токсикология

две фазы: первая – с Т50 продолжительностью 2-5 дней, когда выводится до 90 % накопленного количества, и вторая – с Т50 до 30-40 дней.

Однократное введение неорганической ртути в организм приводит к накоплению ее преимущественно в цитоплазматической (54 %) и ядерной (30 %) фракциях клеток почек. По мере удлинения срока поступления (ироническое в течение 6 мес. подкожное введение хлорида ртути) наблюдается возрастание ее содержания в ядерной, лизосомальной и митохондриальной фракциях клеток без увеличения концентрации в цитозоле. В более поздние сроки Hg продолжает накапливаться только в лизосомах. Характер распределения Hg в субклеточных компартментах других органов (печень, головной мозг) аналогичен; он также существенно не отличается от распределения в клетке органических соединений. В нейронах Hg связывается с мембранами митохондрий, эндоплазматической сети, комплекса Гольджи, ядер и лизосом.

Таким образом, проникая через клеточные и субклеточные мембраны, Hg задерживается на них, распределяясь по всем субклеточным фракциям. Различия в содержании Hg в разных фракциях клетки можно объяснить, вероятно, неодинаковым сродством к ней функциональных групп биомолекул субклеточных частиц. Влияние Hg на уровень и скорость синтеза ДНК и РНК в клетках культуры и тканях живого организма является, по-видимому, следствием избирательной локализации этих соединений в ядерной фракции клетки. С обнаруженными особенностями ее внутриклеточного распределения можно связать развитие патологических изменений физиологических и биохимических процессов в организме, в частности ее гонадотоксическое, эмбриотоксическое и мутагенное действие.

Отличное от ртути и свинца распределение в клетке свойственно кадмию (Cd). Значительная его часть накапливается в надосадочной части гомогената печени, что объясняется способностью Cd вызывать индукцию и связываться с белком тионеином, содержащимся в этой фракции печени. Такое же распределение установлено в клетках монослойной культуры

271

гепатоцитов. Через 2 ч после воздействия во фракциях цитозоля, ядер, митохондрий, микросом обнаруживали соответственно 56, 23, 14 и 7 % добавленного количества металла. При увеличении времени культивирования до 20 ч количество Cd в цитозоле возрастало, а в остальных субклеточных фракциях снижалось.

Накопление Cd в клетках культуры почек происходило параллельно повышению степени его цитотоксичности. Накапливаясь на внутренних мембранах митохондрий и гепатоцитов, Cd уменьшает энергоснабжение и стимулирует ПОЛ в концентрациях 10-100 мкмоль. В случае более низкого содержания кадмия (1 мкмоль) отмечалось нарушение целостности мембран митохондрий без стимуляции процессов ПОЛ.

Неорганические соединения свинца задерживаются в легких на 35-50 %. При поступлении в ЖКТ этот показатель составляет 15-50 %, что связано с режимом питания, диетой, возрастными особенностями и другими факторами. Концентрация в крови (РЬВ) достаточно четко коррелирует с введенной дозой свинца. Распределение в мягких тканях и их Т50 существенно отличаются от таковых для костной ткани. Если в крови и мягких тканях концентрация РЬ снижается вдвое примерно за 35-40 дней, то в костях этот показатель составляет примерно 27 лет. При этом необходимо подчеркнуть, что в зависимости от возраста в костях депонируется 75-94 % абсорбированного РЬ. Мобилизация его в различных стрессовых ситуациях (болезнь, голодание, интоксикация другими токсинами) может давать патологические проявления у ранее практически здоровых людей. Особенно важен этот момент при беременности, когда мобилизация РЬ может стать угрозой здоровью матери и плода, тем более что в пупочной вене концентрация РЬ составляет до 90 % от таковой в крови матери. Из организма свинец выводится преимущественно почками, что существенно отличает его соединения от соединений ванадия, которые только на 30 % выводятся с мочой, а на 70 % – с фекалиями (по ванадату натрия), и от солей хрома Сг (III), которые практически полностью экскретируются через

272

кишечник. Если наивысшая концентрация ванадия в легких в 20 раз выше, чем в других органах, хрома – в селезенке и почках, то кадмий и ртуть аккумулируются в основном в почках. Примерно такие соотношения получены для соединений трех- и пятивалентного мышьяка; неорганические и метилированные его соединения выводятся из организма через почки за несколько дней на 46 % и более от полученной дозы. Прием неорганических соединений As приводит к образованию в организме диметиларсиновой и (в существенно меньшей степени) монометиларсиновой кислот. При этом As (V) предварительно восстанавливается в As (III).

Никель распределяется достаточно равномерно в легких, печени, почках, селезенке, гонадах, а его содержание в щитовидной железе и надпочечниках примерно в 10 раз выше. Через кожу человека всасывается до 88 % наносимого препарата. 90 % никеля выводится через кишечник, а 10 % – через почки. Вводимый в организм кобальт обнаруживается в крови (при интратрахеальном поступлении) уже через 5 мин. В отличие от свинца Со отличается более высоким содержанием в плазме, чем в эритроцитах (в 2 раза). Адсорбция Со в крови характеризуется экспоненциальной зависимостью и двумя периодами полувыведения, которое осуществляется в основном почками и заканчивается в течение недели после введения.

Органические соединения ртути более длительно, чем неорганические, находятся в организме в неизменном виде. Это определяется липофильностью алкилпроизводных Hg, которые вследствии выраженной липофильности кумулируют в богатых липидами тканях, в частности в нервной системе: они способны проникать через гематоэнцефалический барьер. Финилртутные соединения, напротив, довольно быстро распадаются с освобождением неорганической Hg. При ингаляционном отравлении именно легочные макрофаги ответственны за солюбилизацию малорастворимых соединений тяжелых металлов (например, окись ртути, каломель), что приводит к усилению токсичности вводимого вещества.

273

Практически весь поступающий в кровь свинец абсорбируется эритроцитами, а затем откладывается в костях (для сравнения укажем, что Hg в крови приблизительно одинаково распределяется между эритроцитами и плазмой крови, но органические соединения превалируют в эритроцитах). Оба эти обстоятельства оказывают существенное влияние на кинетику выведения РЬ из организма.

Желудочно-кишечная абсорбция РЬ зависит от состава диеты, энергетического баланса, а его аккумуляция снижается в присутствии кальция, железа, фосфата, витаминов D и Е. При молочной диете значительно повышается аккумуляция Cd в организме, тогда как поливалентные катионы Са и Zn подавляют его адсорбцию путем изменения его способности прикрепляться к мембране кишечника. Такие соотношения и особенности токсикокинетики установлены и для других тяжелых металлов.

Всасывание, распределение и выведение тиоловых токсинов из организма регулируется в первую очередь на клеточном уровне за счет механизмов мембранного транспорта от простой диффузии до активного транспорта через мембраны, чему в значительной мере способствует относительная легкость связывания металлов в катионной форме с мембранными и клеточными белками.

4.2.3. Клиника и патологоанатомические изменения

При интоксикации тяжелыми металлами могут возникать острое (редко встречается, около 20% всех случаев) и хроническое заболевание.

При остром процессе наблюдаются поражения желудочно-кишечного тракта, обусловленные главным образом, прижигающим действием ионизированных форм токсикантов. Местно раздражающее действие на слизистые оболочки присуще подавляющему большинству неорганических и органических представителей данного класса, в первую очередь в достаточной мере растворимых, хотя воспалительные эффекты в местах поступления в организм аэрозольных частиц тяжелых металлов (дыхательные пути, желу- дочно-кишечный тракт) также достаточно выражены. Именно с этими

274

патогенетическими механизмами связаны такие общие симптомы, как болезненность при глотании, тошнота, рвота, металлический вкус во рту, боль по ходу пищевода, в животе (преимущественно в эпигастральной области либо разлитые). В тяжелых случаях отмечается повторный жидкий стул, у 22 % пострадавших уже в первые часы возникают пищеводно-желудочные и кишечные кровотечения.

При обследовании больных отмечаются гиперемия зева и задней стенки глотки, боль при пальпации шейного отдела пищевода, эпигастральной области, по ходу кишечника, чаще в нисходящем отделе толстого кишечника либо разлитая болезненность при пальпации живота. Такая боль наиболее патогномонична для интоксикаций свинцом, когда она может носить характер кишечной колики.

Выделительный стоматит и колит обусловлены выделением тяжелых металлов слизистыми оболочками полости рта и толстого кишечника, причем стоматит наиболее характерен для интоксикаций соединениями ртути и свинца. Он проявляется темной сульфидной каймой на деснах, болями в полости рта, в горле при глотании, гиперемией, набуханием, кровоточивостью, изъязвлением десен, расшатыванием зубов, слюнотечением, увеличением и болезненностью при пальпации подчелюстных лимфатических узлов. Выделительный колит варьирует от катарального до некротически-язвенного, иногда сопровождаемого повторными кишечными кровотечениями. Для соединений мышьяка более характерен острый холероподобный гастроэнтерит, который появляется вследствие местного (энтерального) токсического действия, приводящего к парезу капилляров стенок кишечника, повышению проницаемости сосудов и транссудации большого количества жидкости в просвет кишечника (гастроинтестинальная форма отравлений). Тошнота и рвота, ожог слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта – наиболее частые признаки острых интоксикаций соединениями ртути, мышьяка и меди. При интоксикации мышьяком рвотные массы имеют зеленый, а меди – голубой и голубовато-зеленый цвет.

275

Возможны парез лицевого нерва, нарушение конвергенции, птоз, атаксия, торможение рефлексов или их усиление, обильный пот. Патоморфологические изменения в ЦНС более резко выражены в таламо-гипота- ламической области, мозжечке, фронтальной части коры и гиппокампе. При острых интоксикациях появляются как нервно-сосудистые изменения, так и дегенеративные процессы в ганглиозных клетках. При интоксикации мышьяком возможны "молниеносная" или нервно-паралитическая формы.

Типичные формы как острых, так и хронических интоксикаций, характерные для воздействия высоких концентраций тиоловых токсинов, практически не встречаются. Это касается тяжелых форм интоксикации ртутью (ртутные энцефалопатии, сулемовая почка), свинцом (свинцовая колика, свинцовые параличи), марганцовокислым калием (марганцевый паркинсонизм) и другими токсикантами. Клинические проявления хронических интоксикаций тяжелыми металлами имеют много общего, поскольку они обладают выраженным нейротоксическим действием. Их относят к категории нейротропных токсичных веществ. Кроме того, они существенно влияют на эндокринную систему, сердце, сосуды, печень, почки, а также процессы обмена, в частности белкового, воздействуют на функциональное состояние половой сферы мужского и женского организма, его репродуктивные функции.

При острой интоксикации клинические симптомы во многом сходны с острым процессом, хотя несколько сглажены. Наступают они через 15-20, а иногда через 35 дней. При хронической интоксикации период бессимптомного течения болезни более длительный, затем наступают угнетение, атаксия, истощение животных. У птиц снижается или прекращается яйцекладка; у коров снижается молочная продуктивность; в крови уменьшается содержание эритроцитов и гемоглобина и отмечается лейкоцитоз.

276

Клинические симптомы при интоксикации тяжелыми металлами сходны с рядом инфекционных болезней: чумой свиней, болезнью Ауески, геморрагической септицемией, паратифом, лептоспирозом, отечной болезнью, гипо- и авитаминозами и они характерны для нарушения функций центральной нервной системы и вегетативной иннервации, которые проявляются нервно-паралитическими явлениями. Отличается интоксикация от инфекционных болезней отсутствием в большинстве случаев температурной реакции.

Упавших животных при экспериментальном токсикозе гранозаном отмечают выраженные истощения, западение глаз в орбиту, на подслизистой оболочке языка, десен мелкие эрозии и гиперемия вокруг шатающихся зубов (А.Н. Ардатова, В.С. Иванаевский, 1973). В местах поражения кишечника, желчного пузыря и почек серозная инфильтрация рыхлой соединительной ткани, хорошо заметны пятнистые кровоизлияния на серозных и слизистых оболочках сетки и книжки, отек стенки сычуга. На слизистой оболочке сычуга и начальной части 12-ти перстной, ободочной, слепой и в меньшей степени прямой кишок дифтеритические наложения.

Печень неравномерно кровенаполнена, с участками дистрофии. Желчный пузырь геморрагически воспален, с дифтеритическим налетом. Почки увеличены, бледные, с участками застойного полнокровия. Миокард цвета вареного мяса в эпикарде по ходу коронарных сосудов и в области верхушки сердца кровоизлияния, почти всегда резкое кровенаполнение сосудов и кровоизлияния в оболочках мозга.

Упавших свиней на вскрытии отмечают венозный застой на коже в нижней части живота, синюшность конъюнктивы и слизистой оболочки ротовой полости. Слизистая оболочка желудка, 12-ти перстной, ободочной и слепой кишок местами геморрагически воспалена. Брыжеечные лимфоузлы слегка увеличены и гиперепированы, печень дряблая, неравномерно кровенаполнена – от темно красного до глинисто желтого цвета. В брюшной полости экссудат красноватого цвета.

277

Почки увеличены, бледные, границы коркового и мозгового слоев сглажены, селезенка неравномерно гиперемированна. Мышца сердца дряблая, бледная, в полости сердца свернувшаяся кровь, темно вишневого цвета, в эпикарде единичные точечные кровоизлияния, легкие отечны, кровенаполнены. Сосуды головного мозга инъецированы, под твердой мозговой оболочкой незначительное количество кровянистой жидкости, вещество мозга отечное и тестообразное (А.Н. Ардатова, Д.Д. Полоз, А.В. Якушева, 1970; И.Ф.

Горлов, 1974).

У кур, получавших по 100 г в день в течение 2-3 недель протравленное зерно, при вскрытии находят отек век, скопление экссудата вокруг глаз, отек подкожной клетчатки в области зоба и некроз его слизистой оболочки, острый катар слизистой оболочки железистой части желудка и тонкого кишечника с участками дифтеритического налета и кровоизлияниями. Выражены неравномерное кровенаполнение и дистрофия печени.

При длительном поступлении в организм кур протравленного зерна отмеченные признаки более заметны и, кроме того, сильно выражены дистрофия почек и кровоизлияния в печени.

Острая интоксикация соединениями свинца не вызывает характерных патологоанатомических изменений. Наблюдается катаральное или катараль- но-геморрагическое воспаление слизистой оболочки сычуга и кишечника, содержимое рубца и сычуга может быть окрашено в темно серый цвет, который наиболее ярко выражен у животных с продолжительной клиникой интоксикации. Обширные кровоизлияния находят на эпикарде и под эпикардом, отмечают гиперемию и отечность головного мозга, почки и печень бледные, размягченной консистенции, иногда с множественными кровоизлияниями.

Хроническая интоксикация крупного рогатого скота и овец вызывает катаральное воспаление слизистой оболочки сычуга и тонкого кишечника, характерную серо-черную окраску слизистой оболочки и содержимого кишечника в результате образования свинца сульфида. У некоторых

278

животных находят эрозионный и язвенный стоматит, отек, гиперемию и некротические изменения в головном мозге и гипоталамусе (С. Димитров с со-

авт., 1986).

Отличительных патологоанатомических изменений при острой интоксикации кадмием не установлено, отмечаются жировая инфильтрация печени и почек, дистрофия гепатоцитов в печени. При хронической интоксикации бывают гипертрофия сердца, в паренхиматозных органах – участки некроза и прорастания в них соединительной ткани, гиперплазия селезенки, в почках – увеличение размеров клубочков, набухание эпителия почечных канальцев и дегенеративные изменения в тканях почек.

4.2.4. Лечение и ветеринарно-санитарная экспертиза

Лечебные мероприятия должны быть направлены на детоксикацию организма.

Под детоксикацией обычно понимают прекращение воздействия токсических веществ и их удаление из организма. Большинство методов искусственной детоксикации организма включает разведение, диализ и сорбцию, которые наряду с антидотной терапией и мобилизацией защитных систем организма охватывают практически все пути и способы борьбы с тиоловыми токсинами, вызываемыми ими нарушениями в организме, а также с осложнениями и последствиями контакта с токсином и его пребыванием в организме.

Перитонеальный диализ, гемодиализ, ультра- и гемофильтрация, гемо- и энтеросорбция наиболее активны для удаления из организма низкомолекулярных веществ, в том числе и тяжелых металлов. Они хорошо сочетаются со способами разведения, снижения концентрации токсина в биологических жидкостях организма за счет использования инфузионных средств, плазмозамещающих препаратов и переливания крови.

Усиление естественных процессов очищения организма включает промывание желудка, применение рвотных и слабительных средств,

279

электростимуляции кишечника вместе с водно-электролитной нагрузкой, осмотическим и салуретическим диурезом.

Применение препаратов, подавляющих нерегулируемые очаги возбуждения в коре головного мозга и преобладающие симпатические либо парасимпатические влияния; регулирующих ферментативные процессы; стимулирующих защитные метаболические системы, включая применение микро- элементов-антагонистов, витаминов является обязательной составной частью комплексной терапии интоксикаций.

Ведущим элементом детоксикации организма служит антидотная терапия, поэтому положительное применение унитиола оказывает лечебный эффект и одновременно подтверждает клинический диагноз.

При интоксикации тиоловыми соединениями (ртути, висмута, меди и мышьяка) наиболее эффективны дитиолы: унитиол (5% раствор в ампулах по 5 мл) или его зарубежные аналоги – БАЛ, дикаптол и дитиоглицерин. При острой интоксикации антидоты вводят в самом начале заболевания медленно внутривенно, внутримышечно или подкожно (кроме крупного рогатого скота) в дозе 20 мг/кг, и крупному рогатому скоту 10 мг/кг. При изготовлении 10%-ного раствора в аптеке к нему добавляют 5% глюкозы. В таких случаях раствор стерилизуют кипячением в течение 30 минут.

Для профилактики взаимодействия антидотов с микроэлементами, участвующими в эритропоэзе, и металлозависимыми ферментами, в первый день интоксикации их вводят 2-4 раза в сутки, в последующем – 1 раз в день в течение 3-10 дней.

Однако наиболее эффективен при интоксикации ртутьсодержащими веществами и другими металлсодержащими соединениями (мышьяк, медь, свинец, кобальт) антидотно-витаминно-солевой раствор, содержащий 50 г глюкозы, 3 г натрия хлорида, 10 г кальция глюконата, 8 г калия фосфата однозамещенного, 1,8 г натрия фосфата двузамещенного, 2 г магния сульфата, 25 г аскорбиновой кислоты и 650 мл воды дистиллированной. Раствор стерилизуют кипячением и после охлаждения добавляют 250 мл 5%-

280