4 курс / Акушерство и гинекология / Богачева_Н_А_Дифференцированный_подход_к_обследованию_и_лечению

111

Ранняя диагностика различных осложнений беременности, возможность их прогнозирования, с целью предупреждения их развития и профилактики, по-

прежнему являются актуальными в акушерстве. В этом аспекте особый интерес представляют исследования, проводимые на молекулярном уровне, посвященные изучению системы факторов роста.

При беременности в области имплантации активируется важнейший биологический процесс — ангиогенез, обеспечивающий нормальное развитие сосудистой сети и формирование плаценты.

Ангиогенез - это многоступенчатый процесс образования новых сосудов,

который представляет собой ряд последовательных реакций. Он начинается с секреции сосудистых факторов роста, которые, воздействуя на стенку ближайшего сосуда, приводят к деградации базальной мембраны, митотическому делению и миграции эндотелиоцитов в строму. Одновременно происходит протеолитическое разрушение экстрацеллюлярного матрикса, что дает возможность для формирования трубчатой структуры из сосудистых эндотелиоцитов и дальнейшей инициации кровотока во вновь сформированном

участке.

Раннее развитие плаценты происходит в условиях гипоксии. По данным

Ahmed А. и соавт. (2000), гипоксия стимулирует ангиогенез и выработку сосудисто-эндотелиального фактора роста, одновременно ингибируя фактор роста плаценты (PLGF). Различная экспрессия данных факторов в течение беременности указывает на их участие в процессе развития сосудистой сети плаценты. Развитие сосудов плаценты проходит два этапа: разветвленный ангиогенез происходит на ранних сроках гестации в условиях гипоксии и стимулирует расширение сосудистого ложа, что регулируется VEGF; и

неразветвленный - происходит после 26 недель беременности и необходим для продвижения сосудов трофобласта в материнский миометрий. Данный процесс контролируется PLGF.

Таким образом, ангиогенные факторы роста с одной стороны стимулируют ангиогенез и повышают проходимость сосудов внутри плацентарного ложа, а с

112

другой стороны регулируют инвазию, дифференцировку и метаболическую активность трофобласта в момент плацентации. Отклонения в механизмах формирования полноценной сосудистой системы являются ведущим фактором в патогенезе различных осложнений беременности, при этом наиболее важные метаболические изменения как в процессе физиологической беременности, так и при осложненном ее течении, имеют место в ранние сроки гестационного периода

(I триместр) (Орлов А.В., 2003; Блощинская, И.А., 2003; Ghosh D., 2000; Kingdom

J.S., 2000; Paria B.C., 2001). Вместе с тем, имеются данные, что изменения нормальных параметров структурно-функциональной характеристики плаценты,

обнаруженные в I триместре при патологическом течении беременности,

сохраняются и в доношенной плаценте (Орлов А.В., 2006).

С целью выяснения роли факторов роста в патогенезе акушерской патологии после ВРТ, нами изучена динамика ангиогенных факторов sVEGFR-1 и PLGF в сыворотке крови пациенток в первом триместре физиологической и осложненной беременности.

Нами выявлен рост показателей sVEGFR-1 и PLGF во всех группах по мере прогрессирования беременности в первом триместре. Средние показатели составили в подгруппе с тромбофилией 3155,5±171,47 пг/мл и 139±12,028 пг/мл соответственно, в подгруппе с гиперкоагуляцией - 3127±219,27 пг/мл и

148,5±12,45 пг/мл соответственно, в подгруппе без нарушений гемостаза

2301±279,192 пг/мл и 175±8,406 пг/мл соответственно, в контрольной группе

2135,3±270,39 пг/мл и 181,75±9,106 пг/мл соответственно. Выявлен достоверно более высокий рост данных показателей в подгруппах с нарушениями в системе гемостаза, что, очевидно, связано с высокой активацией факторов свертывания и,

как следствие этого, нарушением инвазии трофобласта с ранних сроков беременности.

С целью определения роли ангиогенных факторов роста на формирование осложнений беременности после ВРТ, мы провели изучение динамики показателей sVEGFR-1 и PlGF в сыворотке крови пациенток в первом триместре в

113

тесной связи с исследованием показателей системы гемостаза и развитием осложнений по мере прогрессирования беременности.

При сравнении данных показателей с таковыми у здоровых беременных было выявлено, что при дальнейшем развитии ПН средний уровень sVEGFR-1

был достоверно повышен в 2 раза и уровень PlGF – достоверно понижен в 1,7 раз в первом триместре в подгруппах с нарушениями в системе гемостаза, по сравнению с пациентками контрольной группы.

На основании полученных данных мы установили, что у пациенток с наличием тромбофилии при значениях sVEGFR-1 равных или выше 4325±355,14

пг/мл, начиная с 4-6 недели беременности, и PlGF равных или ниже 113,3±27,02

пг/мл, начиная с 10-12 недель беременности указывает на вероятность развития плацентарной недостаточности. При этом в данной группе пациенток риск формирования ПН увеличивается в 5,5 раз.

Та же тенденция выявлена и у пациенток с синдромом гиперкоагуляции -

при значениях sVEGFR-1 равных или выше 4252±345,6 пг/мл, начиная с 4-6

недель беременности, и PlGF равных или 120,3±23,4 пг/мл пг/мл, начиная с 10-12

недель беременности указывает на вероятность развития плацентарной недостаточности. При этом в данной группе пациенток риск формирования ПН увеличивается в 3,6 раза.

Также сравнивались показатели ангиогенных факторов при дальнейшем развитии гестоза. Установлено, что при развитии гестоза средний уровень sVEGFR-1 в первом триметре беременности в подгруппах с нарушениями в системе гемостаза были достоверно в 1,8 раз, по сравнению с контрольной группой (p<0,05).

Также при сравнении значений PlGF выявлено, что средний уровень данного фактора в подгруппах с нарушениями в системе гемостаза были достоверно ниже в 1,7 раз, по сравнению с контрольной группой (p<0,05).

При определении относительного риска было выявлено, что у пациенток с тромбофилией и значением sVEGFR-1 равным или выше 3761,5±500,95 пг/мл и

PlGF равным или ниже 110,5±10,25 пг/мл в 1 триместре беременности, начиная с

114

4-6 недель беременности, риск развития гестоза в 7,5 раз выше по сравнению с контрольной группой.

Та же зависимость установлена у пациенток с синдромом гиперкоагуляции -

при уровне sVEGFR-1 равным или выше 3682±502,87 пг/мл, начиная с 4-6 недель беременности, и PlGF равным или ниже 115,25±13,2 пг/мл в 1 триместре беременности, начиная с 10-12 недель беременности, риск развития гестоза в 5

раз выше по сравнению с контрольной группой.

Изменения данных показателей можно связать с нарушением инвазии трофобласта на ранних сроках беременности. При этом следует отметить высокий процент формирования гестоза на фоне уже имеющейся ПН – 50% в подгруппе с тромбофилией и 44,4% в подгруппе с гиперкоагуляцией.

Следовательно, изменения данных показателей, выявляемые задолго до клинических проявлений плацентарной недостаточности и гестоза, могут являться прогностическим критерием развития данных патологий. При этом по результатам нашего исследования, для развития ПН и гестоза наиболее прогностически значимым является изменения как уровня sVEGFR-1, так и уровня PLGF. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что в течение беременности при ПН и гестозе происходят различные нарушения в соотношении между ингибиторами (sVEGFR-1) и активаторами ангиогенеза (PLGF). Т.е.

исследование уровней ангиогенных факторов роста в первом триместре беременности может играть прогностическую роль в отношении развития плацентарной недостаточности и гестоза.

Для выяснения значения полученных изменений в прогнозировании выше указанных патологий, мы сравнили коэффициент соотношения ангиогенных факторов у здоровых пациенток и у женщин после ВРТ с осложненным течением беременности в 1 триместре гестации. Было выявлено, что уровень данного коэффициента при нормальном течении беременности составил 11,75±29,7, в

подгруппе без нарушений гемостаза -13,15±33,21 и наибольшее значение было у пациенток с нарушениями в системе гемостаза - 22,7±14,26 в подгруппе с тромбофилией и 21,06±17,61 - в подгруппе с гиперкоагуляцией.

115

Таким образом, данный коэффициент был статистически достоверно повышен в 1 триместре у пациенток с нарушениями в системе гемостаза, у

которых в следствие применения ВРТ происходила выраженная активация свертывающей системы крови и в дальнейшем приводила к таким осложнениям беременности как ПН и гестоз, что указывает на то, что возникающий в начале гестации дисбаланс между сосудистыми факторами роста, важен в прогнозировании и патогенезе данных патологий.

Согласно данным последних исследований, дети, рожденные с применением ВРТ, имеют повышенный риск перинатальной заболеваемости по сравнению с детьми контрольной группы. В литературе указывается на высокую частоту врожденных аномалий развития (S. Anthony et al., 2002.; G.C. Smith, 2002;

Р. De Sutter et al.; Watts P., 2000), нарушений в физическом и психическом развитии (Ericson A., 2002; Loonen HJ., 2001) у данного контингента детей. У них также выше вероятность последующих госпитализаций (Bracero LA, Byrne DW.,

2003), более длительного пребывания в клинике, а также перинатальной смертности. Остается открытым вопрос, связано ли это с предшествующим -

бесплодием и его лечением, преждевременными родами, низкой массой тела при рождении, многоплодием, или является следствием использования ВРТ (Vulić M., 2013; Neuman G, Koren G., 2013, Pinborg A, 2013; Andersen A.N., 2008)

В нашем исследовании выявлено, средняя масса тела новорожденных в подгруппе с тромбофилией составила 2981,7 ± 165,6 г, в погруппе с гиперкоагуляцией - 3070,0 ± 224,9 г. При этом в контрольной группе средняя масса тела новорожденных составила 3541,7 ± 278,7 г. Практически все новорожденные родились в удовлетворительном состоянии с оценкой по шкале Апгар на 1-й минуте жизни 8 и более баллов (8,3 ± 0,3), на 5-й минуте жизни - 8,9

± 0,2 балла. Это может быть связано с отсутствием экстрагенитальной патологии у пациенток основной группы и тщательным наблюдением за течением беременности после ВРТ, своевременной терапией и рациональной акушерской тактикой.

116

Нами выявлено, что в подгруппе с нарушениями в системе гемостаза достоверно более высокий процент рождения маловесных детей (в подгруппе с тромбофилией детей с массой тела меньше 2500 г было 2 (9,09%), в подгруппе с гиперкоагуляцией - 1 (4%), в контрольной группе детей с массой тела менее 2500

гр не наблюдалось. Это можно об яснить более высокой частотой преждевременных родов и более высоким процентом развития таких осложнений, как гестоз и ПН у женщин на фоне нарушения в системе гемостаза,

чем у пациенток с более физиологическим течением беременности Таким образом, у беременных с нарушениями в системе гемостаза и после ВРТ достоверно чаще наблюдается рождение детей с более низкой массой тела, чем у женщин с физиологической беременностью.

Вподгруппе с тромбофилией в асфиксии родилось 6 (27,27%) детей,

причем из них в асфиксии легкой степени - 4 (18,18%) детей, средней степени - 2 (9,09%) ребенка. В подгруппе с гиперкоагуляцией в асфиксии родилось 4 (16%)

ребенка, причем из них в асфиксии легкой степени - 3 (12%), средней степени - 1

(4%). В группе контроля в асфиксии легкой степени родилось 2 (6,67%) ребенка.

Асфиксия при рождении статистически не отличалась у детей основной и контрольной групп. Таким образом, асфиксия в родах в меньшей степени влияла на течение неонатального периода у новорожденных после ВРТ.

Нами выявлено, что у детей, рожденных у пациенток с нарушениями в системе гемостаза, неонатальный период протекает с большим количеством осложнений по сравнению с таковыми у матерей без нарушений гемостаза. Так, в

подгруппах с тромбофилией и гиперкоагуляцией в 3 и более раз чаще диагностирована перинатальная энцефалопатия гипоксического генеза, в 2 и

более раз - кон югационная гипербилирубинемия, имеющая более затяжное течение, а также нарушения мозгового кровообращения. Формирование данных осложнений связана с более высоким процентом осложнений беременности

(плацентарная недостаточность, гестоз, хроническая внутриутробная гипоксия плода), преждевременными родами, и ведет к увеличению адаптационного периода.

117

Все новорожденные были выписаны из стационара или переведены на второй этап выхаживания. Следует подчеркнуть, что перинатальная смертность отсутствовала во всех изучаемых группах.

Таким образом, течение беременностей на фоне нарушений системы гемостаза, наступивших в результате применения ВРТ, имеет осложненный характер. Новорожденные дети у данного контингента матерей являются группой высокого риска по развитию неонатальной патологии. Женщины с нарушениями в системе гемостаза и беременностью, наступившей в результате применения вспомогательных репродуктивных технологий, должны наблюдаться с ранних сроков беременности с целью своевременных выявлений осложнений беременности и проведения адекватной, дифференцированной терапии.

118

Выводы:

1.Гормональная терапия в рамках ВРТ является дополнительным фактором риска осложненного течения беременности в результате развития хронического ДВС-синдрома, что проявляется с I триместра беременности увеличением свертывающей активности крови (Д-димер, фибриноген. АЧТВ,

РФМК, ТЭГ) и снижением активности естественных антикоагулянтов

(антитромбин III, протромбин).

2.Наличие генетической тромбофилии и развитие хронической формы ДВС-

синдрома после ВРТ является важным прогностическим фактором риска развития таких осложнений, как угроза прерывания беременности (100% и 88,2% соответственно), плацентарная недостаточность (54,55% и 36%

соответственно) и гестоз (50% и 32% соответственно). При этом риск репродуктивных потерь в данных группах составил 31,25% и 26,47%

соответственно.

3.Для пациенток с самопроизвольно наступившей беременностью и неосложненным ее течением в первом триместре беременности уровень sVEGFR-1 составил 2135,3±270,39 пг/мл, начиная со срока 4-6 недель беременности, уровень PlGF - 181,75±9,106 пг/мл с 10-12 недель беременности.

4.У пациенток после ВРТ с последующим развитием плацентарной недостаточности отмечен более высокий уровень sVEGFR-1 (4252±345,6

пг/мл), начиная c 4-6 недель беременности, и низкий уровень PlGF (120,3±23,4

пг/мл) c 10-12 недель беременности (при наличии генетической тромбофилии в

54,55% наблюдений, при хронической форме ДВС-синдрома – в 36%). При развитии гестоза у пациенток после ВРТ отмечен более высокий уровень sVEGFR-1 (3682±502,87 пг/мл), начиная с 4-6 недель беременности, и более низкий уровень PlGF (110,5±10,25 пг/мл) с 10-12 недель беременности (при наличии генетической тромбофилии в 50% наблюдений, при хронической форме ДВС-синдрома – в 32%).

5.Для пациенток после ВРТ с наличием генетической тромбофилии и синдрома гиперкоагуляции при выявлении изменений уровней ангиогенных факторов

119

роста, а именно sVEGFR-1 и PlGF, в первом триместре беременности характерно нарушение кровотока в межворсинчатом пространстве и кровотока в желточном протоке в сторону увеличения показателей сосудистой резистентности в сроке 8-12 недель (56,25% и 35,29% соответственно).

6.При наличии генетической тромбофилии и хронической формы ДВС-

синдрома после ВРТ патогенетически обосновано применение антикоагулянтной терапии с использованием низкомолекулярных гепаринов с ранних сроков беременности, что позволяет снизить частоту развития осложнений, таких как плацентарная недостаточность на 23% и гестоз на 28%.

7.Новорожденные дети у матерей после ВРТ с наличием тромбофилии и гиперкоагуляции являются группой высокого риска по развитию неонатальной патологии. В данной группе перинатальная энцефалопатия гипоксического генеза выявлена в 45,45% и 32% соответственно, кон югационная гипербилирубинемия в 27,27% и 20% соответственно, наличие нарушений мозгового кровообращения в 13,64% и 12% соответственно. Своевременная диагностика и лечение осложнений беременности у данного контингента матерей позволило снизить частоту данных патологий на 20,5%.

120

Практические рекомендации:

1.Пациенток, вступающих в программу ВРТ, необходимо обследовать на наличие генетических форм тромбофилии (мутации FV Leiden, протромбина

G20210A, MTHFR С677Т полиморфизмы, ассоциированных с

гипофибринолизом (PAI-1«675~4G/4G», «675 4G/5G», фибриногена, АПФ

«D/D», «I/D»), с первого триместра беременности проводить комплексное эхографическое и допплерометрическое исследование, а также определение уровня ангиогенных факторов роста, таких как sVEGFR-1 и PlGF, и

динамический контроль показателей гемостаза 1 раз в месяц.

2.Определение уровней АФР (sVEGFR-1 и PlGF), начиная с 4-6 недель беременности, позволяет выявить группу риска по развитию плацентарной недостаточности и гестоза, прогнозировать их развитие, нарастание степени тяжести, а также оценить эффективность проводимой терапии. Концентрация sVEGFR-1 выше или равная 4252±345,6 пг/мл, начиная с 4-6 недель беременности, и концентрация PlGF меньше или равная 120,3±23,4 пг/мл с 10-

12 недель беременности увеличивает риск развития в дальнейшем плацентарной недостаточности в 3,6-5,5 раз. Значения sVEGFR-1 выше или равная 3682±502,87 пг/мл, начиная с 4-6 недель беременности, и концентрация

PlGF меньше или равная 110,5±10,25 пг/мл с 10-12 недель беременности увеличивает риск развития в дальнейшем гестоза в 5-7,5 раз.

3.При выявлении наличия генетической тромбофилии и нормальном уровне Д-

димера пациенткам, участвующим в программе ВРТ с целью профилактики возможных тромботических осложнений необходимо проведение терапии препаратами НГМ с момента начала стимуляции в течение 10-14 дней и последующей их отменой под контролем уровня Д-димеров 1 раз в месяц. В

дальнейшем целесообразен перевод данных пациенток на препараты сулодексида до конца первого триместра беременности. При выявлении повышенного уровня Д-димера (>1500 нг/мл) необходимо применение