4 курс / Акушерство и гинекология / Клин_руководство_по_ведению_больных_с_сепсисом,_септическим_шоком

Центр Доказательной Медицины – Ташкентский Институт Усовершенствования Врачей

7.1. Время назначения антибиотиков и противомикробная активность In Vitro

Внедрение в клиническую практику принципов современной противомикробной терапии показало значительное снижение показателей смертности среди пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком. С этих позиций выглядело бы неэтичным проведение рандомизированных исследований для выяснения вопроса о необходимости введения анитибиотиков незамедлительно после установления диагноза, либо спустя определенный промежуток времени. Так же, было бы неприемлемо проводить исследования для ответа на вопрос о том, получать ли пациентам антимикробные препараты с предполагаемой In Vitro активностью к возбудителям, либо без нее.

В нескольких ретроспективных когортных исследованиях, где принимали участие пациенты с установленной бактериемией, изучалась эффективность эмпирического назначения «подходящих» и «неподходящих» антибиотиков в плане снижения показателей смертности. При этом понятие «подходящий антибиотик» включало в себя доказанную активность In Vitro в отношении микроорганизмов, выделенных из крови в течение 48 часов с момента сбора патологического материала [107-113]. Следует сказать, что в данных исследованиях принимало участие различное количество больных как с установленной внебольничной инфекцией, так и с шоком. Результаты большинства из них показывают, что более значительное снижение показателей смертности наблюдалось при назначении «подходящих антибиотиков».

Эти данные поддерживают рекомендации о том, что при эмпирическом назначении антибиотиков критическими моментами являются как можно более точный прогноз возбудителя и соответствие спектра действия лекарственного средства чувствительности микроорганизма.

Хотя в приведенных исследованиях противомикробная терапия начиналась в течение 48 часов после забора крови для микробиологических исследований, на сегодняшний день недостаточно данных об эффективности введения антибиотиков в более ранние сроки. Так, среди пациентов с менингококцемией, участвовавших в исследовании Cartwright et al [114], снижение показателей смертности наблюдалось в случае назначения антибиотиков врачами общей практики еще на догоспитальном этапе, хотя данные исследования не имели статистической значимости. Схожие результаты получили Meehan et al [115], установившие, что среди 14069 пациентов программы Medicare (старше 65 лет), госпитализированных по поводу внебольничной пневмонии, значительное снижение показателей смертности

Клиническое руководство по ведению больных с сепсисом/септическим шоком во время беременности и в послеродовом периоде

52

Центр Доказательной Медицины – Ташкентский Институт Усовершенствования Врачей

наблюдалось среди пациентов, кому антибактериальное лечение было назначено в течение первых 8 часов после поступления в отделение интенсивной терапии.

Silber et al [116] доложили о противоположных результатах. Ими не выявлено различий в сроках достижения клинически стабильного состояния среди взрослых пациентов, госпитализированных по поводу внебольничной инфекции при назначении им антибиотиков в первые 4 часа после поступления, либо позднее.

Позднее, Houck et al [63] также продемонстрировали, что назначение антибиотиков в первые 4 часа после поступления в стационар среди 13771 пациентов программы Medicare с установленной внебольничной пневмонией, ассоциировалось со снижением показателей смертности. Кроме того, указанные сроки введения антибиотиков рекомендуются Проектом по Улучшению Качества Программы Medicare и Американской Ассоциацией по Борьбе с Инфекционными Заболеваниями [84,117].

Хотя на сегодняшний день недостаточно данных для окончательных выводов о том, что отсрочка назначения антибактериальных препаратов имеет негативные последствия, следует исходить из того положения, что раннее введение антибиотиков при подозрениях на сепсис или септический шок увеличивает шансы достижения благоприятных исходов

Раннее введение антибиотиков при подозрениях на сепсис или D септический шок, увеличивают шансы достижения благоприятных

исходов

*Хотя на сегодняшний день недостаточно данных для окончательных выводов о том, что отсрочка назначения антибактериальных препаратов имеет негативные последствия

7.2. Чувствительность к антибиотикам

В связи с тем, что выбор режима начальной антимикробной терапии влияет на выживаемость больных с сепсисом/септическим шоком, важно иметь представление о резистентности микроорганизмов к имеющимся антибактериальным препаратам. С большой долей уверенности можно сказать, что на сегодняшний день не опубликованы исследования, посвященные изучению вопроса о вариантах резистентости микрофлоры, обнаруженных у больных с сепсисом и септическим шоком, к различным антибактериальным средствам.

Однако существуют исследования общей антимикробной чувствительности трех основных патогенов ( E. coli, S. aureus, и S. Pneumoniae), а также некоторых внебольничных штаммов.

К сожалению, в этих работах не в полной мере отражены механизмы развития инфекции вне условий стационара, не учтены анамнестические данные об использовании

Клиническое руководство по ведению больных с сепсисом/септическим шоком во время беременности и в послеродовом периоде

53

Центр Доказательной Медицины – Ташкентский Институт Усовершенствования Врачей

антимикробных средств. Кроме того, важным обстоятельством следует назвать факт, что исследования проводились в какой-либо отдельно взятой популяции, а данные отражают варианты чувствительности микроорганизмов, существовавшие на несколько лет раньше опубликования материалов. Несомненно, что наиболее полезной была бы информация о

антибиотиков в течение нескольких предыдущих месяцев является фактором риска колонизации организма штаммами, устойчивыми как к применявшимся препаратам, так и к другим противомикробным средствам.

К примеру, установлено, что более 90% штаммов E. coli, изолированных в США у пациентов с внебольничной инфекцией, проявляют чувствительность к аминогликозидам, фторхинолонам и цефалоспоринам последних поколений [118,119]. Однако Garau et al [120] обнаружили, что 9-17% внебольничных штаммов E. coli, изолированных в Барселоне с 1992 по 1996 годы, проявляли резистентность к ципрофлоксацину (обычно наблюдается перекрестная резистентность и к другим фтрохинолонам). Из числа этих штаммов, резистентность к аминогликозидам и цефалоспоринам проявляли лишь 10% [120].

В последнее десятилетие значительно выросла распространенность внебольничных штаммов S. Pneumoniae, резистентных к пенициллинам, макролидам и триметопримсульфаметоксазолу [121-125].

Частота встречаемости штаммов, устойчивых к высоким дозам пенициллинов (> 2 мкг/мл), составляет 8-26% [121-125]. В то же время, чувствительность микроорганизмов к цефалоспоринам третьего поколения, таким как цефтриаксон и цефотаксим, остается в пределах 3-5%, особенно после того, как дозы минимальной подавляющей концентрации были увеличены с <2 мкг/мл до <4 мкг/мл [121-126].

Устойчивость к «респираторным» фторхинолонам (напр. левофлоксацин) продолжает оставаться низкой и составляет менее 1%, однако появляются данные о росте этих показателей в Северной Америке [121].

в1993 году до 2,9% в 1997-1998 годах [125].

ВГонконге, 13% изолированных штаммов S pneumoniae проявили пониженную чувствительность к фторхинолонам [127].

Клиническое руководство по ведению больных с сепсисом/септическим шоком во время беременности и в послеродовом периоде

54

Центр Доказательной Медицины – Ташкентский Институт Усовершенствования Врачей

С другой стороны, не опубликовано докладов о появлении ванкомицин - резистентных штаммов S pneumoniae.

Вызывают тревогу данные о быстро возрастающей частоте появления во многих районах США внебольничных штаммов метициллин - резистентных штаммов S aureus (CAMRSA) [128-131]. Результаты нескольких исследований показывают, что наблюдается тенденция к увеличению отношения обнаруживаемых вне- и внутрибольничных штаммов

CA-MRSA [129].

Также многими исследователями отмечено, что CA-MRSA является самым распространенным микроорганизмом, определяющимся в отделениях интенсивной терапии у больных с внебольничной инфекцией кожи и мягких тканей [132, 133]. Важно отметить, что у большинства таких пациентов не имеется факторы риска заражения метициллинрезистентными штаммами S aureus. Известен факт, что CA-MRSA часто обнаруживается и в педиатрической практике у больных с тяжелым сепсисом и пневмонией [128].

К антибактериальным препаратам, обладающим высокой активностью против CAMRSA в настоящее время можно отнести ванкомицин, триметоприм-сульфометоксазол, рифампин, даптомицин и линезолид [130].

Большинство штаммов CA-MRSA устойчивы к макролидам и хинолонам, а также к тетрациклинам, включая доксициклин.

Доложено о фактах индуцированной устойчивости некоторых штаммов CA-MRSA к клиндамицину, причем обнаружение таких штаммов ассоциировалось с клиническими неудачами [134].

7.3. Комбинированная противомикробная терапия

Комбинированная противомикробная терапия зачастую используется при лечении больных с сепсисом и септическим шоком. Существует несколько объяснений такому подходу: один препарат может не покрыть весь спектр предполагаемых возбудителей; использование одного агента при полимикробных инфекциях может быть неэффективным; комбинированная терапия предотвращает селекцию устойчивых штаммов [131]; наконец, используемые в комбинированной терапии препараты могут проявлять синергизм в отношении эрадикации возбудителя.

Клиническое руководство по ведению больных с сепсисом/септическим шоком во время беременности и в послеродовом периоде

55

Центр Доказательной Медицины – Ташкентский Институт Усовершенствования Врачей

Хотя известно множество исследований, посвященных изучению активности комбинаций различных противомикробных препаратов In Vitro, недостаточно изучен вопрос о клинической значимости такой терапии в условиях клиники [135].

Лишь в нескольких ситуациях окончательно доказан факт преимущества использования в клинических условиях комбинированной противомикробной терапии. Так, при тяжелых инфекциях, вызванных β- гемолитическим стрептококком группы А (напр. некротизирующий

объясняется его способностью подавлять продукцию бактериальных токсинов и уничтожать микроорганизмы, находящиеся в стационарной фазе роста. Такие свойства препарата могут считаться особенно полезными в сочетании с β- лактамными антибиотиками [136,137].

Комбинированная противомикробная терапия также эффективна при серьезных инфекциях, вызванных Pseudomonas aeruginosa. Ни один из препаратов с установленной активностью против Pseudomonas aeruginosa, не является универсальным.

Большинство исследований, изучавших противомикробный синергизм комбинации β- лактамов и аминогликозидов в клинических условиях, включало небольшое число пациентов, а сами исследования проводились в условиях, когда заболевание вызывалось микробными ассоциациями [138].

Проспективное исследование, включившее 200 пациентов с бактериемией, вызванной P aeruginosa, продемонстрировало снижение показателей смертности в группе больных, где проводилась комбинированная антибиотикотерапия, в сравнении с группой, где использовался один антибактериальный препарат(27% и 47%, соответственно P<0,02).

Комбинированная терапия имеет теоретические преимущества при некоторых тяжело поддающихся терапии инфекциях, вызванных Грам-отрицательной флорой

(Klebsiella, Enterobacter, Acinetobacter, и Serratia), хотя результаты исследований,

демонстрирующих улучшение исходов, нельзя назвать полностью убедительными. Указанные микроорганизмы нечасто встречаются и во внебольничных условиях. В одном из проспективных исследований терапия β- лактамными антибиотиками бактериемии, вызванной Грамотрицательной флорой, не имела преимуществ перед применением комбинации препаратов [139]. Исключение составили больные с нейтропенией, в связи с тем, что у этого контингента возможно быстрое развитие фатальных осложнений. Этот факт является основанием для проведения данной группе больных комбинированной

противомикробной терапии с активностью к широкому спектру микроорганизмов, включая P

Клиническое руководство по ведению больных с сепсисом/септическим шоком во время беременности и в послеродовом периоде

56

Центр Доказательной Медицины – Ташкентский Институт Усовершенствования Врачей

aeruginosa [140]. Комбинированная противомикробная терапия должна быть проведена больным с тяжелым сепсисом и септическим шоком в целях снижения вероятности того, что был использован препарат, не имеющий активности in vitro против имеющегося возбудителя

7.4. Рекомендации по проведению эмпирической противомикробной терапии

Существующие рекомендации для пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком базируются на знаниях о распространенности патогена в данных условиях, вариантах чувствительности и результатах клинических исследований. Рекомендации также учитывают тот принцип, что смертность в данной группе больных достигает 20-50%, проводимое лечение с учетом активности препарата in vitro в отношении предполагаемого микроорганизма значительно снижает эти цифры. Следовательно, выбор препарата для эмпирически проводимой терапии должен иметь настолько широкую противомикробную активность, чтобы вероятность ошибки при выборе препаратов составила менее 5%. В сравнении с потенциальными преимуществами такого подхода возможная выработка резистентности к препарату считается незначительным риском. Кроме того, режим противомикробной терапии должен быть корригирован после получения результатов микробиологических исследований.

Приведенные специфические режимы противомикробной терапии должны расцениваться как примерные. Включение специальных препаратов не означает, что они относятся к препаратам выбора. Однако следует остановиться на некоторых рациональных видах терапии. Так, в случаях, когда наиболее вероятно, что основным патогеном является S aureus (например, сепсис невыясненной этиологии, инфекции кожи и мягких тканей, внебольничная пневмония), рекомендованным препаратом выбора является ванкомицин. Выбор данного препарата продиктован широкой распространенностью CA-MRSA. При анализе серий рандомизированных контролируемых исследований установлено, что линезолид оказался эффективнее ванкомицина при лечении больных с нозокомиальной и ассоциированной с аппаратами ИВЛ пневмониями, вызванными S aureus [141].

При большой вероятности вовлечения в процесс S pneumoniae (например, сепсис невыясненной этиологии, внебольничная пневмония) рекомендовано назначение любого из «дыхательных» фторхинолонов вследствие того, что они обладают хорошей активностью in vitro к возбудителю, а также благодаря накопленному обширному опыту лечения больных с пневмококковой пневмонией, сопровождающейся бактериемией. Особо отмечена в таких случаях эффективность левофлоксацина [132].

Клиническое руководство по ведению больных с сепсисом/септическим шоком во время беременности и в послеродовом периоде

57

Центр Доказательной Медицины – Ташкентский Институт Усовершенствования Врачей

Важно, что при внебольничных пневмониях фторхинолоны хорошо зарекомендовали себя при эрадикации таких микроорганизмов, как Legionella и Mycoplasma . Дополнительное введение ванкомицина рекомендовано исходя из фактов, подтверждающих выделение устойчивых к фторхинолонам штаммов S pneumoniae и CA-MRSA.

На сегодняшний день, такой вид антибактериальной терапии пневмоний прочно вошел во многие клинические рекомендации [84]. Он считается хорошей альтернативой сочетанию β- лактамным антибиотикам и макролидам вследствие их более высокой активности распределения в сыворотке (особенно в отношении макролидов).

При бактериальных менингитах цефтриаксон и цефотаксим лучше других антибиотиков проникают в цереброспинальнуб жидкость, проявляя активность в отношении Neisseria meningitidis и большинства штаммов S pneumoniae; комбинация с ванкомицином рекомендована чтобы исключить возможность выживания штаммов S pneumoniae, не чувствительных к цефалоспоринам.

При состояниях, когда наиболее вероятно вовлечение в процесс Грамм-отрицательной флоры, как например E. coli (инфекции мочеполовых путей, интраабдоминальная инфекция), рекомендована комбинированная терапия любым из цефалоспоринов третьего поколения, аминогликозидом, β-лактамным/ингибитором β-лактамаз препаратом, либо фторхинолоном. Такой вид комбинированной терапии объясняется непостоянной активностью In vitro в отношении данного возбудителя любого из перечисленных классов препаратов.

У пациентов с осложненными инфекциями мочевыводящих путей обнаруживается широкий спектр микроорганизмов, включая P aeruginosa и Enterococcus species . В этой связи больным должны быть назначены антибиотики с активностью в отношении P aeruginosa, обычно включающие комбинацию β-лактамного антибиотика/ингибитора β-лактамаз (например пиперациллин/тазобактам) и аминогликозида.

Причиной интраабдоминальной инфекции вероятнее всего могут стать Граммотрицательные бактерии, анаэробы или Enterococcus species , поэтому таким больным показано введение β-лактамного антибиотика/ингибитора β-лактамаз, либо карбапенема в сочетании с аминогликозидом.

При инфекциях кожи и мягких тканей, включая некротизирующий фасциит, где основными патогенами являются Streptococcus pyogenes или Clostridia species ,

рекомендовано дополнительное назначение клиндамицина и ванкомицина к антибиотику широкого спектра действия (напр. пиперациллин/тазобактам), так как клинически и

Клиническое руководство по ведению больных с сепсисом/септическим шоком во время беременности и в послеродовом периоде

58

Центр Доказательной Медицины – Ташкентский Институт Усовершенствования Врачей

экспериментально доказано улучшение исходов при сочетании анаэробной флоры и CAMRSA [136,137] .

Ванкомицин или линезолид должен быть включен в программу эмпирической антимикробной терапии исходя из фактов обнаружения клиндамицин- и макролидустойчивых штаммов CA-MRSA [133].

При включении в эмпирическую противомикробную терапию хорошо зарекомендовали себя аминогликозиды, имеющие высокую активность в отношении Граммотрицательной палочковидной флоры. Однако эта группа антибиотиков имеет достаточно высокую токсичность, с наиболее выраженными эффектами в отношении почек. Хотя назначение аминогликозидов и рекомендовано исходя из длительного опыта использования и отсутствия сравнительных исследований, демонстрирующих недостатки и преимущества этих препаратов, необходимо рассматривать и вопросы о выборе альтернативной терапии Грамм-отрицательной инфекции (например фторхинолоны, цефалоспорины последних поколений, карбапенемы).

В случаях, когда планируется сохранить беременность, особенно в первом триместре, эмпирический выбор антибиотиков должен быть безопасным для плода. Считается, что наиболее безопасными препаратами в этом отношении являются β-лактамные антибиотики и аминогликозиды, тогда как антибиотики категории D (FDA) (например тетрациклин и хлорамфеникол) не должны назначаться.

Режимы антибактериальных препаратов, используемых при развитии инфекции малого таза после кесарева сечения.

Клиндамицин 900 мг + гентамицин 1.5 мг/кг, каждые 8 часов внутривенно Наиболее часто используемый режим с 90-97% эффективностью. Возможно использование введение гентамицина один раз в день.

Ампициллин может быть добавлен при развитии септического состояния или при подозрении на развившуюся энтерококковую инфекцию.

Плюс Азтреонам должен быть использован вместо Гентамицина в случае почечной недостаточности.

Пенициллины расширенного спектра действия – пиперациллин, ампициллин/сульбактам Цефалоспорины расширенного спектра действия Цефотетан, цефокситин, цефотаксим Имипенем+ циластатин должен быть зарезервирован для специальных случаев.

Клиническое руководство по ведению больных с сепсисом/септическим шоком во время беременности и в послеродовом периоде

59

Центр Доказательной Медицины – Ташкентский Институт Усовершенствования Врачей

Данные Американского Колледжа Акушеров-гинекологов (American College of Obstetricians andGynecologists), (1998).

Программы антибактериальной терапии сепсиса

Эмпирическая антибактериальная терапия сепсиса. С. В. Яковлев, В. П. Яковлев ("Краткий справочник по антимикробной химиотерапии", М., 1998, с изменениями)

Клиническое руководство по ведению больных с сепсисом/септическим шоком во время беременности и в послеродовом периоде

60

Центр Доказательной Медицины – Ташкентский Институт Усовершенствования Врачей

Программа антибактериальной терапии сепсиса с установленным возбудителем

Примечание. Цефалоспорин III — цефалоспорины 3-го поколения (цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефоперазон); АМО/КК — амоксициллин/клавуланат; 1в случае выделения штаммов, чувствительных к оксациллину

8. ИСТОЧНИК ИНФЕКЦИИ

Несмотря на отсутствие по данной проблеме рандомизированных контролируемых исследований, определение и контроль над источником инфекции является основополагающим моментом в лечении больных с сепсисом/септическим шоком. Под термином «контроль над очагом инфекции» следует понимать проведение хирургических вмешательств, включая дренаж абсцессов, удаление некротизированных тканей, а возможно и органов, непосредственно вовлеченных в процесс.

Клиническое руководство по ведению больных с сепсисом/септическим шоком во время беременности и в послеродовом периоде

61