6 курс / Гастроэнтерология / Марченко_Н_В_Клинико_морфологические_и_психоэмоциональные_взаимосвязи

2

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ……………… ………………………………………..……………….......5

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………………...12

1.1Аутоиммунный гепатит……………………………………………………..…....12 1.1.1 Определение, эпидемиология и классификация аутоиммунного гепатита...12 1.1.2 Современные представления об этиопатогенезе аутоиммунного гепатита..13 1.1.3 Клиническая картина, течение и диагностика аутоиммунного гепатита…..18

1.2Первичный билиарный цирроз…………………………………………...…..….24 1.2.1 Определение, эпидемиология первичного билиарного цирроза……….…...24

1.2.2Современные представления об этиопатогенезе первичного билиарного цирроза……………………………………………………………………………..….25

1.2.3Клиническая картина, течение и диагностика первичного билиарного цирроза……………………………………………………………………………..…..30 1.3 Первичный билиарный цирроз с признаками аутоиммунного гепатита …..…37

1.4Морфологическая картина аутоиммунных заболеваний печени……………...41 1.4.1 Особенности гистологической картины при аутоиммунном гепатите…..…42 1.4.2 Особенности гистологической картины первичного билиарного цирроза...46 1.4.3 Особенности гистологической картины первичного билиарного цирроза с признаками аутоиммунного гепатита………………………………………………..50

1.5Роль фактора некроза опухоли-альфа в патогенезе заболеваний человека…..52

1.5.1Современные представления о роли фактора некроза опухоли-альфа при аутоиммунном гепатите…………………..………………………………………….57

1.5.2Современные представления о роли фактора некроза опухоли-альфа при первичном билиарном циррозе………………………………………………………59

1.6 Психоэмоциональная сфера при аутоиммунных заболеваниях печени………61

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ……………………………………………………………………68

2.1 Клиническая характеристика больных………………………………….…..…..68

2.2 Методы исследования………………………………………………………..…..71

3

2.2.1Клинические методы исследования……………………………………….…..72

2.2.2Лабораторные методы исследования……………………………………….…73

2.2.2.1Общеклинческие и иммунологические лабораторные методы………...….73

2.2.2.2Генетическое исследование………………………………………………..…75

2.2.3Инструментальные и дополнительные методы исследования……….……....76

2.2.4Пункционная биопсия печени и морфологическое исследование……..........77

2.2.4.1 Морфологическая оценка биоптатов печени………………………….…….78

2.2.4.2 Иммунногистохимическое исследование биоптатов………………….…...80

2.2.5Психологическое обследование…………………………………………….….80

2.2.6Методы статистической обработки………………………………………..…..82

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ………………………………….…..83

3.1Анализ анамнестических и клинических данных…………………………...….83

3.2Результаты лабораторных и инструментальных исследований………….……90

3.3Результаты лабораторных исследований ФНО-α…………………………...….98

3.4Результаты морфологического исследования……………………………..……99

3.5Результаты иммуногистохимического исследования………………………....120

3.6Результаты психологического исследования………………………………….127

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ ДАННЫХ……………………….....144

4.1Анализ и обсуждение данных анамнеза и клинической картины………..…..145

4.2Анализ и обсуждение данных лабораторных и инструментальных исследований……………………………………………………………….………..150

4.3Анализ и обсуждение данных гистологического исследования…………..…155

4.4Анализ и обсуждение результатов исследования роли фактора некроза опухоли-альфа в патологическом процессе при аутоиммунных заболеваниях печени (сывороточные показатели, имуногистохимическое и генетическое исследования)………...................................................................................................166

4.5Анализ и обсуждение данных психологического исследования…………......171

ЗАКЛЮЧЕНИЕ…………………………………………………………………..…..178

ВЫВОДЫ…………………………………………………………………………….184

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ…………………………………………….185

4

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ…………………….…186

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ………………………………………………………….187

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА…………………………….….189

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………………………..…….193

5

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Аутоиммунный гепатит (АИГ), первичный билиарный цирроз (ПБЦ), а

также первичный билиарный цирроз с признаками аутоиммунного гепатита

[ПБЦ/(АИГ)] являются наиболее часто встречающимися в клинической практике формами аутоиммунных заболеваний печени (АИЗП) [12, 16]. В последние годы во многих странах мира отмечается рост заболеваемости данной патологией [62, 73, 179]. Несмотря на то, что хорошо описаны клинико-лабораторные и иммунологические признаки, характерные для отдельных АИЗП, диагностика данных заболеваний зачастую вызывает трудности в связи с существующей схожестью клинических, а также лабораторно-инструментальных признаков при АИГ, ПБЦ/(АИГ) и ПБЦ. При этом ранняя постановка диагноза АИЗП, адекватная оценка некровоспалительной активности в ткани печени ведет к своевременному назначению терапии и обуславливает лучший прогноз для пациента. В связи с чем, в настоящее время диагностика различных видов АИЗП основана на использовании разработанных и рекомендованных ведущими гепатологическими научными обществами (EASL, AASLD, IAIHG) комплексных диагностических критериев того или иного заболевания, включающих наряду с клиническими,

анамнестическими, лабораторными данными и оценку гистологических характеристик. Стоит отметить, что присутствие многих морфологических признаков является спорным и зачастую оценка биоптата сводится к определению общей «типичной» картины заболевания. Большое значение в трудных дифференциально-диагностических случаях имеет детальная морфологическая оценка биоптатов печени и выявление отличительных гистологических признаков отельных заболеваний. Таким образом, важным является продолжение исследований, направленных на выявление характерных для отдельных форм АИЗП клинико-морфологических параметров с целью своевременной диагностики и назначения специфической терапии.

6

Актуальность изучаемой темы также обусловлена преимущественным распространением АИЗП среди лиц молодого возраста, высокой активностью и быстрой прогрессией патологического процесса, что при поздней диагностике зачастую приводит к неэффективности терапии, необходимости трансплантации печени, а также инвалидизации пациентов.

Степень разработанности темы исследования

Несмотря на большое количество исследований, направленных на изучение аутоиммунных заболеваний печени, до сих пор остаются неясными точные механизмы развития данных заболеваний. Открытым остается вопрос о роли провоспалительных цитокинов, в частности ФНО-α, в инициации и поддержании воспаления при различных формах АИЗП. Представленные в литературе данные скудны и противоречивы.

Мало внимания уделяется оценке клинико-психологических особенностей пациентов с АИЗП. При этом, представленные в литературе результаты проведенных исследований преимущественно касаются оценки качества жизни пациентов с циррозом, включенных в лист ожидания трансплантации печени, а

также изучению механизмов адапатации к болезни [7, 22, 239, 313]. В то время как работы по оценке эмоционально-аффективной сферы пациентов с АИЗП не только на стадии цирроза, но и на ранних стадиях заболевания довольно редки.

При этом своевременное выявление нарушений в эмоционально-аффективной сфере, признаков тревоги и депрессии позволит оказать необходимую психологическую поддержку пациентам с АИЗП, улучшить их приверженность к лечению и качество жизни.

Все вышеизложенное позволило сформулировать цель и задачи исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Изучить клинико-морфологические особенности и психоэмоциональные

характеристики пациентов при аутоиммунном гепатите, первичном билиарном циррозе и первичном билиарном циррозе с признаками аутоиммунного гепатита.

7

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1.Изучить клинические и лабораторные данные при аутоиммунном гепатите, первичном билиарном циррозе и первичном билиарном циррозе с признаками аутоиммунного гепатита, и выявить взаимосвязи между гистологическими характеристиками и клинико-лабораторными особенностями течения заболеваний.

2.Уточнить морфологическую картину аутоиммунного гепатита,

первичного билиарного цирроза, а также первичного билиарного цирроза с

признаками аутоиммунного гепатита

3.Изучить роль фактора некроза опухоли-α при аутоиммунных заболеваниях печени.

4.Определить частоту полиморфизмов гена TNF-α у пациентов с различными аутоиммунными заболеваниями печени

5.Выявить особенности эмоционально-аффективной сферы пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени и их взаимосвязи с клинико-лабораторной

иморфологической картинами и стадией заболевания.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Уточнены клинико-лабораторные особенности различных АИЗП и выявлены новые ассоциации ряда показателей с некровоспалительной активностью в ткани печени и стадией фиброза.

Получены новые по сравнению с предшествующими работами данные о морфологических характеристиках АИЗП. В том числе впервые описаны фиброз центральной вены при АИЗП, а также характер дистрофических изменений гепатоцитов при различных АИЗП и обосновано их применение как дифференциально-диагностического признака. Уточнены критерии морфологической дифференциации различных АИЗП.

Получены новые данные о роли ФНО-α в патогенезе АИЗП. Впервые определена частота встречаемости полиморфизмов -308 G/A и -238 G/A гена

8

TNF-α в у пациентов с различными АИЗП, проживающих на территории Санкт-

Петербурга и Ленинградской области и установлена роль генетических маркеров

(генотипов -308 G/A и -238 G/A гена TNF-α) в качестве факторов риска развития различных АИЗП. Впервые исследована экспрессия ФНО-α в ткани печени при различных АИЗП, а также в сравнении с ХГС. Впервые установлена взаимосвязь уровня экспрессии ФНО-α в ткани печени при АИЗП с некоторыми клинико-

лабораторными и морфологическими показателями активности патологического процесса.

Получены новые данные о психоэмоциональных характеристиках пациентов с АИЗП и впервые описаны особенности эмоционально-аффективной сферы пациентов с различными АИЗП с зависимости от стадии заболевания.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ Уточнены клинико-лабораторные, морфологические и психоэмоциональные

особенности различных аутоиммунных заболеваний печени. Выявлены дополнительные отличительные морфологические признаки исследуемых заболеваний, которые могут быть использованы при постановке диагноза.

Определены клинико-морфологические взаимосвязи, а также их роль в оценке активности и стадии заболевания.

Получены новые данные о роли ФНО-α в развитии АИЗП, обогащающие представления о патогенезе данных заболеваний. Показана частота встречаемости полиморфизмов -308 G/A и -238 G/A гена TNF-α у пациентов с АИГ, ПБЦ,

ПБЦ/(АИГ), проживающих на территории Санкт-Петербурга и Ленинградской области, а также их связь с риском развития данной патологии. Это может быть использовано при определении групп риска развития данной патологии.

Выявлены различия в экспрессии ФНО-α CD68+ тканевыми макрофагами между различными АИЗП, а также ХГС, которые позволяют провести дифференциальную диагностику данных заболеваний.

На основании проведенного комплексного психологического обследования установлены особенности эмоционально-аффективной сферы пациентов в

9

зависимости от стадии заболевания, которые должны учитываться при работе с данными пациентами.

МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Методологической основой диссертационного исследования явилось

последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в соответствии с принципами доказательной медицины, в дизайне исследования случай-контроль. Использовались следующие методы исследования:

клинические, инструментальные, лабораторные, психологические, аналитические,

статистические. Объект исследования — пациенты с АИГ, ПБЦ, ПБЦ/(АИГ),

находящиеся на момент обследования на стационарном лечении. Предмет исследования — клинические, иммунологические, молекулярно-генетические,

иммуногистохимические, морфологические и психологические особенности различных АИЗП и их связь с активностью и стадией заболевания. Включение пациентов в исследование проводилось после добровольного подписания информированного согласия, одобренного в локальном этическом комитете ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И.

Мечникова» Минздрава РФ.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1.Клиническими признаками воспалительной активности при АИГ являются желтуха, гепато- и спленомегалия. Лабораторными признаками выраженного фиброза при АИГ является повышенный уровень сывороточного IgM.

2.Новым по сравнению с ранее описанным диагностическим морфологическим признаком АИЗП является фиброз стенок центральной вены.

Дифференциально-диагностическими признаками ПБЦ/(АИГ) по сравнению с АИГ и ПБЦ могут являться дистрофические изменения гепатоцитов, а также лимфоцитарная инфильтрация базальной мембраны протоков и внутриэпителиальные лимфоциты.

10

3.Выраженность экспрессии ФНО-α CD68+ макрофагами при АИГ отражает гистологическую активность, а при ПБЦ – интенсивность поражения желчных протоков. Оценка экспрессии ФНО-α CD68+ макрофагами в центролобулярной зоне имеет значение в сложных случаях в дифференциальной диагностике АИГ и ПБЦ.

4.Частота встречаемости полиморфизма -308G/A гена TNF-α при АИГ превышает популяционную. Носительство полиморфного варианта гена TNF-α - 308 G/A повышает риск развития АИГ и ПБЦ; а носительство -238 G/A — риск развития ПБЦ/(АИГ).

5.Изменения психоэмоционального статуса при различных нозологических формах АИЗП сходны, характерен умеренный общий уровень невротичности,

высокая личностная тревожность, незначительная выраженность депрессивного компонента. Имеется взаимосвязь между эмоционально-аффективной сферой и активностью воспаления и стадией заболевания при АИЗП.

СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ И АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ Достоверность результатов исследования определяется достаточным

количеством пациентов, разделенных на однородные группы, использованием современных методов исследования и корректными методами статистической обработки полученных данных.

Результаты исследования внедрены в учебный и научноисследовательский процесс на кафедре гастроэнтерологии и диетологии ГБОУ ВПО СЗГМУ им.

И.И.Мечникова Минздрава России, в лечебно-диагностическую работу СПб ГБУЗ

«Городская клиническая больница № 31».

Основные результаты диссертационной работы доложены на 12-м

международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург – Гастро-2010»; VI международном конгрессе «Психосоматическая медицина –

2011»; XI съезде Научного общества гастроэнтерологов России (2011);

Всероссийской научно-практической конференции «Передовые медицинские технологии в клинике внутренних болезней» (2012); XVIII Ежегодном конгрессе