4 курс / Акушерство и гинекология / Богачева_Н_А_Дифференцированный_подход_к_обследованию_и_лечению

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО

ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

ПЕРВЫЙ МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

ИМЕНИ И.М. СЕЧЕНОВА

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

На правах рукописи

БОГАЧЕВА НАТАЛИЯ АЛЕКСАНДРОВНА

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ПОДХОД К ОБСЛЕДОВАНИЮ И ЛЕЧЕНИЮ БЕРЕМЕННЫХ НА ФОНЕ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТРОМБОФИЛИИ И ХРОНИЧЕСКОЙ ФОРМЫ ДВС-СИНДРОМА ПОСЛЕ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ

14.01.01Акушерство и гинекология

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель: академик РАН, заслуженный деятель науки РФ, профессор А.Н. Стрижаков

Москва 2014

Глава I. Роль тромбофилии, гиперкоагуляции и ангиогенных факторов роста в развитии осложнений беременности после ВРТ (обзор литературы)……………………………………………………………………12

1.1Тромбофилии и нарушения системы гемостаза во время беременности…………………………………………………………………12

1.2Ангиогенные факторы роста как фактор риска развития осложнений при беременности…………………………………………………………………..21

1.3Особенности течения беременности после ВРТ и ее осложнения……27

3

Введение.

Актуальность.

Связь акушерских осложнений с различными дефектами в системе гемостаза давно привлекает к себе внимание клиницистов. Наиболее широко в этом аспекте обсуждается проблема репродуктивных потерь, обусловленная приобретенными и наследственными нарушениями гемостаза. В этой связи поиски рациональных способов диагностики, профилактики и лечения,

направленных на снижение числа перинатальных потерь, являются социально значимым решением данной проблемы.

Визучении патогенеза осложнений беременности, в том числе и после ВРТ,

впоследнее время большое внимание уделяют гиперкоагуляции, обусловленными как тромбофилиями, так и нарушениями системы гемостаза (Доброхотова Ю.Э.,

Щёголева А.А., 2010; Зайнулина М.С., 2009; Смурыгина В.В., 2010; Момот А.П. и

соатв., 2009; Степанова А.А., 2009; Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акиньшина С.В., 2007; Brenner B., 2006; Hoffman R., Brenner B.; 2005).

В последние годы в отдельную группу причин репродуктивных потерь выделены нарушения гемостаза - наследственные и приобретенные. Беременность сама по себе является состоянием, в 5-6 раз увеличивающим риск венозных тромбозов, а при предшествующей тромбофилии (генетической или приобретенной) риск тромбоэмболических и акушерских осложнений во время беременности повышается. Наличие дополнительных факторов риска тромбозов,

таких как использование массивных доз гормонов в программах ВРТ, может потенциировать эффекты тромбофилии у беременных. (Макацария А.Д., 2004, Bick R.L. 2006)

Установлена связь тромбофилии с такими распространенными формами акушерской патологии, как синдром потери плода, гестозы, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, синдром задержки внутриутробного роста плода, антенатальная гибель плода (Макацария А.Д.,

Бицадзе В.О., Баймурадова С.М., 2005; Матвеева В.А. и соавт., 2003).

Следует отметить, что в большинстве наблюдений наследственные формы

4

тромбофилий впервые проявляются именно во время беременности как в форме тромбозов, так и основных акушерских осложнений. Это связано с тем, что физиологическая беременность сопровождается состоянием гиперкоагуляции в связи с увеличением почти на 200% факторов свертывания крови на фоне снижения фибринолитической и естественной антикоагулянтной активности

(Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акиньшина С.В., 2007).

Патологическое свертывание крови может приводить к усугублению течения основного заболевания и беременности, развитию тяжелых форм акушерских осложнений тромбогеморрагического характера. Если помимо традиционных триггеров ДВС в акушерстве (попадание в кровоток тканевого тромбопластина, околоплодных вод, продуктов распада тканей, повреждение эндотелия в результате циркуляции иммунных комплексов, бактериальных и вирусных инфекций и пр.) имеет место генетически обусловленная или приобретенная тромбофилия (АФС), прогноз намного ухудшается, а риск реализации нарушений гемостаза в виде тромбогеморрагических осложнений близок к 100% (Матвеева Т.Е. и соавт., 2003).

Гестационные изменения в системе гемостаза являются уникальной особенностью организма. Они поддерживаются существованием фетоплацентарного комплекса и после завершения беременности подвергаются обратному развитию. Именно обратимость отмеченных изменений отличает их от патологического характера. Знание адаптивных изменений системы гемостаза при физиологическом течении беременности, родов и послеродового периода позволяет проводить более точную диагностику нарушений свертывания крови в акушерстве: в первую очередь дифференцировать физиологическую гиперкоагуляцию и патологическую активацию гемостаза или отличать недостаточные адаптивные изменения в системе гемостаза от коагулопатии потребления, обусловленной ДВС. В результате этого становится возможным прогнозирование целого ряда осложнений у беременных, рожениц и родильниц,

связанных с нарушениями свертывания крови, и целенаправленная коррекция дефектов гемостаза. Нарушения физиологических адаптивных механизмов

5

гемостаза — преморбидный фон развития тромбогеморрагических осложнений.

Беременность всегда протекает с явлениями гиперкоагуляции, причем в III

триместре, и особенно перед родами, наблюдается выраженное преобладание процессов свертывания крови над процессами фибринолиза (Sparić R,et al., 2013).

Доказано, что нормальное течение беременности и исход ее во многом зависит от процессов имплантации и плацентации, которые происходят в течение первого триместра. В свою очередь, нормальное течение гестации зависит от состояния ангиогенеза, продукции ангиогенных факторов, контролирующих рост,

развитие и регресс сосудов, а также стимулирующих пролиферацию клеток и тканей. Многие исследователи отмечают значимую роль факторов роста в формировании фундаментальных процессов, таких как рост и дифференцировка клеток, межклеточная кооперация, гемопоэз и ангиогенез, образование сосудов де-ново. Факторы роста являются стимуляторами ангиогенеза и повышают проницаемость сосудов внутри плацентарного ложа, при этом регулируют инвазию, дифференцировку и метаболическую активность трофобласта в момент плацентации (Chamock-Jones, D.S., 2000; Kumazaki, K., 2002).

Одними из основных активаторов ангионгенеза в органах репродуктивной системы женщин являются сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF),

плацентарный фактор роста (PLGF) и их растворимый рецептор VEGFR-1,

которые повышают сосудистую проницаемость и активность стимуляторов ангиогенеза (Бурлев В.А. и соавт., 1999, 2006; Стрижаков А.Н., 2002, 2011).

PLGF имеет ангиогенную активность и может изменять активность VEGF

при субоптимальной концентрации последнего, повышая проходимость эндотелиальных клеток и их митогенную активность. Наличие функциональных

VEGFR-1 рецепторов в трофобласте предполагает, что взаимодействие с ними ангиогенных факторов роста может играть роль в инвазии и дифференциации вневорсинчатого трофобласта (Ahmed, A.S., 2000; Wathen K.T. et al., 2008).

Таким образом можно считать, что ангиогенные факторы роста могут выступать маркерами в прогнозировании осложнений беременности с ранних ее сроков.

6

Были сделаны выводы, что у беременных с патологическим течением гестационного процесса в 92,5% имеет место нарушение продукции PLGF на начальных сроках беременности. Нарушение функциональной активности PLGF с

выраженным снижением его показателей в периферической крови начинается за

2-3 недели до начала метаболических нарушений плаценты с изменением ферментативной активности крови. Клиническая манифестация ПН с изменениями функциональных методов исследования возникает через 4-5 недели после резкого снижения уровня PLGF и только через 1-2 недели после изменения метаболизма плаценты. Следовательно, уровень PlGF может являться ранним маркером, характеризующим начальные признаки нарушений в фето-

плацентарном комплексе, возникающие задолго до клинической манифестации ФПН (Тютюник В.Л., 2002). Исходя из последних данных, гестоз также можно рассматривать как антиангиогенное состояние, возникающее в результате нарушения баланса между ангиогенными и антиангиогенными факторами (Bujold E., 2005; Maynard S.E., 2003; Стрижаков А.Н., Налбандян С.П., 2011).

В настоящее время известно, что во время беременности после ВРТ процесс имплантации наиболее уязвим, что характеризуется активацией факторов свертывающей системы крови в связи с применением массивной гормональной терапии на всех этапах программы. Однако в отечественной и зарубежной литературе недостаточно данных о характере изменений показателей ангиогенных факторов роста при индуцированной беременности. Особенности течения беременности после экстракорпорального оплодотворения обусловлены с одной стороны факторами бесплодия в паре, с другой стороны — гормонотерапией, применяемой в программе стимуляции суперовуляции и поддержки желтого тела на ранних сроках беременности. Гормональная терапия является пусковым механизмом активации аутоиммунных процессов, вирусно-

бактериальной инфекции и тромбофилических состояний. Поэтому течение беременности у пациенток после программы ЭКО характеризуется высокой частотой развития акушерской патологии и невынашивания беременности, что

7

может нивелировать успех ЭКО (Watson H., Hamilton-Fairley D., Kiddy D. et al., 1989).

Имеет место возникновение гиперкоагуляции как изменения в плазменном звене системы гемостаза наряду с повышением агрегации тромбоцитов в связи с массивной гормональной терапией, направленной как на стимуляцию яичников,

так и на поддержание функции желтого тела на ранних сроках беременности

(Новицкая Н.А. и др, 2005). Автор пришла к выводу, что на фоне происходящих процессов, связанных с гормональными и иммунными изменениями в организме пациентки с беременностью, наступившей в результате ЭКО, отмечается длительное или периодическое повышение тонуса миометрия, что в свою очередь также ведет к нарушению кровообращения в межворсинчатом пространстве вследствие замедления оттока крови и венозного застоя. При длительной угрозе прерывания беременности значительно возрастает риск гипоксических повреждений плода.

Гормональная подготовка в программе ЭКО, стимуляция овуляции, такое осложнение, как синдром гиперстимуляции яичников, гормональная поддержка на ранних этапах вынашивания беременности после ЭКО и ПЭ, а также возможные генетические или приобретенные нарушения системы гемостаза,

могут приводить к нарушению инвазии трофобласта, плацентации, и, как следствие, последующему развитию осложнений во время беременности.

Формирование осложнений во время беременности связано с патологией системы гемостаза и активации процессов гиперкоагуляции. Использование вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) ассоциируется с повышенным риском тромботических осложнений (Bates S.M., Greer I.A., Middeldorp S. et al., 2012). Поэтому важно проводить оценку риска тромбообразования у женщин, планирующих лечение бесплодия методом ВРТ, а

также проводить тромбопрофилактику при выявлении факторов риска тромбообразования.

Наиболее важным с прогностической точки зрения является первый триместр беременности, так как он проходит на фоне гормональной нагрузки

8

после стимуляции овуляции. Именно в это время высок риск формирования

патологических процессов, таких как дисбаланс продукции ангиогенных факторов

инарушений в системе гемостаза, ответственных как за состояние сосудистой стенки, так и за ангиогенез плаценты и, соответственно, за ее правильное развитие

иформирование, приводящих в дальнейшем к развитию плацентарной недостаточности и гестоза.

Однако, несмотря на многочисленные данные литературы, до сих пор не разработано единой системы обследования и ведения беременности после ВРТ с целью прогнозирования развития осложнений, а также рациональной акушерской тактики в зависимости от выявленных нарушений гемостаза.

Цель и задачи исследования.

Цель: разработать систему обследования и ведения беременности у пациенток после ВРТ на основании исследования показателей системы гемостаза и ангиогенных факторов роста для своевременной медикаментозной коррекции и профилактики осложненного течения беременности.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1.Изучить показатели системы гемостаза в I триместре беременности после ВРТ и без их применения.

2.Выявить особенности течения беременности и возникновение осложнений у пациенток с нарушениями системы гемостаза после ВРТ.

3.Определить динамику уровней ангиогенных факторов роста (растворимый рецептор васкуло-эндотелиального фактора роста 1 (sVEGFR-1), фактор роста плаценты (PlGF) в первом триместре самопроизвольно наступившей беременности.

4.Провести исследование уровней ангиогенных факторов роста, а именно sVEGFR-1 и PlGF, с I триместра беременности у пациенток с нарушениями в системе гемостаза после ВРТ и определить их роль в развитии и прогнозировании плацентарной недостаточности и гестоза.

9

5.Установить зависимость между нарушениями в системе гемостаза,

изменением уровней ангиогенных факторов роста (sVEGFR-1 и PlGF) и

гемодинамическими нарушениями в маточно-плацентарной системе при развитии плацентарной недостаточности и гестоза.

6.Оценить эффективность комплексного патогенетически обоснованного подхода к ведению беременности после ВРТ.

7.Изучить структуру заболеваемости новорожденных у женщин после ВРТ и самопроизвольно наступившей беременностью.

Новизна темы

Впервые в акушерской практике проведено комплексное исследование,

посвященное изучению роли нарушений системы гемостаза и ангиогенных факторов роста у беременных после ВРТ. Впервые изучена одномоментная роль генетической тромбофилии, синдрома гиперкоагуляции и уровня ангиогенных факторов роста (sVEGFR-1 и PlGF) в патогенезе осложнений беременности.

Впервые установлены пороговые концентрации ангиогенных факторов роста

(sVEGFR-1 и PlGF) в первом триместре, которые позволяют прогнозировать развитие плацентарной недостаточности и гестоза, их прогрессирование, а также возможность их медикаментозной коррекции, начиная с ранних сроков.

Впервые выявлена взаимосвязь между нарушениями в системе гемостаза и изменением уровня ангиогенных факторов роста у беременных после ВРТ с последующим развитием плацентарной недостаточности и гестоза, а также эффективностью проведения комплексной патогенетически обоснованной терапии. В ходе исследования установлено клиническое значение и патогенетическая роль уровней АФР, генетической тромбофилии, синдрома гиперкоагуляции и их сочетаний при данных патологиях, а также их прогностическое значение в развитии плацентарной недостаточности и гестоза.

На основании полученных данных установлены сроки и разработаны прогностические критерии риска развития плацентарной недостаточности и гестоза у беременных с генетической тромбофилией и хронической формой ДВС-

10

синдрома. Разработана рациональная тактика ведения беременности после ВРТ в зависимости нарушений системы гемостаза и эффективности проводимой патогенетической терапии.

Практическая значимость.

Определение уровня ангиогенных факторов роста (выявление их концентраций: sVEGFR-1 - более 3682±502,87 пг/мл, PlGF – менее 120,3±23,4 пг/мл) и нарушений системы гемостаза (генетическая тромбофилия, хроническая форма ДВС-синдрома) у беременных после ВРТ, в сочетании с ультразвуковым и допплерометрическим исследованиями, позволяет проводить мониторинг состояния плацентарной системы.

Установленные показатели плацентарной недостаточности и гестоза по уровню sVEGFR-1 и PlGF позволяют своевременно проводить профилактику, патогенетически обоснованную терапию и контроль за эффективностью лечения, а также выработать акушерскую тактику, что позволило снизить перинатальную заболеваемость и смертность.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и указателя использованной литературы.

Работа выполнена на кафедре акушерства, гинекологии и перинатологии лечебного факультета (заведующий – академик РАН, профессор А.Н.Стрижаков) Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М.Сеченова.

Клинические наблюдения и сбор материала проводили на базе кафедры при ГКБ №7 г. Москвы (главный врач – М.С. Бадма-Горяев).

Основные положения, выносимые на защиту:

Определение уровня ангиогенных факторов роста, а именно sVEGFR-1 и

PlGF, у беременных после ВРТ с нарушениями в системе гемостаза имеют важное значение в патогенезе плацентарной недостаточности и гестоза.