6 курс / Гастроэнтерология / Комова_А_Г_Принципы_эффективной_диагностики_диффузных_заболеваний

31

щелочной фосфатазы наблюдается у трети больных и также обычно не превышает норму более чем в 2 раза. Примерно в 20% случаев выявляется умеренное повышение содержания общего билирубина (в 1,5-2 раза). При НАЖБП, особенно в рамках метаболического синдрома, дислипидемия выступает как характерная черта заболевания. Диагностически значимые отклонения: повышение содержания триглицеридов (≥ 1,7 ммоль/л) и

снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (<0,9

ммоль/л у мужчин и <1,0 ммоль/л у женщин). Ультразвуковое исследование

(УЗИ) имеет высокую чувствительность (89%) и специфичность (93%) в

выявлении НАЖБП, если содержание жира в печени превышает 30%.

Характерные признаки: диффузное увеличение «яркости» печеночной паренхимы, нечеткость сосудистого рисунка, дистальное затухание эхо-

сигнала.

Четко определить стадию НАЖБП можно при помощи уточняющих тестов, к которым в первую очередь относится биопсия печени, проводимая в условиях стационара. В большинстве случаев вопрос о гистологическом исследовании следует рассматривать при активности сывороточных трансаминаз в 2 раза и более превышающей верхний лимит нормы, или когда результат морфологического исследования принципиально важен для уточнения диагноза, прогноза и может оказать влияние на лечебную тактику.

1.2.2. Алкогольная болезнь печени включает несколько вариантов повреждения паренхимы печени, вследствие систематического употребления алкоголя: стеатоз, алкогольный гепатит и цирроз печени. Гепатотоксичными принято считать дозы алкоголя 40-80 г/сут в пересчете на чистый этанол, что составляет 100-200 мл водки (крепость 40%), 400-800 мл сухого вина

(крепость 10%), 800-1600 мл пива (крепость 5%). Указанные дозы относятся преимущественно к мужчинам, для женщин безопасной считается доза не более 20 г этанола в сутки. Количество алкоголя в напитке рассчитывается при помощи формулы Widmark:

об% х 0.8 = кол-во алкоголя в граммах на 100 мл напитка

32

В большинстве случаев стеатоз протекает без каких-либо клинических проявлений, часто бывает случайной диагностической находкой, в

биохимических тестах крови отклонений от нормы не наблюдается. Как правило, стеатоз разрешается при соблюдении абстиненции в течение 4-6

недель.

Алкогольный гепатит (АГ) представляет собой прогрессирующее воспалительно-дистрофическое поражение печени, которое может развиться на любом этапе АБП при длительном систематическом употреблении токсических доз этанола [3]. АГ может быть как самостоятельным заболеванием, так и развиваться на фоне уже сформированного цирроза печени [4]. Алкогольный гепатит по степени тяжести можно принципиально разделить на две большие группы: алкогольный гепатит тяжелого течения

(протекает с признаками печеночной недостаточности) и легкого или средней тяжести течения (без признаков печеночной недостаточности) [1]. В

амбулаторно-поликлинической практике чаще встречаются пациенты второй группы, когда заболевание манифестирует только изменением биохимических тестов и гепатомегалией [2, 99].

В правильном диагнозе помогают тщательный анализ истории заболевания и лабораторных тестов пациента. На злоупотребление алкоголем могут указывать такие косвенные признаки, как депрессивное состояние пациента, изменения периферической нервной системы, внешние следы травм или травмы в анамнезе (которые косвенно можно связать со злоупотреблением алкоголем) [5].

Для диагностики алкогольной зависимости разработаны скрининговые опросники: CAGE и AUDIT (см. приложения 1 и 2). Если результат тестирования пациента по этим вопросникам оказывается положительным, то необходимо более детальное изучение алкогольного анамнеза [12].

Характерные лабораторные маркеры, указывающие на систематический прием алкоголя: увеличение ГГТП и среднего объема эритроцитов обладают ограниченной чувствительной и специфичностью

33

[99]. Более полезно анализировать их вместе. Исследование углеводно-

дефицитного трансферрина более информативно, однако, в широкой клинической практике этот тест не применяется.

На повреждение печени указывают повышение АСТ

(преимущественно) и АЛТ. Отношение АСТ/АЛТ при АБП обычно >1.

Значения АСТ и АЛТ более 500 ед/л встречаются редко и требуют исключения других причин повреждения печени (более часто – вирусной или лекарственной природы).

Правильно оценить тяжесть течения АГ можно с помощью прогностических индексов, наиболее простым из которых является индекс Мэддрея (Maddreyscore).

Индекс Мэддрея = 4,6 х ((разность показателей протромбинового

времени у больного и в контроле) + уровень сывороточного билирубина

(мг/дл))

При значении индекса Мэддрея>32 вероятность летального исхода в течение ближайшего месяца составляет от 30 до 50%. При АГ легкого и средней тяжести индекс Маддрея≤32 и протекает чаще без яркой клинической картины, как было описано выше [2, 99].

1.2.3. Гепатит С. Основной путь передачи через кровь, чаще всего это внутривенное использование наркотических веществ [56], переливание компонентов крови и медицинские процедуры [75, 76, 77, 78]. Около 90 %

HCV инфекции протекает без клинических проявлений [91].

Скрининговым тестом является определение антител к вирусу гепатита С в крови (anti-HCV). Anti-HCV так же, как и HBsAg, исследуется практически всем лицам, которые обращаются за медицинской помощью,

предполагающей инвазивные процедуры (гастроскопия, колоноскопия и т.д.)

или оперативные вмешательства.

34

Современные тест-системы для определения Anti-HCV позволяют их обнаружить через 4-10 недель после инфицирования, однако возможны ложноположительные результаты среди лиц с низким риском инфицирования вирусом гепатита С. Напротив, ложноотрицательные

результаты также возможны преимущественно у лиц со

скомпрометированной иммунной системой, например, у коинфицированных вирусом иммунодефицита человека [89].

Особенность вируса гепатита С заключается в том, что в подавляющем большинстве случаев он приводит к развитию хронического гепатита (75%),

и только небольшая часть (25%) выздоравливает после инфицирования. Как правило, острый гепатит С протекает бессимптомно. При обнаружении в сыворотке крови Anti-HCV необходимо выполнить полимеразную цепную реакцию (ПЦР) с целью определения в сыворотке крови РНК вируса гепатита С (HCV RNA). Положительный результат поможет разграничить текущую инфекцию от ранее перенесенной (отрицательный тест на HCV RNA), см.

табл. 5.

Таблица 5. Сочетания маркеров вируса гепатита С при различных клинических ситуациях.

35

Важно знать, что результат полимеразной цепной реакции для определения HCV RNA может быть качественным и количественным. В

последнем случае определяется уровень вирусной нагрузки, которая измеряется в международных единицах исходя из концентрации в 1 мл

(МЕ/мл). Особенно важен этот тест для мониторирования ответа пациента на лечение.

Если у пациента в сыворотке крови определяется HCV RNA более 6

месяцев, то можно говорить о хронической инфекции. В большом числе случаев хронический гепатит С протекает с нормальными сывороточными трансаминазами, риск прогрессирования заболевания печени у таких лиц представляется низким. В тоже время показано, что приблизительно у четверти пациентов ХГС и нормальным уровнем сывороточных трансаминаз при проведении биопсии печени определяются признаки фиброза. В тоже время показано, что приблизительно у четверти пациентов ХГС и нормальным уровнем сывороточных трансаминаз при проведении биопсии печени определяются признаки фиброза. Если у пациента с ХГС персистируют повышенные сывороточные трансаминазы, то он имеет

36

высокий риск прогрессирования заболевания и развития его осложнений (в

первую очередь – цирроза печени) [92].

Если у пациента определяется HCVRNA в сыворотке крови, то следующим этапом должно служить определение генотипа вируса гепатита С. Существует шесть основных генотипов, наиболее часто из которых встречаются 1, 2 и 3. Среди основных генотипов выделяются подтипы (1а, 1b, 2a, 2b, 3а, 3 b). Как генотип вируса гепатита С, так и уровень вирусной нагрузки относят к независимым факторам прогноза успешного противовирусного лечения (устойчивого вирусологического ответа).

1.2.4. Гепатит В. Основными факторами риска заражения вирусом гепатита В являются половые контакты, контакт с инфицированной кровью,

перинатальный риск [52] и длительный близкий контакт с инфицированным человеком [90]. У людей старше 5 лет острый гепатит В протекает с наличием клинических проявлений в 30-50% случаев, летальный исход наблюдается в 1% [75]. Риск хронизации HBV инфекции составляет 90% у

новорожденных, 30% у детей до 5 лет и 2-6% у взрослых [75]. Хронический гепатит В у взрослых очень редко протекает с наличием клинических симптомов. В Европе только 23% пациентов знали о наличии у них вирусного гепатита В на момент постановки диагноза. Во Франции около 18% впервые диагностированных гепатитов В было выявлено при стандартном обследовании беременных женщин [114]. Государственные программы по вакцинации от гепатита В, внедренные во многих странах, принесли значительные положительные результаты в ситуацию его распространенности [96, 100, 129].

Вирус гепатита В имеет три антигена, к каждому из которых формируются антитела:

1.HВsAg – свидетельствует о текущей инфекции

2.anti-HBs (антитела к HВsAg) – отражают формирование иммунитета к вирусу гепатита В либо в результате перенесенной инфекции, либо в результате вакцинации

37

3.HBeAg (Е – антиген) – свидетельствует об активной репликации вируса гепатита В

4.anti-Hbе (антитела к Е антигену) – не обладают защитными свойствами,

всего лишь отражают клиренс HBeAg

5.HBсAg (сердцевинный или cor антиген) – никогда не определяется в сыворотке крови

6.anti-HBс (антитела к cor антигену), как правило – свидетели перенесенной инфекции, бывают двух классов:

anti-HBсIgM – свидетельствуют о недавно перенесенной инфекции – в

течение предшествующих 10 месяцев, иногда повторно появляются в сыворотке крови при обострении хронической инфекции

anti-HBсIgG – свидетели перенесенной инфекции

7.HBV DNA (ДНК вируса гепатита В) - отражает вирусную репликацию.

Всегда позитивна, если определяется HBeAg; может быть позитивна в присутствии anti-HBе (в случае precor-мутации HBV).

Вамбулаторно-поликлинической практике главным маркером вируса гепатита В является скрининговый тест на определение HВsAg в крови. HВsAg исследуется практически всем лицам, которые обращаются за медицинской помощью, предполагающей инвазивные процедуры

(гастроскопия, колоноскопия и т.д.) или оперативные вмешательства.

в том случае, если в сыворотке крови определяется HВsAg, то имеет место инфекция вирусом гепатита В (HBV). Однако установить диагноз гепатита В можно только после проведения уточняющих тестов - серологических и молекулярных.

Наиболее типичные сочетания вирусных маркеров при различных клинических ситуациях указаны в таблице 6.

Таблица 6. Сочетания маркеров вируса гепатита В при различных клинических ситуациях.

1.2.5. Аутоиммунный гепатит (АИГ) по определению большинства исследователей представляет собой хроническое воспалительное заболевание печени неизвестной этиологии, которое характеризуется потерей толерантности организма по отношению к собственной печеночной ткани,

протекающее с перипортальным и более обширным воспалением,

значительной гипергаммаглобулинемией и появлением в сыворотке крови аутоантител [6].

Следующие факты позволяют поставить АИГ в ведущее число проблем современной гепатологии. Во-первых, для большинства случаев АИГ характерна массивная гибель печеночной паренхимы, что значительно опережает регенераторные процессы и приводит к избыточному развитию фиброзной ткани с быстрым формированием цирроза печени. Вероятность развития цирроза через три года после дебюта заболевания достигает 40-80%.

39

Во-вторых, правильная и своевременно начатая терапия позволяет достичь устойчивой ремиссии и улучшить жизненный прогноз в 80% случаев [88].

Все это ставит перед клиницистами задачу ранней диагностики АИГ и максимально быстрого и эффективного лечения, особенно на амбулаторном этапе.

АИГ встречается в любых этнических группах и в любом возрасте,

однако отмечаются два пика заболеваемости: в возрасте до 30 лет и старше

50 лет. Болеют преимущественно женщины, соотношение мужчины/

женщины составляет 1/3,6 [6, 88].

Клиническая картина АИГ отличается разнообразием: острое течение с желтухой и признаками печеночной недостаточности, преимущественно внепеченочные проявления (под маской системной красной волчанки,

ревматоидного артрита, системных васкулитов или других аутоиммунных заболеваний).

В 10-20% случаев заболевание протекает латентно, диагноз устанавливается случайно (в сыворотке крови выявляются отклонения в биохимических тестах), нередко - на стадии цирроза.

Чаще всего АИГ ассоциируется с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы, язвенным колитом и синовитами. Необходимо выяснить отсутствие риска инфицирования вирусами гепатитов,

отрицательного алкогольного анамнеза, исключение приема потенциально гепатотоксичных лекарственных препаратов, значительные колебания ИМТ за последнее время.

Не существует одного определенного теста для диагностики аутоиммунного гепатита. Диагностика основана на сочетании определенных симптомов и исключении других причин хронической болезни печени [2, 12].

Скрининговый тест – повышение уровня гамма-глобулинов, что встречается более чем в 80% случаев АИГ. Одновременно степень увеличения гамма-глобулинов отражает тяжесть течения заболевания. Также

40

часто встречается поликлональное повышение уровня иммуноглобулинов,

преимущественно класса G (IgG).

Со стороны биохимических тестов следует отметить следующее:

уровень АСТ в большинстве случаев редко превышает 500 ед/л, уровень ЩФ либо в пределах нормы, либо незначительно повышен (менее чем в 2 раза).

Гипербилирубинемия, как правило, встречается при тяжелом течении АИГ

[12].

К уточняющим тестам АИГ относятся аутоантитела, которые определяются в сыворотке крови и служат серологическими маркерами заболеваниями, а также позволяют выделить его различные типы. Антитела к гладкой мускулатуре (ASMA) и антинуклеарные антитела (ANA) характерны для аутоиммунного гепатита 1 типа. Диагностический титр составляет >1:40.

При аутоиммунном гепатите 2 типа в сыворотке определяют антитела к

микросомам печени и почек (анти-LKM-1) [88].

Данные УЗИ печени при АИГ не имеют каких-либо специфических черт, но позволяют выявить признаки цирроза печени. Для окончательного подтверждения или исключения диагноза АИГ необходимо проведение биопсии печени с целью выявления морфологических признаков АИГ.

Данное исследование проводится в условиях стационара.

1.2.6. Лекарственное поражение печени. Печень играет ключевую роль в метаболизме лекарств и других ксенобиотиков, соответственно,

актуальность лекарственной гепатотоксичности абсолютно очевидна [126]. С

1 января по 31 декабря 2009 г. в базу данных «Автоматизированной информационной системы Росздравнадзора» поступило 6057 сообщений о

неблагоприятных побочных реакциях на лекарственные средства и о

неэффективности лекарственных средств, что в сравнении с 2008 г. выше почти в 5 раз.

Существует большое количество различных форм лекарственного поражения печени, которые могут протекать под маской самых