИФ-γрецепторами. В результате активизируется тирозинкиназа, осуществляющая фосфорилирование факторов инициации трансляции, что приводит к замедлению процессов биосинтеза белка в клетках [376]. Поэтому длительная чрезмерная продукция ИФ-γ, индуцированная HР, нарушает метаболизм и секрецию слизи и соляной кислоты, обуславливает повреждение эпителиальных клеток ЖКТ [376].

Как отмечено выше, под влиянием НР увеличивается синтез ФНО-α , который, как и ИФ-γ, рассматривается в качестве цитокина, способного в высоких концентрациях поражать клетки собственного организма. Это связано, видимо, с тем, что ФНО- α угнетает клеточное деление, замедляет процессы регенерации и репарации тканей [278, 376]. ФНО-α – многофункциональный ЦК с выраженной плейотропностью, продуцируется макрофагами, лимфоцитами и играет ключевую роль в развитии местных и общих системных патологических процессов. ФНО-α регулирует интенсивность воспаления, иммунного ответа, активирует Т- и В-лимфоциты, естественные клеткикиллеры, оказывает пирогенный эффект, принимает участие в апоптозе, пролиферации клеток, повышает устойчивость к действию инфекционных факторов. Наиболее значительное содержание ФНО-α обнаружено при обострении ЯБ [107,128].

Помимо Т-клеток многие ЦК (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α и др.) могут продуцироваться макрофагами, которые в большом количестве обнаруживаются в лимфоидном инфильтрате. Активирующим сигналом для их синтеза макрофагами могут служить ЦК, вырабатываемые Т-клетками или другими макрофагами. Однако доказано, что наиболее существенное значение в стимуляции биосинтеза ЦК макрофагами имеют продукты жизнедеятельности НР [376].

28

ЦК, в первую очередь ИФ-γ и ФНО-α увеличивают биосинтез оксида азота (эндогенного вазодилятирующего фактора), который в небольшой концентрации необходим для нормальной функции тканей. Однако высокое содержание оксида азота токсично, что индуцирует апоптотическую гибель клеток. Поэтому увеличение его биосинтеза является одним из механизмов повреждения клеток ЖКТ при НРинфекции, а введение ингибиторов биосинтеза оксида азота уменьшает повреждение

[376].

Результаты экспериментальных данных позволяют сделать вывод, что такие цитокины, как ИФ-γ, ФНО-α, участвуют не только в формировании иммунного ответа на НР-инфекцию и в повреждении клеток ЖКТ, но и в изменении активности нервной системы под их влиянием [376].

НР-инфекция затрагивает не только функцию иммунокомпетентных клеток ЖКТ, но и эпителиальных клеток СО. Так, обнаружено увеличение секреции ИЛ-8 [376,403] клетками желудка при инфицировании НР, что, вероятно, вызвано воспалительным процессом. ИЛ-8 – малый ЦК, хемокин, продуцируется моноцитами, лимфоцитами, эндотелиальными клетками, обладает хемотаксической активностью, привлекая в очаг повреждения нейтрофилы и Т-лимфоциты, регулируя адгезию лейкоцитов. Наиболее выраженное повышение уровня ИЛ-8 наблюдалось при обострении ЯБ

[128].

Имеются также данные о стимуляции биосинтеза ИЛ-8 под влиянием ИФ-γ и ФНО-α при НР-инфекции [376]. Отмеченное в ряде работ [376, 444] увеличение содержания ИЛ-8 в крови, вероятнее всего, связано с повышением его продукции клетками СО ЖКТ в ответ на НРинфекцию. Рядом авторов [91, 432] исследован уровень ИЛ-8 в СОЖ при НР-ассоциированных гастритах и ЯБ ДПК и установлено, что увеличение концентрации ИЛ-8 ассоциированно с лейкоцитарной инфильтрацией, степенью гистологического воспаления и степенью обсемененности НР. Лейкоциты в местах колонизации НР секретируют ФНО-α, ИЛ-1 и ИЛ-8, усиливая пул цитокинов в СО и поддерживая тем самым интенсивность воспаления [91, 204].

ИЛ-1β – эндогенный биологически активный медиатор неспецифического действия, один из первых включается в ответную защитную реакцию организма при действии патогенных факторов. Наиболее выраженное повышение уровня ИЛ-1β наблюдалось при обострении ЯБ [128, 250]. ИЛ-1 оказывает прямое влияние на эпителиальные клетки желудка как немедленный активатор митогенактивирующего протеина и фактора транскрибции, что может играть важную роль в индикации воспалительных процессов в СОЖ и ДПК [91, 288, 339, 388, 390, 408, 418, 439, 466, 491]. В экспери-

менте установлено, что ИЛ-1 может вызывать рецидив язвы под влиянием соляной кислоты [91, 128, 288, 460]. Данный цитокин усиливает активность Th 1-клеток, стимулируя секрецию ими ИФ-γ, а ИФ-γ и ФНО-α, действуя синергично, индуцируют ненормально высокую экспрессию молекул межклеточной адгезии [128, 175]. Замечено повышение уровней ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α, ИФ-γ у всех пациентов с дуоденальными язвами, инфицированных НР в сравнении со здоровыми лицами. При этом ИЛ-4 не был повышен.

Таким образом, при НРинфекции наблюдаются существенные сдвиги в системе клеточного иммунитета, отражающие взаимодействие макро- и микроорганизма. Они касаются прежде всего Т-хелперов 1-го типа, в связи с чем изменяется содержание цитокинов в крови и СО ЖКТ. Не вдаваясь в детали, эти изменения можно считать следствием воспаления, вызванного НР [150, 279, 376]. Выраженное повышение

29

содержания ЦК в периферической крови и в гомогенатах биоптатов из края язвенного дефекта отражает интенсивность воспалительного процесса в гастродуоденальной зоне, его динамику, служит проявлением системной реакции организма на локальное повреждение [128, 312, 320, 339, 345].

Высокие показатели провоспалительных цитокинов отмечались у больных впервые заболевших и с большими размерами язвы (более 1,0 см), наиболее выраженным отеком и гиперемией, с морфологическими признаками активного гастрита. При ЯБЖ концентрация ИЛ была выражена менее значительно, чем при ЯБДПК в стадии обострения. У больных с частыми рецидивами как ЯБДПК, так и ЯБЖ, содержание исследуемых ЦК было выражено менее существенно, по сравнению с таковыми у пациентов, заболевших впервые, возможными объяснениями этому могут служить истощение цитокинпродуцирующей активности при длительной антигенной стимуляции (в том числе и бактериальными антигенами - НР). Однако, по сравнению с больными ЯБ с редкими рецидивами, уровень ЦК был существенно выше. Около 50% пациентов с редкими рецидивами заболевания имели высокий уровень противовоспалительного ИЛ-4 (в 1,5-2,0), что являлось прогностически благоприятным при-

знаком [92, 93, 128, 300, 320, 345].

При длительно нерубцующейся язве желудка с умеренной и выраженной активности заболевания в 16-25% случаев отмечался низкий уровень интерлейкинов [128]. Сохранение высокого уровня ФНО-α при относительно невысоком уровне ИЛ- 4 в фазу рубцевания являлось прогностически неблагоприятным, так как свидетельствовало о продолжающемся воспалительном процессе, затяжном течении и угнетении защитных реакций организма, что требовало дополнительной терапевтической коррекции. Следует отметить, что значительное повышение ФНО-α имело место у большинства больных с язвой желудка, однако максимальных значений оно достигало у больных с незаживающей язвой желудка, особенно у лиц пожилого возраста и свидетельствовало о снижении иммунного ответа, направленного на инактивацию патогенных факторов.

Таким образом, ЯБ сопровождается увеличением содержания ИЛ в сыворотке крови, что характеризует проявление не только местной, но и общей реакции организма на повреждение. Это свидетельствует об активации Т- и В-лимфоцитов, клеток эндотелия и эпителия, стимуляции процессов апоптоза, дифференцировки и пролиферации клеток, играющих важную роль в регенерации СОЖ и или ДПК. Поэтому определение интерлейкинового профиля при ЯБ может иметь прогностическое значение, так как позволяет получить дополнительную информацию об активности заболевания, его прогнозе и, соответственно, об эффективности проводимой терапии [91, 92,93, 128, 136, 204, 258, 299, 300, 320, 339, 345, 374, 417].

В литературе отсутствуют сведения о влиянии ВПФ, в том числе при производстве САГ, на состояние цитокинового статуса у работников, страдающих ЯБ. Изучение содержания цитокинов в сыворотке крови в зависимости от стажа работы на химическом предприятии необходимо для понимания закономерностей развития ЯБ у данной категории больных и уточнения принципов назначения противоязвенных ле- чебно-профилактических мероприятий.

30

1.7. Белковый обмен при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки

Белки занимают ведущее место среди органических веществ, на их долю приходиться 50% сухой массы клетки. Все обменные процессы в организме обеспечиваются деятельностью ферментов, которые являются белками. Поступающий с пищей из внешней среды белок служит для пластических и энергетических целей. В тканях постоянно протекают процессы распада белка с последующим выделением из организма использованных продуктов белкового обмена. Скорость обновления белков неодинакова для различных тканей. С наибольшей скоростью обновляются белки печени, слизистой оболочки кишечника [21].

ЯБ сопровождается значительным нарушением белкового обмена [148,288 ]. Это проявляется увеличением аминоазота и полипептидов сыворотки крови при уменьшении выделения общего азота, мочевины и увеличении экскреции аминоазота с мочой [277, 363]. При обострении ЯБ в сыворотке крови снижается содержание лизина, треонина, аланина, тирозина [333]. Дальнейшие исследования показали, что при обострении ЯБ сумма незаменимых аминокислот на 18%, а заменимых – на 29,7% ниже нормы [6, 236].

При исследовании белкового гомеостаза, по данным электрофореза в крахмальном геле, удалось выявить, что при обострении ЯБДПК снижен общий белок, альбумины, увеличились преальбумины-2, постальбумины – 1,2, альфа-2, быстрый и медленный глобулин, бетаглобулины, липопротеиды и суммарное содержание глобулинов. Содержание общего белка у больных ЯБЖ статистически значимо ниже, а концентрация преальбуминов – 1,2, альфа-2, быстрых глобулинов и бета-глобулинов выше, чем у больных ЯБДПК [103]. В литературе рассматриваются две основные группы причин, ухудшающих белковый обмен при ЯБ. В первую группу входят причины, связанные с эндогенно обусловленным нарушением протеиногенеза: недостаточная функция печени, сопутствующие энтероколиты, осложнения ЯБ, повышенный катаболизм белка при выраженном болевом синдроме [7, 76, 180]. К экзогенным факторам, приводящим к изменениям белкового спектра сыворотки крови, относят нарушения характера питания, уменьшение в рационе количества белка и его качества, витаминов, микроэлементов и других ингредиентов, вводимых с пищей [51]. К этому можно добавить, что в период обострения ЯБ ухудшается аппетит, значительно уменьшается употребление блюд, особенно при неоправданно длительном нахождении больного на строгой (щадящей) диете.

Для коррекции обнаруженных нарушений в лечебный комплекс целесообразно включать препараты, устраняющие нервно-трофические нарушения и анаболические расстройства, стимуляторы белковосинтетических процессов в печени и гастродуоденальной зоне [7, 75, 148, 225, 297, 363]. В связи с выявленным нарушением белкового обмена при обострении ЯБ применялось введение различных белковых препаратов. Так, при использовании аминокислотной смеси «вамин» больными ЯБ выяснилось, что после курсового лечения происходит увеличение не только вводимых аминокислот, но и тех, которые с препаратом не вводились [6].

При лечении данного заболевания различными гидролизатами (аминокровин, аминопептид и др.) был получен положительный эффект [7, 254]. Назначение соевого белкового экстракта и сухой белковой смеси, изготовленной из сухого обезжиренного молока и осветленной крови крупного рогатого скота, способствовало устранению