6 курс / Гастроэнтерология / Марченко_Н_В_Клинико_морфологические_и_психоэмоциональные_взаимосвязи

31

протекает 5,6 лет, по некоторым данным – до 20 лет [254]. В дальнейшем присоедиеяются симптомы заболевания, такие как, усталость, кожный зуд, и

через 2-4 года у нелеченных пациентов появляются асцит, отеки, варикозное расширение вен. Развитие печеночной недостаточности характеризуется нарастанием желтухи и плохим прогнозом. Средняя продолжительность жизни пациентов с уровнем билирубина более 2 мг/дл составляет 4 года, более 6 мг/дл –

2 года [285]. В настоящее время в среднем около 50 % пациентов на момент постановки диагноза имеют бессимптомное течение [178, 254].

Основываясь на клинико-лабораторной и морфологической картине пациентов с ПБЦ, Л. Ю. Ильченко и соавт. выделяют несколько вариантов течения ПБЦ: АМА-позитивный (классический) вариант (85,4 % случаев),

который характеризуется наличием кожного зуда, желтухи, биохимических признаков холестаза и выявлением в сыворотке крови АМА в диагностическом титре; АМА-негативный вариант (14,6 % случаев), сопровождающийся более низкой частотой внепеченочных проявлений и меньшей биохимической и иммунологической активностью; бессимптомный вариант, встречающийся в

10,9 % случаев при отсутствии клинических проявлений ПБЦ в течение длительного периода, манифестацией заболевания на стадии осложнений цирроза печени (кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода, асцит и пр.) и

перекрестный синдром (overlap-syndrome) с АИГ― ПБЦ/(АИГ) (9,4 % случаев)

[14].

Заболевание у мужчин и женщин протекает со схожей клинической картиной, однако считается, что мужчины входят в группу повышенного риска развития осложнений, таких как желудочно-кишечные кровотечения, развитие гепатоцеллюлярной карциномы [292].

Кожный зуд и утомляемость являются самыми частыми симптомами ПБЦ

[68]. Утомляемость выявляется у 78 % пациентов, выраженность еѐ может меняться со временем [125, 132]. Несмотря на большое количество исследований данного симптома у пациентов с ПБЦ, этиология утомляемость остается до конца неясной [33, 142]. Исследование R.E. Poupon и соавт. не выявило корреляции

32

утомляемость с тяжестью и течением заболевания или гистологической картиной,

но отмечено влияние на качество жизни пациентов [264]. Также, утомляемость может быть проявлением гипотиреоза, наблюдающегося у 20 % пациентов с ПБЦ

[197].

Кожный зуд является более специфичным симптомом для ПБЦ, чем утомляемость и может быть единственным проявлением заболевания в течение нескольких месяцев и даже лет. Ранее данный симптом отмечался у 20–70 %

пациентов. В настоящее время, в связи с ранней диагностикой заболевания,

кожный зуд на момент постановки диагноза встречается реже [254, 267, 307].

Кожный зуд может быть как локальным (чаще ладони и подошвы), так и диффузным, усиливающийся в ночное время, часто нарастает при соприкосновении с одеждой [197]. При этом тяжесть кожного зуда может уменьшаться со временем, а также отмечено уменьшение его интенсивности на солнце, но усиление при беременности [188, 307]. Некупирующийся кожный зуд часто вызывает мучительную бессонницу, изменения эмоционального состояния,

депрессию, а также провоцирует суицидальное поведение [339]. У небольшого числа пациентов кожный зуд может отсутствовать практически весь период заболевания, вплоть до развития терминальной стадии [13]. Причина возникновения кожного зуда при ПБЦ остается также неясной. В качестве причинных агентов и механизмов предлагались и изучались гистамин,

метаболиты прогестерона, соли желчных кислот, серотониновая и опиоидные системы [156, 184]. Также различными авторами в роли медиаторов кожного зуда при ПБЦ рассматриваются соли желчных кислот, стероидные гормоны и их метаболиты, лизофосфатидиловая кислота, нарушение опиодергической передачи и изменения в системе серотонина [68, 157, 184, 221, 244].

При бессимптомном течении физикальный осмотр не выявляет каких-либо изменений. У 10 % пациентов отмечается дискомфорт в правом подреберье [192].

При прогрессировании заболевания и присоединении кожного зуда, на коже можно обнаружить следы расчесов, гиперпигментацию кожи, сосудистые звездочки, в 5-10 % случаев выявляются ксантелазмы, реже ксантомы.

33

Гепатомегалия обнаруживается у 70 % пациентов. Спленомегалия присоединяется с прогрессированием заболевания, на ранних стадиях является редким проявлением. Также, на более поздних стадиях появляются желтуха,

атрофия мыщц конечностей, асцит и отеки [174]. В отличие от других заболеваний печени, при ПБЦ портальная гипертензия может развиться и на доцирротических стадиях. У пациентов могут быть эпизоды кровотечений из варикозных вен пищевода и желудка при нормальной синтетической функции печени. Такие пациенты могут длительное время жить после варикозного кровотечения, не нуждаясь в трансплантации печени. Aсцит и печеночная энцефалопатия развиваются у пациентов с циррозом печени [219].

До 85 % случаев в крови пациентов выявляется гиперлипидемия. При этом данный симптом может быть первым признаком заболевания [50].

Наиболее часто встречающимся сопутствующим аутоиммунным заболеванием при ПБЦ является синдром Шегрена. Также могут диагностироваться аутоиммунный тиреоидит, ревматоидный артрит, синдром Рейно, склеродермия, саркоидоз, гемолитическая анемия, целиакия,

аутоиммунная тромбоцитопения, CREST синдром [113, 311, 323].

Такое нарушение костной системы как остеопороз выявляется почти у трети пациентов с ПБЦ, а его признаки могут присутствовать даже при бессимптомном течении заболевания [194, 254]. По результатам некоторых исследований риск развития остеопороза у пациентов с ПБЦ выше в сравнении со здоровым населением [299]. Также риск остеопении выявялется достоверно чаще в сравнении с циррозами другой этиологии [26].

При наличии признаков холестаза более 6 месяцев и при исключении других причин патологии печени у пациента должен быть заподозрен первичный билиарный цирроз. Диагноз ПБЦ устанавливается при наличии у пациента 2 из 3

следующих критериев: (1) выявление биохимических признаков холестаза с повышением активности щелочной фосфатазы (ЩФ), (2) наличие АМА в диагностическом титре и (3) гистологических признаков негнойного хогангита и

34

деструкции желчных протоков мелкого или среднего колибра, выявленных при биопсии печени [197].

Типичными биохимическими признаками ПБЦ являются повышенные уровни щелочной фосфатазы (ЩФ) и γ-глутамилтрансферазы (ГГТ). Умеренное повышение аминотрансфераз (АСТ и АЛТ), билирубина в сыворотке крови также могут выявляться, но не являются диагностически значимыми [178]. Типично повышение уровня иммуноглобулинов класса М [113, 267].

Изменения в биохимических показателях у пациентов на доцирротических стадиях ПБЦ частично отражают тяжесть гистологического повреждения. Так в исследованиях показано, что повышение активности ЩФ связано с тяжестью дуктопении и воспалительной активности, а повышение уровней аминотрансфераз и иммуноглобулина G со степенью перипортального и долькового некровоспаления. Кроме того, уровень билирубина отражает наличие дуктопении и ступенчатых некрозов [87, 263]. При этом уровни ЩФ и билирубина рассматриваются в качестве маркеров ответа на терапию УДХК, а

также для оценки вероятности развития осложнений и потребности в тарнсплантации печени [266].

Ранними маркерами развития цирроза печени считается повышение уровня

γ-глобулинов, общего билирубина и гиалуроновой кислоты при выявлении гипоальбуминемии и тромбоцитопении [87, 263]. В исследовании M. J. Mayo и

соавт показали, что биохимические показатели, учитывающиеся в балльной системе MELD: билирубин, креатинин, протромбиновое время и альбумин изменяются только на поздних стадиях цирроза при развитии печеночной недостаточности. На более ранних стадиях эти показатели не отражают прогрессию процесса [57].

У пациентов с биохимическими признаками холестаза необходимо проведение визуализирующих исследований для исключения билиарной обструкции. Нет никаких специфичных изменений при ультрасонографии печени для ПБЦ [113, 149]. Увеличенные лимфатические узлы в воротах печени выявляются при УЗИ почти у 80 % пациентов [72]. В диагностике стадии фиброза

35

печени при ПБЦ могут использоваться эластометрия печени и магнитно-

резонансные методики, дающие сопоставимые результаты [127].

Выявление в сыворотке крови АМА – высокоспецифичный признак в диагностике ПБЦ и определяется у 95 % пациентов. В тоже время до 1 %

здорового населения без признаков заболевания также могут иметь АМА в крови

[174]. По данным исследования H. C. Mitchison и соавт. при выявлении АМА у бессимптомных пациентов с нормальными биохимическими показателями в 40 %

случаев уже имеются гистологические признаки заболевания [224]. Титр АМА не является прогностическим признаком ПБЦ и может изменяться более чем в 200

раз в течение заболевания, в то время как у некоторых пациентов может оставатья стабильным в течение многих лет [316]. Для диагностики ПБЦ имеет значение именно присутствие, а не титр АМА. Около 10 % больных ПБЦ явлются АМА негативными, и в сыворотке крови не выявляются AMA. В данном случае проводят определение антител против компонентов М2 (2-оксо-глутаровой кислоты дегидрогеназного комплекса, anti-PDC-E2) с помощью твердофазового иммуноферментного анализа с рекомбинантными белками или методом иммуноблоттинга, что повышает чувствительность определения [113, 141]. При сравнении АМА позитивных и АМА негативных пациентов ПБЦ не было выявлено различий в клинической картине, ответе на терапию и прогнозе [306].

ANA выявляются почти у 30–50 % пациентов с ПБЦ [113, 178, 229].

Высокоспецифичным маркером в диагностике ПБЦ является выявление характерного свечение ANA по типу «nuclear-rim» (периферическое свечение) и

«multiple nuclear-dot» (MND, множественные точки в ядре). Присутсвие данных типов свечения подтверждает диагноз ПБЦ, ососбенно у АМА негативных пациентов [136, 149, 153, 229].

Диагностика ПБЦ, особенно АМА негативных вариантов остается широко изучаемой проблемой. В недавнем исследовании Н. Xiao и соавт. сравнивали чувствительность и специфичность различных аутоантител у 330 пациентов ПБЦ метода иммуноблоттинг. Наибольшей чувствительностью обладают АМА-М2

(85,3 %). Наибольная специфичность подтверждена для анти-sp100 (98 %),

36

анти-gp210 (96,6 %), анти-PML (96,3 %). Кроме того, данные аутоантитела чаще выявлялись у АМА негативных пациентов, что играет решающую роль в постановке диагноза [335].

В настоящее время прогноз пациентов с ПБЦ намного улучшился, что можно объяснить своевременной верификацией диагноза на начальных стадиях и назначением терапии урсодезоксихолевой кислотой (УДХК), которая предотвращает прогрессирование особенно на ранней стадии [178]. Получены данные о том, что у пациентов с начальными стадиями заболевания и положительным биохимическим ответом на терапию УДХК, продолжительность жизни сопоставима с группой контроля [254].

Наиболее частой причиной смерти у пациентов с ПБЦ остается печеночноая недостаточность, летальность от которой составляет 60 % [266]. Тяжелым осложнением ПБЦ является развитие гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК),

наблюдаэщееся в 5,9 % случаев на поздних стадиях заболевания [149]. По данным

E.M. Kuiper и соавт. риск развития ГЦК в течение 10 лет у данных пациентов составляет 9 %, в течение 15 лет – 20 % [187].

Пересадка печени является единственным эффективным методом лечения пациентов с декомпенсацией цирроза и наличием печеночной недостаточности

[172]. В единичных случаях, при наличии резистнтного кожного зуда или тяжелого остеопороза, даже при отсутствии декомпенсации цирроза, возможно проведение трансплантации печени [141]. Результаты трансплантации печени у пациентов с ПБЦ наиболее благоприятны в сравнении с пациентами с другой патологией печени. Уровень выживаемости через 1 год составляет около 90 %, в

течение 5 лет – 80–85 % после пересадки печени [172], 10-летняя выживаемость по оценкам канадских исследвоателей составляет – 73 % [231].

Таким образом, в последние годы отмечается рост заболеваемости ПБЦ в мире, а проводимые исследования оставляют много нерешенных вопросов в этиопатогенезе данного заболевания. Хорошо известны характенные для ПБЦ клинические и лабораторные признаки, при выявлении которых диагноз не

37

вызывает сомнения. Однако важным остается вопрос диагностики бессимптомных и АМА негативных форм данного заболевания.

1.3 Первичный билиарный цирроз с признаками аутоиммунного гепатита

В настоящее время нет общепринятого определения сочетанной патологии первичного билиарного цирроза и аутоиммунного гепатита. Данное состояние означает, что у одного и того же человека присутствуют черты двух различных аутоиммунных заболеваний печени, одним из которых почти всегда является АИГ

[16, 327]. Впервые данная патология была описана ещѐ в 70-х годах прошлого века и выявлялась крайне редко [181]. В дальнейшем для описания вариантных форм АИГ был предложен термин «перекрестный синдром (ПС)», однако не было создано ни четкого определения, ни однозначных диагностических критериев

[91]. A.W. Lohse и соавт. в 1999 году исследовали клинические, лабораторные,

иммунологические, морфологические и генетические показатели пациентов с ПС и преобладанием признаков либо АИГ, либо ПБЦ. Результаты исследования показали, что все пациенты в первую очередь имели признаки ПБЦ в виде деструкции желчных протоков при гистологическом исследовании, либо циркуляцию специфичных антимитохондриальных антител. На основании полученных данных был предложен термин «ПБЦ, гепатитная форма» [201].

Близкий к данному определнию, термин «ПБЦ с признаками АИГ» [ПБЦ/(АИГ)]

был рекомендован Международной группой по аутоиммунному гепатиту в 2011

году [74]. В тоже время, Европейская и Американская ассоциации по изучению болезней печени в своих последних рекомендациях используют термин

«перекрестный синдром» [113, 215].

В настоящее время при постановке диагноза сочетанной патологии ПБЦ/(АИГ) используют критерии, предложенные О. Chazouilleres и соавт. в 1998

году, которые включают в себя определение двух или трех признаков каждого заболевания. При этом признаками ПБЦ являются: 1) повышение уровня ЩФ более чем в 2 раза или ГГТ более чем в 5 раз от верхней границы нормы,

2) выявление в крови циркулирующих аутоантитле АМА в диагностическом

38

титре, 3) наличие повреждения по типу «цветущих» желчных протоков при гистологическом исследовании; а признаками АИГ: 1) повышение уровня АЛТ более чем в 5 раз от верзней границы нормы, 2) повышение уровня иммуноглобулина IgG более чем в 2 раза от верхней границы нормы и/или выявление в крови циркулирующих аутоантител к SMA в диагностическом титре, 3) наличие повреждения по типу «интерфейс» гепатита при гистологическом исследовании [80].

E.M. Kuiper и соавт. в своем исследовании сравнили характеристики двух оценочных систем в диагностике АИГ при ПБЦ/(АИГ): упрощенной балльной шкалой АИГ и «парижских критериев» [80]. Чувствительность и специфичность

«парижских критериев» (92 % и 97 %, соответственно) были выше показателей упрощенной балльной системы диагностики АИГ (73 % и 78 %, соответственно) [186]. На основании чего «парижские критерии» были одобрены для диагностики ПБЦ/(АИГ) [95]. При сравнении первоначальной балльной системы оценки АИГ и упрощенных модифицированных критериев, вторые показали большую применимость в диагностике ПБЦ/(АИГ) [236]. В тоже время имеются данные,

что совместное применение и упрощенной балльной системы, и «парижских критериев», а также оценка ответа на иммуносупрессивную терапию повышает чувствительность методик в постановке диагноза сочетанной патологии [326], а

упрощенная балльная система оценки АИГ может быть использована в диагностике ПБЦ/(АИГ) [144, 230].

Как и другие аутоиммунные заболевания, ПБЦ/(АИГ) преимущественно встречается у женщин, по некоторым данным в соотношении 6:1 [341]. В конце

90-х годов впервые была показана распространенность ПБЦ/(АИГ) среди АИГ и ПБЦ: 9–19 % случаев от общего числа больных ПБЦ и в 5–8 % от общего числа АИГ [80]. В настоящее время данные о точной распространенности ПБЦ/(АИГ)

варьируют между разными медицинскими центрами и в среднем составляют от

2,8 % до 20 % от числа госпитализаций [145, 341]. Изучение результатов исследований, опубликованных в базе данных MEDLINE в период с 1984 по 2013

39

год показало, что от 7 % до 13 % пациентов с АИГ могут проявляться черты ПБЦ

[95, 327].

Этиопатогенез ПБЦ/(АИГ), также как и моновариантов АИГ и ПБЦ,

остается до конца неясным. В настоящее время рассматриваются две гипотезы,

которые могли бы объяснить развитие сочетанной аутоиммунной патологии печени. Первая заключается в том, что под воздействием на организм одного или нескольких триггерных факторов развиваются два разных аутоиммунных заболевания. Вторая гипотеза подразумевает воздействие единственного патогенного фактора, который приводит к развитию иного иммунного ответа,

который проявляется развитием именно ПБЦ/(АИГ) со смешанной картиной двух отдельных заболеваний [16].

В роли триггеров ПБЦ/(АИГ) рассматриваются различные факторы, в том числе и бактериальные агенты. Так, описан случай улучшения биохимического ответа при комбинации УДХК с антибактериальными препаратами у пациента с ПБЦ/(АИГ) и Coxiella burnetii [169]. Проведенные исследования также показывают важную роль наследственной предрасположенности в развитии ПБЦ/(АИГ). Было показано, что пациенты с ПБЦ, у которых развивались признаки АИГ, имели характерный для данного заболевания генетический фон – антигены HLA типа B8, DR3, DR4 [201]. Для жителей Северо-западного региона России выявлена взаимосвязь развития ПБЦ/(АИГ) со следующими аллелями

HLA – В35, DRB1*14(6), DQA1*0301, DQB1*0603 [19].

В большинстве ситуаций, когда у пациента имеются характерные клинические, биохимические, иммунологический и гистологические признаки одного из заболеваний, диагноз АИГ или ПБЦ не вызывает сомнения. Но клинические проявления ПБЦ/(АИГ) разнообразны и могут изменяться в динамике, что затрудняет диагностику данного состояния. При этом признаки обоих заболеваний могут проявляться одновременно, либо при одном заболевании появляются черты другого.

На основании изучения течения ПБЦ у 282 пациентов R. Poupon и соавт.

показали, что присоединение АИГ может отмечаться через неопределенный

40

период времени (от 6 месяцев до 13 лет) [262]. В более позднем исследовании было показано, что развитие ПБЦ/(АИГ) возможно в любом возрасте [314].

Более половины пациентов имеют жалобы на общую слабость, снижение аппетита, а также появление ксантом и ксантелазм, около трети – на кожный зуд,

артралгии, миалгии, желтуху. До 10 % пациентов в дебюте заболевания не предъявляют жалоб, но имеют изменения биохимических показателей [145, 341].

Как и для моновариантов АИГ и ПБЦ, так и для ПБЦ/(АИГ) характерно наличие сопутствующих аутоиммунных заболеваний. При этом треть пациентов имеют три или четыре сопутствующих заболевания. По данным C. Efe и соавт. наиболее часто встречаются аутоиммунные заболевания щитовидной железы (18,3 %),

синдром Шегрена (8,4 %), целиакия (4,2 %), псориаз (4,2 %), ревматоидный артрит (4,2 %), витилиго (2,8 %) и системная красная волчанка (2,8 % пациентов) [117]. В анализах крови у пациентов с ПБЦ/(АИГ) наиболее часто отмечается повышение уровня АСТ и/или АЛТ, маркеров холестаза (ГГТ, ЩФ), умеренное повышение уровня IgG, и более частое повышение уровня IgМ. При этом,

показано, что при данной заболевании выявляются более высокие уровни цитолиза и γ-глобулинов в сравнении с ПБЦ и более высокие уровни ЩФ и ГГТ в сравнении с АИГ [145]. А у АМА позитивных пациентов с установленным диагнозом ПБЦ/(АИГ) отмечается достоверно более высокий уровень АЛТ и одновременно тенденция к более низкому уровню ЩФ и ГГТ [51].

При ПБЦ/(АИГ) может выявляться различный спектр аутоантител. ANA не являются достоверным маркером данного состояния, так как выявление их в повышенном титре довольно часто встречается и при ПБЦ. S. Kanzler и соавт. в

своем исследовании показали, что определение антител к SLA коррелирует с развитием ПБЦ/(АИГ) [173]. Однако позже Р. Zhao при анализе данных японских пациентов не получил подобных результатов [341]. У всех AMA негативных пациентов с ПБЦ/(АИГ) выявляются в крови ANA и/или ASMA [51].

Считается что при ПБЦ/(АИГ) прогноз хуже, чем при моноварианте АИГ.

Основным прогностическим маркером при ПБЦ/(АИГ) является уровень общего