токсикология

применении раствора глюкозы, хлорид кальция, кофеин, кордиамин. Противопоказано применение внутрь молока, касторового масла, жиров растительного и животного происхождения.

Мясо от вынужденно убитых животных исследуют на фосфористый водород, при положительном результате, куски 2-3 кг проваривают в подкисленной уксусной кислотой воде 1-1,5 часа и пускают на вареные мясопродукты. Внутренние органы и голову утилизируют.

Препараты серы широко применяют в качестве инсектицидов, акарицидов и фунгицидов. Сама сера мало токсична, но соединения ее являются опасными для животных. Для борьбы с псороптозом крупного рогатого скота применяют серу коллоидную. Острые интоксикации мало вероятны, при ингаляции серной пылью или при проникновении через кожу могут возникать хронические бронхиты, гастроэнтериты, поражения кожи, сердца, нервной, эндокринной и костной систем.

4.1.8.2. Авермектины и ивермектины

Авермектины являются продуктами жизнедеятельности почвенного гриба S. аvermitilis. Препараты этой группы (ивомек, баймек, цесактин, пустомектин, аверсект) применяют в качестве нематоцидов. Ивермектины представляют собой химические дериваты авермектинов.

Препараты авермектина и ивермектина содержат 1% действующего вещества, вводят их под кожу, орально при нематодозах жвачным, свиньям при аскаридозе, эзофагостомозе, метастронгилезе трихоцефалезе.

Препараты этой группы являются сильнодействующими веществами и представляют опасность для теплокровных животных. У нематод насекомых и клещей некоторых видов они блокируют гамма-аминомасляную кислоту, которая участвует в деятельности нервных структур. На теплокровных животных такое действие отсутствует, так как у них в передаче нервных импульсов гамма-аминомаслянная кислота не участвует. Доза 2-10 мг/кг вызывает интоксикацию собаки породы коли более 50 мкг/кг подкожно.

261

Признаки интоксикации проявляются спустя 3-4 часа угнетением, отказом от корма, нарушением координации движения, парезами и параличами. Препараты этой группы липоидофильные и накапливаются в жире, печени и почках. Лечение в случае интоксикации симптоматическое. Убой животных на мясо разрешается через 28 дней после обработки. Препараты не применяют лактирующим коровам.

При вынужденном убое мясо и мясопродукты целесообразней направлять на мясокостную муку ввиду сложности и несовершенства метода индикации этих соединений.

4.2. Токсикология тяжелых металлов 4.2.1. Общие сведения

Одним из самых опасных загрязнителей экосистемы села являются тяжелые металлы. Находясь преимущественно в рассеянном состоянии, металлы могут образовать локальные аккумуляции зачастую антропогенного происхождения, где их концентрация во многие сотни раз превышает средне планетарные уровни. Многие элементы, причисляемые к группе металлов жизненно необходимы для различных живых организмов. Токсичными они становятся лишь в высоких дозах.

Е.А. Лужников, Л.Г. Костомарова относят к этой группе более 40 элементов с плотностью выше 6 г/см3 , тогда как А.Т. Пилипенко и соавторы – такие элементы, плотность которых превышает 5 г/ см3 . И.М. Трахтенберг и соавторы включают в эту группу 43 и 84 металлов, входящих в Периодическую систему элементов Д.И. Менделеева.

По Ю.В. Алексееву тяжелые металлы – это группа химических элементов, имеющих плотность более 5 г/см3 , однако, для биологической классификации выбирают обычно атомную массы и к тяжелым металлам относят все металлы атомной массой более 40 (Mn, Fe, Co, Cu, Zn, Mo, Cd, Hg, Pb)

нельзя считать все тяжелые металлы токсичными, так как в их группе находятся Cu, Zn, Mo, Co, Mn, Fe, которые в небольших концентрациях необходимы организму и получили название микроэлементов.

262

Несколько иначе выглядит определение тяжелых металлов и микроэлементов у В.Б. Ильина (1991), который относит к ТМ химические элементы с атомной массой свыше 50, со свойствами металлов и металлоидов. Очень токсичными из них он считает Co, Ni, Cu, Zn, Se, Fs, Te, Pb, Ag, Cd, Au, Hg, Sb, Be, Pt. Определение микроэлементов классифицируется при их дефиците для живых организмов, а при избытке, уже как тяжелые металлы. Из группы тяжелых металлов выделяют приоритетные загрязнители, такие как Hg Pb, Cd, As, Zn, доказательством этого приводится то, что в настоящее время идет их быстрое техногенное накопление.

Основными источниками контаминации тяжелых металлов является антропогенное загрязнение земли и только показатель ртути составляет для земли и океанов равные значения загрязнения.

Кроме того, тяжелые металлы тяжелые металлы называют тиоловыми металлами (токсинами).

К тиоловым токсинам относятся химические вещества, способные блокировать сульфгидрильные (SH-) группы белков и тем самым нарушать обменные процессы в организме.

Хотя в группу ферментных токсинов входят многие элементы и соединения неорганической и органической природы, с понятием "тиоловые токсины" прежде всего, ассоциируются мышьяк и тяжелые металлы (кадмий, ртуть, свинец), а также медь, железо, кобальт, цинк, марганец, молибден, хром, ванадий, никель. Поэтому в данном разделе будут рассмотрены именно представители названного класса химических веществ общетоксического действия. Правильнее было бы назвать эти химические агенты блокаторами функционально активных групп белков, так как они связывают также аминные, карбоксильные и другие группы, хотя и в существенно больших дозах.

4.2.2. Токсикодинамика и токсикокинетика

Тяжелые металлы в организме оказывают как местное, так и общее действие. Местно препараты взаимодействуют с белками протоплазмы

263

поверхностного слоя слизистых оболочек, образуя альбуминаты. В зависимости от концентрации, продолжительности контакта могут образоваться растворимые, труднорастворимые и нерастворимые альбуминаты, при которых наступает вяжущее, раздражающее и прижигающее (некротическое) действие как в органах, так и на поверхностях слизистой оболочки ротовой полости и желудочно-кишечного тракта.

Общее действие ртути и ее соединений состоит в том, что они взаимодействуют с сульфидгидрильными группами белков и некоторых ферментов, в результате чего из-за блокады активных радикалов аминокислот нарушается синтез клеточных белков и изменяется активность многих ферментов.

На сегодня известно более 100 ферментов, активность которых может тормозиться при блокировании в их молекулах SH-группы. С веществами, содержащими сульфидгидрильные группы, связаны нормальное функционирование большинства систем организма. Вот почему избирательное сродство тяжелых металлов (в том числе и мышьяка) приводит к неротоксическому, кардиотоксическому и гепатотоксическому действию.

В литературе накоплены обширные данные о воздействии тяжелых металлов на центральную, периферическую и вегетативную нервную системы у экспонированных рабочих, различных контингентов населения, беременных женщин и детей, а также у животных разных видов в экспериментальных токсикологических исследованиях.

При этом учитывают и проявления избирательного действия токсинов на нервную систему, и преобладающие психоневрологические симптомы при общетоксическом действии химических веществ на организм. Соединения ртути, свинца (в первую очередь органические), марганца, мышьяка относятся к типичным представителям токсинов нейротропного действия, хотя классическое понятие "нейротоксикоз" обязано своему появлению

264

клиническому синдрому неврологических нарушений, развивающихся под действием высоких доз и концентраций этих веществ.

Нейротоксичность тяжелых металлов и мышьяка связана прежде всего с их способностью преодолевать гематоэнцефалический барьер и накапливаться в различных отделах нервной системы, прежде всего богатых липидами тканях мозга.

При повторном воздействии малых концентраций Hg происходят значительный выброс гормонов надпочечников и активирование их синтеза. Отмечены фазовые изменения в содержании катехоламинов в надпочечниках, возрастание моноаминоксидазной активности митохондриальной фракции печени.

Биохимические сдвиги заключаются в нарушении окислительного фосфорилирования в митохондриях глиальных клеток, что приводит к развитию тканевой гипоксии, к которой особенно чувствительна ЦНС. Происходящее одновременно в печени нарушение равновесия между активностью катализаторов ресинтеза и распада гликогена сказывается на обеспечении мозга глюкозой – основным энергетическим субстратом нервной ткани. Поэтому при проявлении парами Hg нейротоксичности, особенно страдают высшие отделы нервной системы.

Интоксикация тяжелыми металлами, нагрузка ионами металлов организма представляют собой стресс, который сопровождается активацией процессов свободнорадикального окисления в тканях, интенсификации ПОЛ в биомембранах и включением систем антиоксидантной защиты, в том числе глутатионовой.

Проблема кардиотоксичности тяжелых металлов сложна и недостаточно разработана, хотя в литературе имеется большое число указаний на наличие изменений сердечно-сосудистой системы организма, экспонированных тяжелыми металлами. Для ее успешного решения необходимо сочетание эпидемиологических, клинико-физиологических и экспериментальных исследований. Детальный анализ данных литературы и

265

материалов собственных исследований позволил прийти к заключению о наибольшей изученности токсического воздействия на сердечно-сосудистую систему именно тяжелых металлов, что подтверждается глубиной рассмотрения сложных патогенетических механизмов кардиотоксикозов, данных клинических наблюдений и их экспериментального подтверждения.

Поражения химической этиологии сердца и сосудов возникают не изолированно, а во взаимосвязи с другими функциональными нарушениями в организме, что вызывает большие трудности в их диагностике и нозологической дифференциации.

Вреализации кардиотоксических эффектов различают непосредственное воздействие химических веществ на сердце и сосуды, а также опосредованное (экстракардиальное). Е.А.Лужников относит большинство наблюдаемых при действии разнообразных химических веществ к категории вторичных.

Взависимости от повреждающего действия на миокард исследованные металлы расположились в следующем порядке: кобальт > кадмий > свинец > никель > медь, тогда как по способности снижать содержание сульфгидрильных групп в миокарде — медь > свинец > никель > кадмий > кобальт.

По патогенетическому механизму можно разделить на:

–не обладающие избирательной кардиотоксичностью и характеризующиеся преимущественно тиоловым механизмом действия (свинец и медь);

–отличающиеся выраженным кардиотоксическим действием по катехоламиновому механизму (кадмий и кобальт).

Одним из наиболее информативных показателей признано исследование системного артериального давления (АД), т.е. его динамики при нагрузочных пробах с введением животным вазопрессина на фоне проводимой хронической интоксикации исследуемым веществом. Данный нагрузочный тест оказался предпочтительным перед пробой с введением

266

питуитрина как более физиологичный, учитывая роль вазопрессина в физиологической регуляции сосудистого тонуса.

Под действием ацетата свинца в дозах 0,1 LD50 уже на 15-й секунде опыта системное АД возрастало на 19,7 мм рт. ст. и не возвращалось к исходному уровню через 3 мин, как это наблюдалось в контроле.

При морфологическом исследовании тканей миокарда отмечены гипертрофия левого желудочка как следствие повышенной гемодинамической нагрузки, утолщение сосудов мышечно-эластичного типа преимущественно за счет средней оболочки, достоверное повышение уровня холестерина в крови, а у кроликов — атерогенные изменения в аорте и миокарде.

Свинецсодержащие соединения характеризуются выраженным вазоконстрикторным действием, преимущественно проявляющимся в мелких сосудах и капиллярах.

При содержании в питьевой воде 50 мкг/л РЬ в хроническом эксперименте у крыс отмечено существенное увеличение АД, особенно скорость возрастания артериального давления (dP/dtmax).

Нарушение морфофункциональной целости гепатобилиарно-панкреа- тического комплекса является одним из интегральных патогенетических механизмов в токсическом действии тиоловых токсинов. Это определяется их способностью связывать сульфгидрильные группы белков, замещать Са2+ и Zn2+ в белках, липидах и других биологически активных соединениях. Не случайно в большинстве руководств по клинической токсикологии не только подчеркиваются пестрота синдромов и полиорганный характер поражений тяжелыми металлами и мышьяком, но и отводится должное место печеночной недостаточности как постоянному симптомокомплексу уже в ранний период развития интоксикации. Иногда при острой интоксикации соединениями мышьяка и солями тяжелых металлов клиническая картина характеризуется преимущественно признаками поражения печени с типичными проявлениями токсического гепатита. Болезненность в правом

267

подреберье, набухание печени сочетаются с положительной прямой реакцией на билирубин и появлением желчных пигментов в моче. В рвотных массах наблюдаются примеси крови и желчи.

При пероральной интоксикации препаратами ртути преобладают атрофические изменения паренхимы печени, а солями железа (например, сульфат двухвалентного железа) – некроз печени и печеночная кома. Повышение общего азота и азота мочевины манифестирует нарушение процессов синтеза белка в печени и нарушение углеводного обмена: рост сахара, пирувата и лактата в крови. Происходит сдвиг кислотно-основного состояния (метаболический ацидоз) и развивается водно-электролитный дисбаланс. Нарушаются также дезинтоксикационная и экскреторная функции печени. Особенно тяжело, с крайне неблагоприятным исходом протекает сочетанная почечнопеченочная недостаточность.

Ионы тяжелых металлов проникают в гепатоциты путем эндоцитозаэкзоцитоза и в меньшей степени в результате диффузии. Будучи преимущественно связанными, в кровяном циркуляторном русле с низкомолекулярными транспортными белками (металлотионеины, трансферрин, ферритин, церулоплазмин), тиоловые токсины подвергаются одному из трех видов эндоцитоза: пиноцитозу, адсорбции либо связыванию рецепторами. Затем эндоцитозные пузырьки передают свое содержимое лизосомам и аппарату Гольджи, где они метаболизируются и выделяются в желчь.

В симптоматике острых поражений ртутью, свинцом и особенно кадмием важное место занимают поражения почек и мочевыводящих путей. Н.И. Шиманко считает, что с различными по выраженности и функциональной значимости поражениями почек протекают до 70 % острых экзогенных интоксикаций.

Острые интоксикации чаще всего приводят к развитию острой почечной недостаточности или острой токсической нефропатии (ОТН), под которой понимают возникновение внезапных нарушений функции почек по

268

обеспечению водно-электролитного баланса, кислотно-основного состояния, нормотонии, эритропоэза и выведения продуктов азотистого обмена. Наряду с комплексом функциональных нарушений имеет место развитие морфологических изменений в паренхиме почек, чаще всего типа некронефроза.

Тяжелое клиническое течение и высокая летальность при такого рода осложениях острых интоксикациях связаны с рядом причин: сочетанным нарушением функций почек и печени, сопутствующим поражением ССС, гемо- и лимфодинамики в паренхиматозных органах, одновременным вовлечением в процесс других органов и систем, прежде всего ЦНС и системы крови. Это положение еще раз подчеркивает условность выделения органных и системных синдромов в патогенезе интоксикаций тиоловыми токсинами, которое несет также специальную нагрузку, позволяя выделять особенности в действии конкретных токсинов в пределах одной группы токсичных веществ.

Для 20 металлов и их солей (барий, бериллий, бор, висмут, вольфрам, железо, золото, йод, кадмий, молибден, мышьяк, медь, ртуть, свинец, серебро, сурьма, таллий, уран, хром) доказано наличие нефротоксических эффектов. Их список можно было бы продолжить. При этом в ряде случаев имеет место специфическое избирательное воздействие (ртуть, мышьяк, кадмий). Эти вещества оказывают влияние непосредственно на почечную ткань, что, с одной стороны, объясняется повышенной осмолярностью почечной ткани и в связи с этим высокой концентрацией токсичного вещества в почках. При интоксикации сулемой, медным купоросом содержание их в почках во много раз превосходит таковое в других органах. В течение первых 48 ч после интоксикации с мочой экскретируется до 80-90 % ртутного препарата. Именно прямым воздействием на эпителий почечных канальцев объясняют некротическое действие выводимых почками тяжелых металлов. С другой стороны, эти вещества воздействуют на метаболизм почечной ткани, вступая в соединение с тиоловыми группами ферментов.

269

Этим путем они вызывают деструкцию клеточных структур (митохондрий, ядер), что лежит в основе нарушения энергетического и других видов обмена в почках.

Связывание, распределение и выведение ксенобиотиков-металлов в организме зависит, прежде всего, от обеспеченности его эссенциальными микроэлементами и состоянием их обмена. Например, накопление цинка в организме экспериментальных животных приводит к снижению содержания Fe и Сu, тогда как добавление в корм Fe предотвращало потерю меди.

До 50 % введенного ингаляционным путем Cd содержится в легких. При поступлении в ЖКТ в организме задерживается от 1 до 8 % введенной дозы. Имеются большие индивидуальные колебания этого показателя. Наибольшая зарегистрированная абсорбция не превышает 20 %. Созданная в 70- х годах одночастная модель токсикокинетики Cd в организме все время развивается и стала многочастной, учитывающей распределение в почках, печени и крови, а также такие показатели, как суточное поступление, масса органа и др. Кадмий проникает в головной мозг и в небольших количествах (до 2,5 %) сохраняется там в течение всего периода наблюдения.

Пары ртути при ингаляции почти на 100 % абсорбируются в альвеолах легких, переходя в Hg2+ в эритроцитах и тканях организма. В ЖКТ поглощается не более 10 % введенной Hg, но этот показатель существенно возрастает у детей, причем 75-90 % введенной дозы выводится через кишечник. В почки попадает 50-90 % Hg от общего содержания в организме. Относительно высокие уровни отмечены в гонадах и железах внутренней секреции. У детей и подростков, молодых животных в эксперименте показатель накопления в почках ниже, а в тканях печени и мозга – относительно выше, чем у взрослых особей. В тканях плода крыс содержание Hg в 40 раз превосходило средний уровень в теле взрослых животных. Общее распределение можно представить таким образом: 50 % – в почках, 20 % – в печени, 25 % – в желчи и до 5 % – в мозге. В выведении Hg из организма отмечают

270