ЗАБОЛЕВАНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ СТРУКТУРЫ ХРОМАТИНА
Более 20 генетически детерминированных заболеваний человека связано с нарушением структуры хроматина. Они вызывают задержку развития, часто в сочетании с характерным фенотипом и умственной отсталостью.
A. Два примера заболеваний, связанных с нарушением структуры хроматина
Для синдрома Коффина–Сириса (1, CSS, OMIM 135900), впервые описанного в 1970 г., характерны множественные пороки развития, умственная отсталость, дефекты лица, гипертрихоз, редкий волосяной покров головы (1), а также гипоплазия или отсутствие ногтей на руках и ногах (2). Характерна задержка роста и развития. Известны, как минимум, пять типов заболевания, связанных с мутациями пяти генов (см. раздел Б). Чаще всего оказывается пораженным у 28–47% пациентов ген ARID1B (614556). Он расположен в области 6q25.3. Для синдрома Николаидеса– Барайцера (3, NCBRS, 601358), впервые описанного в 1993 г., характерны тяжелая форма умственной отсталости, низкорослость, дизморфические черты строения лица, редкие волосы, руки с укороченными костями запястья (4) и судорожные приступы. Заболевание возникает из-за мутаций гена SMARCA2 (600014). (Рис.: D. Wieczorek, Дюссельдорф, с разрешения.)
Б. Регуляция ремоделирования хроматина
Ремоделирование хроматина (см. следующую страницу) обеспечивает несколько типов ферментов — гистонацетилтрансферазы, гистондеацетилазы, гистонметилтрансферазы, гистондеметилазы и ДНК-метилтрансферазы. Эухроматин может находиться в одном из двух состояний — транскрипционно-неактивном (1) или транскрипционно-активном (2) (см. с. 197). Сайленсинг генов связан с метилированием ДНК (5mC), триметилированием лизина H3 в позиции 9 (H3K9me3) или триметилированием лизина Н3 в позиции 27 (H3K27me3). Активно транскрибируемые гены эухроматина связаны с ацетилированием гистонов (H3/H4Kac) и триметилированием лизина H3 в позиции 4 (H3K4me3) в области промоторов, а также с триметилированием лизина H3 в по-
зиции 36 (H3K36me3). Механизмы модификации гистонов включают присоединение или удаление химических групп, а также взаимодействие с ДНК и гистонсвязывающими молекулами, способными интерпретировать эпигенетическую информацию. (Рис. из: Mirabella et al., 2016.)
В. Ремоделирующий комплекс млекопитающих SWI/SNF
Регуляторный белковый комплекс хроматина SWI/SNF состоит из множественных субъединиц подтипов BAF и PBAF, принимающих участие в ремоделировании хроматина (см. следующую страницу). Он может изменять положение нуклеосом (см. с. 154). Белковый комплекс получил свое название от встречающегося у дрожжей и дрозофилы гомолога Switch/Sucrose Nonfermentable. Несколько генов SMARC (SWI/SNF-связанные матричные актин-зависимые регуляторы хроматина) ассоциировано с развитием упомянутых выше синдрома Коффина–Сириса и синдрома Николаидеса–Барайцера. Мутации субъединиц BAF часто наблюдают при онкологических заболеваниях. (Рис. из: Helming et al., 2014.)
Прогрессирующая потеря концевых участков ДНК при каждом делении клетки приводит
кукорачиванию теломер, что в итоге влияет на стабильность хромосом. Для сохранения длины теломер необходимы теломеразная обратная транскриптаза (TERT), теломеразная РНК (TERC) и несколько белков. Белки шелтерины обеспечивают защиту теломер от механизмов репарации двухцепочечного разрыва ДНК. Мутации в кодирующих такие белки или РНК-компонент генах приводят
кнарушению механизма регуляции длины теломер и вызывают ряд заболеваний, которые в совокупности называют теломеропатиями.
A. Врожденный дискератоз — заболевание, связанное с дефектом теломер
Врожденный дискератоз (DKCA1; OMIM127550), впервые описанный в 1910 г., — это генетически гетерогенное системное заболевание, возникающее из-за мутаций семи генов, кодирующих компоненты теломеразной РНК. Для заболевания характерны аномальная пигментация кожи (1), дистрофия ногтей (2), белые пятна на языке (3) и слизистой ротовой полости, аплазия костного мозга, легочный фиброз, преждевременное старение и другие проявления. Существует несколько типов заболевания (DKC 1–7), связанных с мутациями разных генов. Причиной DKCA1 является гетерозиготность по мутации TERC (602322) в области 3q26.2 (примерно у 50% пациентов с врожденным дискератозом). Мутации некоторых других генов, как с аутосомно-до- минантным, так и с рецессивным типом наследования, кодирующих белки из раздела Б, возникают в локусах 5p15.32, 14q12, 16p22.1, 17p13.1 и 20q13.33. Х-сцепленную форму врожденного дискератоза вызывает расположенная в области Хq28 мутация гена дискерина (300126). Синдром Хойераала — Хрейдарссона (HHS, 305000) — особо тяжелая форма врожденного дискератоза, возникающая из-за дефектов нескольких связанных с врожденным дискератозом генов, в том числе гена DAC1 Х-хромосомы (300126). (Фотографии из: Kirwan and Dokal, 2009; открытый доступ в соответствии с лицензией CC BY 3.0.)
Б. Механизм регуляции длины теломер
Теломеры покрывают шесть белков, входящих в состав шелтеринового комплекса, — гомодимерные белки TERF1 и TERF2, стабилизирующие белки TIN2, TPP1, POT1 и стабилизирующий белок RAP1. Они регулируют элонгацию теломеры и препятствуют возникновению сигнала о повреждении ДНК. Теломераза содержит четыре белка (дискерин, NOP10, NHP2 и GAR1), РНК-матрицу TERC и обратную транскриптазу TERT. Комплекс CST состоит из трех субъединиц, консервативного белка CTC1, супрессора cdc13 STN1 и TEN1, выполняющих разные функции. Белок TCAB1 направляет теломеразу в сторону концов теломер. На рисунке цветом и жирным шрифтом выделены белки, связанные с развитием различных заболеваний. (Рис. из: Armanios and Blackburn, 2012.)
В. Длина теломер и заболевания
Проявления теломеропатий зависят от возраста. Например, манифестация четырех различных теломеропатий (синдрома Хойераала — Хрейдарссона, врожденного дискератоза, апластической анемии [609135] и легочного фиброза [614743]) происходит в разном возрасте. В пораженных семьях часто наблюдается антиципация — нарастание тяжести заболеваний в ряду поколений. Повышение теломеразной активности встречается при большинстве форм рака у человека.
Дефекты ядерной оболочки вызывают около 20 фенотипически и генетически различных редких заболеваний, которые в совокупности называют ламинопатиями. Фенотипические проявления могут присутствовать в отдельных тканях или в нескольких одновременно (в мышечной и костной тканях, коже, нервной системе), возможно преждевременное старение и многие другие проявления (Приложение, табл. 5, с. 463).
Ламины — присутствующие во внеклеточном матриксе белки базальной мембраны
сбольшой молекулярной массой (>400 кДА).
Насчитывают примерно 15 типов их гетеродимерных белков (три цепи: α, β и γ). Формы
сальфа-цепями называют LAMA1, LAMA2, LAMA3 и т. д., формы с бета-цепями — LAMB1, LAMB2 и т. д., а формы с гамма-цепями — LAMC1, LAMC2 и т. д. Ламины относят к струк-
турным белкам, которые взаимодействуют с большим количеством молекул других типов. Они обеспечивают поддержание структуры клетки и ядерной оболочки, участвуют в регуляции транскрипции и способствуют выживанию клетки.
A. Примеры ламинопатий
Прогерия, рестриктивная дермопатия и мышечная дистрофия Эмери–Дрейфуса представляют собой примеры различных фенотипов ламинопатий. Прогерия (1, OMIM 176670), называемая также синдромом Хат- чинсона–Гилфорда, характеризуется множественными признаками преждевременного старения, появляющимися уже с первого года жизни. Причиной заболевания является гетерозиготность по возникшей de novo мутации гена ламина А LMNA (150330, см. ниже). Рестриктивная дермопатия (2, OMIM 275210) — это летальное кожное заболевание, для которого характерны плотная и жесткая кожа, врожденные контрактуры, задержка внутриутробного развития и другие проявления. Две различные генетические формы возникают из-за мутаций гена LMNA или гена ZMPSTE24 (606480). Мышечная дистрофия Эмери–Дрейфуса (3, OMIM 310300) — это генетически гетерогенная проявляющаяся во взрослом возрасте медленно прогрессирующая мышечная дистрофия, которая поражает проксимальные части верхних и дистальные части нижних конечностей (4), а также сердце
(5, жизнеугрожающие нарушения проводимости). Существует несколько разных генетических форм заболевания (см. OMIM 310300). (Рис. 1 из: Scaffidi et al., 2005; рис. 2 из: Sharma and Mahajan, 2011; рис. 3 из: Kornberg (www. neuromuscular.wustl.edu) и Stucki et al., 2000.)
Б. Ядерная ламина
Ядерная ламина (ламины A, B и C) расположена под внутренней мембраной ядерной оболочки. Она связана с комплексами ядерных пор, несколькими типами мембранно-ассоциирован- ных белков, таких как эмерин, и множеством других белков ядерной оболочки (не показаны). Ядерная ламина обеспечивает стабильность ядра и имеет отношение к хроматину, поэтому она выполняет и регуляторную функцию. (Рис. из: Capell and Collins, 2006.)
В. Ламины A и C
Ген LMNA (OMIM 150330), расположенный в локусе 1q22, содержит 12 экзонов на участке ДНК длиной 57,6 тпн. Он кодирует белки ламин А и ламин С (OMIM 150330), синтезируемые примерно в равном количестве. Альтернативный сайт сплайсинга интрона 10 обеспечивает синтез ламина С, транскрибируемого с экзонов 1–9 и фрагмента экзона 10. Ламины состоят из трех доменов — амино(N)- концевого глобулярного домена, центрального альфа-спирального домена и глобулярного карбокси-(C)-концевого домена. Гомодимеры ламина образуют комплексы с протофиламентами, формирующими промежуточную структуру 10 нм. Мутации могут возникать по всему гену и вызывать один из видов ламинопатий (на рисунке представлены только пять связанных с заболеваниями сайтов). (Рис. из: Capell and Collins, 2006.)
трубочки А и В соответственно. Белки, ассоциированные с микротрубочками, образуют внешнюю и внутреннюю динеиновые ручки (1). Существует две основные группы динеинов — аксонемные и цитоплазматические. Аксонемные динеиновые ручки состоят из ассоциированных с микротрубочками моторных белковых комплексов, содержащих несколько тяжелых, легких и средних цепей. Сборка динеиновых ручек происходит в цитоплазме, после чего они мигрируют в сторону растущих цилий (2). Тяжелые динеиновые цепи получают энергию, необходимую для обеспечения подвижности цилий, за счет АТФазной активности. Известно, что для образования цилии необходимо 250 белков. Белки интрафлагеллярного транспорта обеспечивают сборку и поддержание структуры цилий, а также являются компонентами сигнальных путей. (Рис. из: Omran and Olbrich, 2010, с разрешения.)
и аганглиозом толстой кишки (фотография справа) разной протяженности, возникающим из-за недостатка кишечных нейронов. Частота заболевания в популяции составляет 1 на 5000 новорожденных, при этом мальчики заболевают в четыре раза чаще девочек. Формы болезни Гиршпрунга классифицируют в соответствии с размерами зоны аганглиоза: поражение короткого сегмента (тип I или S-HSCR) встречается у 60–85% пациентов; поражение длинного сегмента (тип II или L-HSCR) встречается у 15–25% пациентов. С заболеванием связаны мутации с потерей функции гена RET
Определенная группа нарушений развития обусловлена мутациями в генах, кодирующих компоненты или модуляторы сигнального пути RAS-MAPK. Белки семейства RAS (HRAS, KRAS
иNRAS; 190202) через эффектор RAF (164760) взаимодействуют с митоген-активируемы- ми протеинкиназами (MAPK) как элементы сигнальных путей, которые регулируют рост
(CFС; 115150), синдром Костелло (218040) и синдром Леопард (синдром Нунан с множественными лентиго-пигментарными пятнами на теле; 151100) в совокупности называют РАСопатиями.
A. Фенотипы
Синдром Нунан (слева) — это наиболее распространенное заболевание данной группы (1 : 2500). Для сердечно-кожно-лицевого синдрома (в центре) и синдрома Костелло характерны определенные особенности строения лица, врожденные дефекты сердечно-сосу- дистой системы (стеноз легочной артерии, гипертрофическая кардиомиопатия и дефекты перегородок), низкорослость и другие нарушения физического развития, когнитивные нарушения и предрасположенность к злокачественным новообразованиям.
Б. Сигнальный каскад RAS-MAPK
Сигнальный каскад, элементами которого являются RAF, MEK и ERK (MAP-киназы), — это важный RAS-зависимый путь передачи сигнала. Его инициирует связывание фактора роста с рецептором (рецептором тирозинкиназы, см. с. 202), после которого происходит последовательная активация протеинкиназ. Таким образом сигнал достигает внутриядерных мишеней и обеспечивает регуляцию транскрипции. Сначала происходит активация рецептора тирозинкиназы за счет фосфорилирования. Адапторный белок CBL (165360) рецепторов тирозинкиназы регулирует их расщепление за счет убиквитинизации (Ub). SOS1 (son of sevenless; 182530) функционирует как фактор обмена гуанинового нуклеотида (GEF), связывающийся с активированным рецептором тирозинкиназы. Он активирует RAS путем замены гуанозилдифосфата (ГДФ) на гуанозилтрифосфат (ГТФ). Тирозинфосфатаза SHP2, кодируемая геном PTPN11 (176876), модули-
рует передачу сигнала по каскаду RAS-MAPK. RAF-киназы (BRAF, 164757; RAF1, 164760) активируются за счет связывания с активным ГТФсвязанным RAS и обеспечивают фосфорилирование MEK-киназ (MEK1, 176872; MEK2, 601263), которые в свою очередь активируют ERK (ERK1, ERK2). Фосфо-ERK перемещается в ядро, где происходит фосфорилирование ядерных мишеней. Нейрофибромин (NF1) и SPRED1 (609291) обеспечивают негативную регуляцию сигнального каскада RAS-MAPK.
В. Мутации компонентов сигнального каскада RAS-MAPK
Причиной РАСопатий служат мутации с приобретением функции генов, кодирующих перечисленные в разделе Б сигнальные белки. Мутации гена протеиновой тирозинфосфатазы (PTPN11) (1), рецепторный тип 11, 176876, кодирующего белок SHP2, встречается у 50% пациентов с синдромом Нунан. Большая часть неравномерно распределенных мутаций возникает в различных функциональных доменах SHP2. Мутации в гене KRAS (2) служат причиной заболевания в 2% случаев синдрома Нунан и в 5% случаев сердечно-кожно-лицевого синдрома. Распространенные соматические мутации KRAS при раке различаются, хотя образуют кластеры в определенных областях. (Рис.: M. Zenker, Магдебург, Германия, с разрешения.)
Г. Последствия мутаций RAS
Связывание ГТФ с RAS индуцирует изменение конформации двух подвижных областей (переключатель 1 — желтый, переключатель 2 — голубой). Возврат в неактивное состояние происходит в результате взаимодействия с активирующими ГТФазу белками (GAP). Встречающиеся при синдроме Нунан
исердечно-кожно-лицевом синдроме мутации KRAS (затрагивают основания G60 и P34)
инаиболее распространенный сайт онкогенных мутаций (G12) расположены именно в этой области. Они влияют на взаимодействие RAS
иGAP, приводя к гиперактивации RAS. (Рис.:
M. R. Ahmadian, Дюссельдорф, Германия, с разрешения.)
Экспансии нестабильных нуклеотидных повторов служат причиной примерно 30 нейрогенных наследственных заболеваний (болезни экспансии повторов). Экспансия повторов обычно локализована в пределах гена или рядом с ним (см. с. 100). В большинстве случаев повтор состоит из трех нуклеотидов. Иногда имеет место экспансия тетрануклеотидных или пентануклеотидных повторов.
A. Типы заболеваний
Болезни экспансии повторов можно классифицировать в соответствии с локализацией экспансии — в пределах нетранслируемой области гена (5'- или 3'-нетранслируемой области), внутри экзона или интрона. Различают такие функциональные последствия экспансии, как утрата функции белка, усиление функции, а также аномальный уровень синтеза РНК или белка, приводящий к нарушению регуляции трансляции (FRAXA), нарушению передачи сигнала (FRAXAE) или нарушению функции митохондрий (атаксия Фридрейха, FRDA). Примерно половина болезней экспансии повторов связана с увеличением числа кодирующего глутамин кодона CAG в кодирующей области (полиглутаминовые заболевания). Примером такого заболевания является болезнь Хантингтона.
Б. Болезнь Хантингтона
Болезнь Хантингтона (HD, 143100), впервые описанная в 1872 г. Д. Хантингтоном у семьи с Лонг-Айленд, встречается примерно у 4–7 человек из 100 000. Это начинающееся во взрослом возрасте аутосомно-доминант- ное прогрессирующее нейродегенеративное заболевание сопровождается отмиранием нейронов и в течение 5–10 лет приводит к тяжелым нарушениям моторной функции и расстройствам мышления (1). Симптомы обычно проявляются в возрасте 40–50 лет, для начала болезни характерны нарушения координации движений (хорея, пляска святого Вита), возбуждение, галлюцинации и изменения психики. Ген размером 180 тпн (HTT, 613004), локализованный в дистальной области короткого плеча хромосомы 4 на участке 4p16.3 между маркерами D4S127 и D4S125 (2), содержит 67 экзонов. Два транскрипта кодируют синтезируемый повсеместно белок хантингтин из 3144 амикнокислот, который связан с функционированием и выживанием нейронов. 5'-Кодирующая область гена содержит 4–35
копий тринуклеотидного повтора из цитозина, аденина и гуанина (CAG), который представляет собой кодон глутамина. У пациентов экспансия содержит 40–250 повторов CAG. 36–40 повторов приводят к неполной пенетрантности. Длина экспансии повторов CAG коррелирует с возрастом появления первых симптомов. Диагностический тест позволяет различить экспансии и нормальные повторы CAG (3). Положительный результат генетической диагностики может быть получен за много лет до появления первых симптомов заболевания. Поэтому очень важны предварительная консультация генетика и получение информированного согласия пациента. (Рис. 3 из: Zühlke et al., 1993, предоставлен W. Engel, Геттинген, Германия.)
В. Миотоническая дистрофия
Миотоническая дистрофия — это аутосомнодоминантное неврологическое заболевание (1). Характерным симптомом является маскообразное лицо (2). Существует два генетических типа — тип DM1 (160900), вызванный увеличением числа повторов CTG в гене DMPK, который расположен в локусе 19q13.32 (3) (605377), и тип DM2 (116955), вызванный гетерозиготностью по экспансии повтора CCTG в интроне 1 кодирующего белок цинкового пальца-9 гена ZNF9 (602668; отсутствует на рисунке). DM1 является результатом патологического увеличения числа повторов CTG (свыше 50) в 3'-нетранслируемой области (4). Тяжесть DM1 коррелирует с числом повторов. Анализ методом Саузерн-гибридизации позволяет обнаружить фрагменты ДНК с экспансиями (4). Одна из форм заболевания встречается у детей.
Синдром ломкой (хрупкой, фрагильной) Х-хромосомы (300624; синдром умственной отсталости, сцепленной с ломкой Х-хромо- сомой, FMR1, или синдром Мартина–Белл) — это наследственная форма слабоумия, частота возникновения которой у мужчин составляет примерно 1 : 4000, а у женщин — 1 : 6000. Заболевание вызывает экспансия тринуклеотидных повторов CGG в 5'-нетранс- лируемой области гена FMR1 (309550), расположенного в дистальной части длинного плеча Х-хромосомы в области Xq27.3. Синдром ломкой Х-хромосомы идентифицировали в 1991 г. Оберле и Веркерк с сотрудниками как первое заболевание человека, связанное с экспансией нестабильных тринуклеотидных повторов. Родственными заболеваниями являются синдром FXTAS (300623) и преждевременная недостаточность яичников FRAX (311360).
A. Фенотип
У пациентов с синдромом ломкой Х-хромо- сомы наблюдается разная степень умственной отсталости, связанной с различными поведенческими и физическими особенностями. У некоторых пациентов присутствует слабость соединительной ткани. У большинства пациентов встречается макроорхизм.
Б. Ломкий сайт FRAXA
Это заболевание получило свое название от видимого на препаратах для цитогенетических исследований ломкого сайта в области Xq27 Х-хромосомы, полученной из культуры лимфоцитов, выращенных на среде с дефицитом фолиевой кислоты. Синдром FXTAS (OMIM 300623), напротив, возникает вследствие повышения уровня мутантной РНК FMR1. Существуют и другие формы заболевания, связанные с ломкими сайтами, например с ломким сайтом FRAXE, расположенным в локусе Xq28 (OMIM 309548).
В. Ген FMR1 и белок
Инактивацию гена FMR1 вследствие увеличения числа повторов CGG до 200 и более (полная мутация) в 5'-области гена считают наиболее распространенной причиной синдрома ломкой Х-хромосомы. Высокое содержание GC индуцирует аномальное метилирование и ингибирует транскрипцию, что приводит к прекращению синтеза белка FMR1 и наруше-
нию регуляции трансляции синаптических белков. В норме число повторов CGG составляет 6–50. Связанной с предрасположенностью к дальнейшей экспансии премутации соответствует число повторов от 59 до 200. Ген FMR1 содержит 17 экзонов, распределенных в пределах участка 38 тпн. Транскрипт подвергается альтернативному сплайсингу и транслируется, как минимум, в 20 изоформ белков (FMRP). Белок (FMRP) способен к селективному связыванию с РНК. Как минимум, два функциональных домена представляют собой сайты связывания РНК — это KH2 и RGG (домен KH содержит 40–60 аминокислот с инвариантным гидрофобным лейцином, изолейцином или метионином; RGG содержит 20–30 аминокислотных оснований с последовательностью аргинин–глицин–глицин). У дрозофилы Fmr1 является компонентом РНК-индуцируемого сайленсинг-комплекса (RISC; см. с. 190).
Г. Наследование и генетический анализ
Анализ методом Саузерн-гибридизации (1) позволяет идентифицировать пациентов с синдромом ломкой Х-хромосомы, у которых присутствует мутация (>200 тринуклеотидов CGG), премутация (59–200) или нормальный аллель (6–50). Полосы (обозначены стрелками) — это содержащие область с повторами CGG фрагменты ДНК, полученные из геномной ДНК в результате обработки эндонуклеазой рестрикции PstI и гибридизации со снабженным радиоактивной меткой зондом FMR1 Ox0,55. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) позволяет определить длину нормального аллеля и премутации. Экспансия приводит к гиперметилированию и подавлению транскрипции гена FMR1. Носители премутации женского пола обычно наследуют премутацию от отца. Дочери носителей мужского пола наследуют аллель с премутацией. Родословная (2) демонстрирует число повторов CGG в локусе FMR1 для каждого члена семьи. Премутация может быть передана как по женской линии (I-2, II-3, III-2), так и по мужской (II-2). При передаче от матери к детям премутация может превратиться в полноценную мутацию изза дальнейшей экспансии повторов. (Рис. 1: P. Steinbach, Ульм, Германия, с разрешения.)
601623) в локусе 15q11.2 транскрибируется с материнского аллеля, в то время как отцовский аллель остается неактивным. Центр импринтинга, регулирующий всю импринтированную область, состоит из двух элементов. Первый элемент необходим для поддержания импринтинга на ранних этапах эмбриогенеза, а второй регулирует импринтированную область материнского происхождения в женской зародышевой линии.
Нарушение функции митохондрий у человека вызывает большое количество дегенеративных и острых заболеваний. Кроме того, оно связано со старением и канцерогенезом. В митохондриальной ДНК можно обнаружить мутации и делеции, которые либо унаследованы, либо возникли de novo. Митохондриальные мутации наследуются только по материнской линии. Мутации ядерных генов также могут влиять на функцию митохондрий, в таких случаях имеет место моногенное наследование.
Эффекты митохондриальных заболеваний очень разнообразны. Возраст появления первых симптомов и тяжесть заболевания сильно варьируют даже у пораженных мутацией членов одной семьи. Особенно уязвимы органы с высокой потребностью в энергии — мозг, сердце, скелетные мышцы, глаза, органы слуха, печень, поджелудочная железа и почки. Эти органы поражают различные нейродегенеративные и сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, глухота и рак. Митохондриальные заболевания зависят от возраста.
Частота мутаций митохондриальной ДНК в 10 раз превышает частоту мутаций ядерной ДНК. Митохондриальные мутации возникают в результате окислительного фосфорилирования с участием активных форм кислорода. Мутации накапливаются из-за отсутствия эффективных механизмов репарации и защитных гистонов. На момент рождения большинство молекул митохондриальной ДНК имеет идентичную структуру (гомоплазмия). Впоследствии в митохондриях накапливаются мутации, которые обусловливают различия между молекулами (гетероплазмия).
A. Мутации и делеции
в митохондриальной ДНК человека
Митохондриальные заболевания возникают из-за делеций, точечных мутаций и других структурных перестроек в геноме митохондрий. Некоторые из них имеют характерный фенотип и встречаются у разных, не связанных родством пациентов. Длина трех распространенных делеций (10,4, 7,4 и 5 тпн) обозначена цветными линиями, расположенными снаружи от карты митохондриальной ДНК. На карте указаны некоторые распространенные мутации: LHON (атрофия зрительного нерва Лебера; 535000), позиции 11778 и 3460; NARP-синдром
(нейропатия, атаксия, пигментная дистрофия сетчатки; 551500), позиция 8993; синдром MERRF (миоклоническая эпилепсия с рваными мышечными волокнами; 545000), позиция 8344; MMC (митохондриальная миопатия и кардиомиопатия; 590050), позиция 3260; синдром MELAS (митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактацидоз; 540000), позиция 3243, а также мутация с заменой A на G в позиции 1555, которая обусловливает вызывающую глухоту и повышенную чувствительность к аминогликозидам (см. Приложение, табл. 8,
с.465). (Рис. из: Wallace et al., 2007; MITOMAP.)
Б.Наследование митохондриальных заболеваний по материнской линии
Встречаются как соматические, так и наследуемые мутации. Наследственные митохондриальные заболевания передаются только по материнской линии, поскольку сперматозоиды не передают митохондрий в зиготу. Это значит, что пораженный мужчина не сможет передать болезнь своим детям.
В. Гетероплазмия
Многие мутации или делеции митохондриальной ДНК возникают в течение жизни человека. Число мутаций в различных тканях может быть разным, со временем оно увеличивается. Это явление называют гетероплазмией, именно с ним связано появление большого разнообразия митохондриальных заболеваний. Мутация зародышевых клеток может присутствовать во всех клетках (гомоплазмия). Доля дефектных митохондрий меняется с каждым последующим делением клетки.
Недавно был проведен эксперимент по замене дефектных митохондрий путем пересадки цитоплазмы из донорской яйцеклетки (Kang et al., 2016).
НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ ИОННЫХ КАНАЛОВ: СИНДРОМ УДЛИНЕННОГО ИНТЕРВАЛА QT
Мутации в кодирующих ионные каналы генах вызывают более 30 различных моногенных заболеваний (каналопатии). Ионные каналы играют важную физиологическую роль в функционировании сердечной и поперечнополосатой мышц, нервно-мышечных соединений, а также нейронов центральной нервной системы, внутреннего уха и сетчатки. Яркий пример каналопатий — синдром удлиненного интервала QT (LQT). Это 14 генетически различных заболеваний типов 1–14 (OMIM 192500), вызываемых мутациями в генах, кодирующих различные ионные каналы или взаимодействующие с ними молекулы. Основным симптомом является аритмия, приводящая к остановке сердца. Очень важно правильно определить тип заболевания, чтобы подобрать необходимый препарат. Около 10% пациентов имеют дополнительную мутацию в том же гене или другом гене ионного канала.
A. Синдром удлиненного
интервала QT, врожденное нарушение сердечного ритма
Основной симптом синдрома удлиненного интервала QT (1) — это удлиненный интервал QT (2) на ЭКГ (> 440 мс, с поправкой на частоту сердечных сокращений). Другие диагностические критерии: аномальная морфология зубца Т и полиморфная пируэтная желудочковая тахикардия (torsade de pointes). Существует 14 генетических типов заболевания (11 из них представлены на рис. 3).
Б. Различные молекулярные типы синдрома удлиненного интервала QT
Удлинение интервала QT на ЭКГ возникает в результате увеличения продолжительности потенциала действия сердечной мышцы (1).
Вфазе 0 происходит деполяризация кардиомиоцита ионами кальция (Nav1.5, кодируемый геном SCN5A). В фазе плато 1 и 2 ионы кальция обеспечивают поддержание нормального потенциала действия (Cav1.2, CACNA1C).
Вфазе 3 остаточный мембранный потенциал восстанавливают ионы калия (Kv7.1, KCNQ1 и Kv11.1, KCNH2). Синдром LQT1 (2; вызван мутациями гена KCNQ1, кодирующего калиевый канал) встречается примерно у 30% пациентов, имеющих удлиненный интервал QT. Синдром LQT2 (3; мутации в гене KCNH2, ра-
нее называвшемся HERG) встречается у 10% пациентов. Ген KCNH2 кодирует состоящий из 1159 аминокислот трансмембранный белок другого крупного калиевого канала, принимающего участие в реполяризации в фазе 3. Синдром LQT3 (4; SCN5A, ген, кодирующий основной белок натриевого канала Na1.5) присутствует у 3% пациентов. Белок состоит из четырех субъединиц (I–IV), каждая из которых содержит семь трансмембранных доменов
инесколько сайтов связывания фосфатных групп. Другие, более редкие синдромы удлиненного интервала QT вызваны увеличением транспорта ионов натрия (LQT3, LQT9, LQT10
иLQT12), увеличением транспорта ионов кальция (LQT4 и LQT8) или снижением транспорта ионов калия (LQT1, LQT2, LQT5, LQT6, LQT7, LQT11 и LQT13).
Выбор терапии и восприимчивость к лекарственным препаратам зависят от типа мутации. Существуют следующие формы синдрома удлиненного интервала QT: аутосомно-рецес- сивный синдром Джервелла–Ланге-Нильсена (OMIM 220400), для которого характерны нару-
шения слуха и который связан с гомозиготностью по мутации кодирующего субъединицы α
иβ канала IKS гена KVLQT1 или KCNE1 (LQT5); вызванный мутациями в гене KVLQT1 (LQT1) аутосомно-доминантный синдром Романо– Уорда (OMIM 192500) и др. (см. Приложение, табл. 9, с. 466). (Рис. из: Ackerman and Clapham, 1997.)
интрон 22 (32 000 пн), расположенный между экзонами 22 и 23. Большая часть мутаций затрагивает динуклеотид CG в последовательности TCGA. Он легко мутирует до TTGA, потому что цитозин из этого динуклеотида часто подвергается метилированию. Последовательное дезаминирование метилцитозина превращает нуклеотид C в T. В результате образуется стопкодон (TGA), приводящий к укорочению белка фактора VIII.
ными доменами, обусловливают повышенную чувствительность к галотану и другим анестетикам (3). Они вызывают ригидность мышц, гипертермию, ацидоз и остановку сердца (4). Наследование предрасположенности к злокачественной гипертермии происходит по аутосомно-доминантному типу (5). Злокачественной гипертермией обозначают группу, как минимум, из семи генетически различных заболеваний (MH1–MH7). Основной ответственный за предрасположенность к ЗГ ген кодирует рианодиновый рецептор скелетных мышц (RYR1, 180901). Он расположен в локусе 19q13.2. Гены RYR2 (180902) и RYR3 (180903) кодируют рианодиновые рецепторы сердца и мозга соответственно. Другие гены, ответственные за предрасположенность к ЗГ,
Дебризохин — это изохинолинкарбоксамидин. Его широко использовали для лечения повышенного кровяного давления до того, как были обнаружены тяжелые побочные эффекты, встречавшиеся у 5–10% пациентов (OMIM 608902). У пораженных индивидов наблюдается снижение активности дебризохин- 4-гидроксилазы (CYP2D6). Этот фермент расщепляет несколько лекарственных препаратов, среди которых β-адреноблокаторы, противоаритмические препараты и антидепрессанты. В популяции встречаются люди, у которых расщепление таких препаратов происходит нормально, и люди, у которых процесс расщепления замедлен (1). У второй
РАСЩЕПЛЕНИЕ АМИНОКИСЛОТ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ ЦИКЛА МОЧЕВИНЫ
Мутации в генах, кодирующих различные вовлеченные в метаболизм аминокислот и цикл мочевины ферменты, служат причиной многих заболеваний. Ниже рассмотрено два примера.
A. Система расщепления фенилаланина
Фенилкетонурия (261600) — наследуемая по аутосомно-рецессивному типу недостаточность фермента фенилаланингидроксилазы. Данный фермент обеспечивает гидроксилирование фенилаланина (Phe) до тирозина. Фенилкетонурия возникает из-за мутаций
вгене PAH. Ген PAH (OMIM 612349), расположен в локусе 12q23.2, содержит 13 экзонов длиной 90 тпн с комплексными нетранслируемыми 5'-цис-действующими транс-активи- руемыми регуляторными элементами. Ген демонстрирует тканевоспецифичную транскрипцию и трансляцию, уровень которой варьирует в зависимости от стадии эмбрионального развития. В печени и почках происходит синтез продукта гена, представляющего собой полипептид из 452 аминокислот. Несколько полиморфных сайтов (полиморфизм длин рестрикционных фрагментов, ОНП и тетрануклеотидные короткие тандемные повторы) находится в состоянии неравновесного сцепления и определяет гаплотипы. Белок PAH состоит из каталитического, регуляторного и обеспечивающего тетрамеризацию доменов. Гиперфенилаланинемии соответствует концентрация фенилаланина в плазме свыше 120 мкМ (2 мг/дл). Повышенная
втечение продолжительного времени концентрация фенилаланина (> 600 мкМ) приводит к тяжелой умственной отсталости, так же как классическая фенилкетонурия. Такое состояние было впервые описано в 1934 г.
вНорвегии И. А. Феллингом как прототип излечимого метаболического заболевания, при котором в период новорожденности необходимо ограничить поступление фенилаланина с пищей. Фенилкетонурию позволяет выявить неонатальный скрининг. Материнская фенилкетонурия вызывает различные нарушения развития, если уровень фенилаланина у матери не контролировать на протяжении всего срока беременности.
Компонентом сложной системы гидроксилирования фенилаланина является ко-
фактор тетрагидробиоптерина (BH4), для расщепления которого необходимо несколько ферментов, в том числе дигидроптеридинредуктаза (261630) и птерин-4α- карбиноламиндегидратаза (264070).
Б. Распространенность мутаций в гене РАН
В 13 экзонах и фланкирующих последовательностях удалось обнаружить более 500 вызывающих заболевание мутаций. Частота таких мутаций в разных популяциях варьирует. Фенилкетонурия редко встречается у финнов, евреев-ашкенази, коренного населения Америки и японцев. (По данным: Scriver, 2007; Zschocke, 2003.)
В. Нарушения цикла мочевины
У наземных позвоночных за синтез мочевины отвечает цикл мочевины, впервые описанный Кребсом и студентом-медиком Хенселейтом
в1932 г. Пять метаболических заболеваний, для которых характерен приводящий к отравлению аномально высокий уровень аммиака
вплазме, возникают из-за дефектов генов, кодирующих регуляторные ферменты цикла мочевины (рис. В, красные линии). Аргинин (предшественник мочевины) гидролизуется аргиназой (207830), превращаясь в мочевину и орнитин. Орнитинтранскарбамоилаза (OTC, 310461) обеспечивает присоединение карбамоилфосфата к орнитину с образованием ци-
труллина. Карбамоилфосфат синтезируется из NH4+, CO2, H2O и ATP благодаря активности карбамоилфосфатсинтазы (237300). Аргининосукцинатсинтаза (215700) катализирует конденсацию цитруллина и аспартата до аргини-
носукцината.
Его расщепляет до аргинина
и фумарата
фермент аргининосукциназа
(202900).
У пораженных детей возможны ступор и кома, приводящие к гибели в период новорожденности. Наиболее распространена Х-сцепленная форма недостаточности орнитинтранскарбамоилазы, возникающая из-за мутаций расположенного в локусе Xp21.1 гена.
X-сцепленная множественная эпифизарная хондродисплазия 2-го типа (CDPX2, синдром Конради–Хюнерманна, 302960); (3) ауто- сомно-доминантная дисплазия Гринберга (215140). Более подробная информация представлена в табл. 10 Приложения (см. с. 466). (Фотографии: 1 — семья ребенка; 2 — R. Kelley, Балтимор, Мэриленд, США, с разрешения; 3 — D. L. Rimoin, Лос-Анджелес, Калифорния, США, с разрешения.)
Б. Биосинтез холестерина
Биосинтез холестерина начинается с ацетилкоэнзима А (ацетил-КоА), от которого холестерин последовательно получает все 27 атомов углерода. Ацетил-КоА и ацетоацетил-КоА конденсируются до 3-гидрокси-3-метилглутарил- КоА. 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редук- таза превращает его в мевалоновую кислоту. Она является предшественником изопрена, синтез которого происходит в три этапа (не показаны на рисунке). Сквален, представляющий собой линейный изопреноид из 30 атомов углерода, образуется из шести изопреноидных единиц. С изопентилпирофосфата начинается реакция C5 → C10 → C15 → C30.
et al., 2001 в соответствии с Hobbs et al., 1990.)
крови. Уровень триглицеридов остается в нор-
В. Рецептор-опосредованный
ме. Липропротеины делят на группы в зави-
симости от плотности — хиломикроны, липо-
эндоцитоз
протеины очень низкой плотности (ЛПОНП),
Рецептор ЛПНП служит медиатором эндоци-
липопротеины
низкой плотности
(ЛПНП)
тоза ЛПНП. Связанные с ЛПНП рецепторы на-
и липопротеины высокой плотности (ЛПВП).
капливаются внутри окаймленной ямки (1),
Родственное заболевание — гиперхолестери-
из которой образуется внутриклеточная вези-
немия типа В (144010), возникающая из-за му-
кула (2). (Рис. из: Anderson et al., 1977.)
тации в гене аполипопротина В (107730).
Г. Гомология с другими белками
A. Фенотип
Рецептор ЛПНП у млекопитающих высоко-
Основные признаки семейной гиперхоле-
консервативнен (рецепторы млекопитающих
стеринемии перечислены выше. В гетеро-
идентичны на 90%, у человека и акулы на-
зиготном состоянии она присутствует при-
блюдается совпадение до 79%), он возник
мерно у одного из 500 человек (1). Уровень
не менее 500 млн лет назад. Проксимальные
холестерина в плазме существенно повышен
части внеклеточных доменов белков семей-
(2). Активность функциональных рецепторов
ства рецепторов ЛПНП по своей структуре
ЛПНП на уровне клетки снижена примерно
похожи на белки семейства эпидермальных
на 50% у гетерозигот и практически отсутству-
факторов роста (см. с. 300). Семейства генов,
ет у гомозигот (3). Важные клинические сим-
кодирующих рецепторы ЛПНП и эпидермаль-
птомы — это отложения холестерина в сухожи-
ные факторы роста, родственны генам белков
лиях, особенно в ахилловом сухожилии, и коже
коагуляции крови — факторов свертывания
(ксантомы; 4), а также липидные отложения
IX (134540) и X (613872), белка C (612283)
вокруг радужной оболочки глаза (5). У редко
и комплемента C9 (120940). Другие родствен-
встречающихся гомозигот (1 из 106) семейная
ные гены (не представлены на рисунке) — это
гиперхолестеринемия может стать причиной
гены, кодирующие рецептор ЛПОНП, рецептор
смерти на первом или втором десятилетии
APOE 2 (ApoER2), рецептор ЛПНП — связанный
жизни. Существует еще несколько форм забо-
белок (LRP1, 107770), а также белок рецептора
левания, связанных с другими генными локу-
ЛПНП 2 (LRP2, мегалин, 600073).
сами (OMIM 143890). (Рис. 2 и 3 из: Goldstein et
al., 2001; фотографии 4 и 5: E. Passarge.)
Б. Рецептор ЛПНП
Гетерозиготность по мутации гена, кодирующего рецептор ЛПНП, приводит к развитию семейной гиперхолестеринемии (см. следующую страницу). Ген содержит 18 экзонов на отрезке геномной ДНК длиной 45 тпн. Он транскрибируется в мРНК длиной 5,3 тпн. Рецептор ЛПНП — это поверхностный рецептор клетки, представляющий собой белок 160 кДа из 839 аминокислот с шестью различными
рецепторного белка в эндоплазматическом ретикулуме; (2) нарушения внутриклеточного транспорта в аппарат Гольджи; (3) нарушения связывания с внеклеточным лигандом; (4) нарушения эндоцитоза (мутации R+); (5) неспособность эндосомы к высвобождению молекул ЛПНП. (Рис. из: Goldstein et al., 2001.)
Б. Мутации гена рецептора ЛПНП
Внутри гена рецептора ЛПНП присутствуют 5'-сигнальная последовательность и пять функциональных доменов (606945), которые отмечены на рисунке (вместе с эпидермальным фактором роста). В гене рецептора ЛПНП удалось идентифицировать более 1700 уникальных мутаций. Из них 65% представляют собой миссенс-мутации, возникшие вследствие замен, 24% — небольшие перестройки ДНК,
происходит внутри лизосомы. Расщеплению подвергаются и компоненты мембраны.
Б. Рецепторы маннозо-6-фосфата
Лизосомные болезни — это группа, в которую входит около 50 генетических заболеваний, вызванных различными нарушениями функции лизосом. Лизосомы — окруженные мембраной внутриклеточные везикулы диаметром 0,05– 0,5 мкм. Они обеспечивают внутриклеточное расщепление макромолекул. Лизосомы содержат более 50 активных гидролитических ферментов (кислые гидролазы), таких как гликозидазы, сульфатазы, фосфатазы, липазы, фосфолипазы, протеазы и нуклеазы, которые в совокупности называют лизосомными ферментами. Внутри лизосомы поддерживается кислая среда (рН около 5). Лизосомные ферменты попадают в лизосому благодаря специфическому сигналу (маннозо-6-фосфатаза) и соответствующему рецептору. Лизосомные болезни связаны с аномальным накоплением различных макромолекул. Их можно объединить в группы в соответствии с типом накапливаемого вещества. Это могут быть гликоген, мукополисахариды, гликопротеины, гликолипиды, ганглиозиды и другие молекулы. Для лечения лизосомных болезней накопления разработан ряд методов, предполагающих ферментозаместительную терапию.
A. Рецептор-опосредованный пиноцитоз и образование лизосом
Макромолекулы, которые должны подвергнуться расщеплению, попадают в клетку из внеклеточного матрикса посредством эндоцитоза. Сначала они связываются со специфичными рецепторами на поверхности клетки (рецептор-опосредованный эндоцитоз). Связанные с молекулами рецепторы скапливаются внутри впячивания плазматической мембраны (окаймленной ямки), которое затем отделяется от мембраны, образуя окруженный мембраной компартмент (окаймленный пузырек). Основным компонентом мембраны окаймленного пузырька является тримерный белок клатрин. Клатриновая оболочка внутри клетки диссоциирует, в результате чего образуется эндосома. Рецептор и подлежащая расщеплению молекула (лиганд) разделяются, после чего рецептор возвращается на поверхность клетки.
Возникающая в результате слияния пузырьков эндосома поглощает гидролазы, поступающие внутрь заключенных в клатриновую мембрану пузырьков. Гидролитическое расщепление
Рецептор маннозо-6-фосфата выполняет транспортную функцию, обеспечивая поглощение макромолекулы, ее попадание в эндосому, а также собственное возвращение в аппарат Гольджи. Поддерживать кислую среду внутри лизосом помогает мембранный протонный насос, который обеспечивает гидролиз АТФ и использует высвобождаемую энергию для транспорта ионов водорода в лизосому. Некоторые рецепторы маннозо-6-фосфата возвращаются в аппарат Гольджи.
Существует два типа молекул рецепторов маннозо-6-фосфата. Рецепторы различаются связывающей способностью и ионозависимостью. Они состоят из 2 (неионозависимый рецептор маннозо-6-фосфата, CI—MDR) или 16 (ионозависимый рецептор маннозо-6- фосфата, CD—MDR) внеклеточных доменов, содержащих разное количество аминокислотных остатков. кДНК неионозависимого рецептора маннозо-6-фосфата идентична инсулиноподобному фактору роста 2 (IGF-2). Поэтому CI—MPR представляет собой многофункциональный белок.
В. Биосинтез маннозо-6-фосфата
Для биосинтеза сигналов узнавания маннозо- 6-фосфата необходимы два фермента — фосфаттрансфераза и фосфогликозидаза. Доставку фосфатной группы к уридин-5'- дифосфат-N-ацетилглюкозамингликопротеин- N-глюкозаминил-фосфотрансферазе обеспечивает уридиндифосфат-N-ацетилглюкозамин. Другой фермент (N-ацетилглюкозамин-глико- протеин-1-фосфодиэфир-N-ацетилглюкоза- минидаза) отщепляет N-ацетилглюкозамин, оставив фосфатную группу в позиции 6 маннозы. (Рис. из: de Duve, 1984, и Sabatini и Adesnik, 2001.)
Генетически детерминированные дефекты ферментов, ответственных за расщепление различных макромолекул в лизосомах, являются причиной целого ряда заболеваний. Клинические проявления, в том числе на биохимическом и клеточном уровнях, зависят от функции вызывающего заболевание фермента. Макромолекулы, которые в норме должны подвергаться расщеплению, накапливаются в лизосомах и образуют отложения к клетках, что приводит к развитию лизосомных болезней накопления. Каждое заболевание имеет свои характерные особенности. Существует двенадцать групп генетически детерминированных заболеваний, связанных с нарушением функции лизосом. В каждую группу входит от 3 до 10 различных болезней со специфическими симптомами.
A. Нарушение процесса транспорта ферментов в лизосомы (I-клеточная болезнь)
Муколипидоз II α/β-типа (252500), называемый также I-клеточной болезнью из-за специфичных включений (I-клеток) в цитоплазме, был впервые описан Леруа и ДеМарсом в 1967 г. Это тяжелое прогрессирующее заболевание, наследуемое по аутосомно-ре- цессивному типу, которое возникает вследствие нарушения лизосомного транспорта и сортировки белков в мезенхимальных клетках. Первый этап двухступенчатой реакции в аппарате Гольджи дефектен из-за гомозиготности или сложной гетерозиготности по мутации в гене GNPTAB (607840), расположенном в локусе 12q23.2. Этот ген кодирует α- и β-субъединицы лизосомного фермента N-ацетилглюкозамин-1-фосфотрансферазы (см. предыдущую страницу). Указанный фермент является катализатором первого этапа синтеза маннозо-6-фосфатной детерминанты при транспорте гидролаз в лизосому. Специфичный маркер, который должен связываться с маннозо-6-фосфатом, отсутствует, поэтому муколипиды накапливаются в мезенхимальных клетках (1), но не в нормальных фибробластах (2). Клеточные включения состоят из гидролаз, которые не могут попасть в лизосомы из-за отсутствия сигнала узнавания маннозо-6-фосфата. Лизосомы не получают несколько ферментов, при этом концентрация этих ферментов во внеклеточном матриксе
повышается. Клинические проявления муколипидозов обычно возникают в первые шесть месяцев жизни (3). Удалось выявить две формы муколипидоза. Аллельная форма, муколипидоз III α/β-типа, возникает из-за мутации в гене GNPTAB (252600), а причиной муколипидоза III γ-типа являются мутации в гене GNPTG (252605).
Б. Расщепление гепарансульфата
Лизосомные ферменты обладают специфичностью по отношению к виду связи и не являются субстратспецифичными. Поэтому они расщепляют и другие глюкозаминогликаны, такие как демартансульфат, кератансульфат и хондроитинсульфат (мукополисахариды). Десять дефектов ферментов вызывают мукополисахаридозы (см. следующую страницу). Гепарансульфат — это пример макромолекулы, в расщеплении которой принимают участие восемь различных лизосомных ферментов. Первый этап расщепления гепарансульфата — отщепление сульфатной группы от концевой группы идуроната под воздействием идуронат-2-сульфатазы. Дефект кодирующего этот фермент гена вызывает Х-сцепленный мукополисахаридоз (MPS) II типа (синдром Хантера). На втором этапе происходит отщепление концевого идуроната α-L-идуронидазой. Дефект этого фермента служит причиной мукополисахаридоза I типа. Дефекты ферментов следующих пяти этапов расщепления вызывают генетически различные формы аутосомно-рецессивного мукополисахаридоза (типы IIIA, IIIC, IIIB и IIID, см. следующую страницу). Тип VII вызывает дефект β-глюкуронидазы (7-й этап), при этом фенотипически данный тип отличается от типов I, II и III.
Болезни накопления мукополисахаридов (мукополисахаридозы) — это клинически и генетически гетерогенная группа из 10 генетически различных типов заболеваний (OMIM 253200), вызванных дефектами ответственных за расщепление мукополисахаридов ферментов (глюкозаминогликаны). Все они наследуются по аутосомно-рецессивному типу, кроме мукополисахаридоза II типа (синдром Хантера; OMIM 309900) (см. табл. 11 в Приложении, с. 467).
A.Мукополисахаридоз I типа (синдром Гурлер)
Новорожденные
с мукополисахаридозом
I типа (синдром
Гурлер, 252800) до года
не проявляют признаков патологии. Симптомы заболевания появляются в 1–2 года. Грубеют черты лица (гаргоилизм), возникают задержка психического развития, тугоподвижность суставов, увеличение печени, пупочная грыжа и другие симптомы. На рентгеновских снимках виден множественный дизостоз (скелетные аномалии). На рисунке представлены фото одного и того же пациента в разном возрасте. Синдром Шейе — это менее тяжелое аллельное заболевание с другими клиническими проявлениями. (Рис.: E. Passarge.)
Б.Мукополисахаридоз II типа (синдром Хантера)
Мукополисахаридоз этого типа имеет Х-сцепленный тип наследования (309900). На схеме показаны четверо кузенов из одной родословной. Клинические проявления аналогичны проявлениям мукополисахаридоза I типа, однако заболевание прогрессирует медленнее. (Рис. из: Passarge et al., 1974.)
Диагностика и лечение
Для постановки диагноза изучают историю болезни пациента, проводят клинические и радиологические исследования, а также определяют концентрацию одного или нескольких (в зависимости от типа заболевания) глюкозаминогликанов в моче. Для большинства форм мукополисахаридозов возможна молекуляр- но-генетическая диагностика. Сегодня существуют различные схемы заместительной ферментной терапии.
Пероксисомная цепь (3) основана на совместном действии оксидаз и каталаз. Субстраты оксидаз — это органические метаболиты промежуточного обмена веществ. Очень длинноцепочечные жирные кислоты расщепляются за счет β-окисления (4) в цикле из четырех ферментативных реакций. В пероксисомах вырабатывается значительно меньше энергии, чем в митохондриях. Свободная энергия в митохондриях запасается в форме АТФ (аденозинтрифосфат), а в пероксисомах преимущественно преобразуется в энергию тепла. Вероятно, пероксисомы обеспечивали адапта-
Иммунитет может быть приобретенным или врожденным. Приобретенный иммунитет относительно молодая в эволюционном смысле система иммунного ответа, опосредованного Т- и В-лимфоцитами. Три основные особенности приобретенного иммунитета, присутствующего только у позвоночных: 1) огромное разнообразие рецепторов антигенов; 2) иммунологическая память о встреченных ранее антигенах; 3) способность отличать свои молекулы от чужих, препятствующая уничтожению собственных клеток хозяина. Врожденный иммунитет, впервые появившийся у беспозвоночных, обусловлен белками, обеспечивающими неспецифичную защиту от патоген-ассоци- ированных молекулярных структур. Недавно было обнаружено, что врожденный иммунитет тоже может формировать иммунологическую память.
Существует три основных вида иммунного ответа на заражение чужеродными молекулами: 1) нейтрализация внеклеточных патогенов при помощи антител; 2) уничтожение инфицированной клетки; 3) уничтожение бактерий с помощью макрофагов.
A. Лимфатическая система
Первичные лимфоидные органы — это вилочковая железа (тимус) и костный мозг. К вторичным относят лимфатические узлы, селезенку и вспомогательные органы, такие как миндалины и аппендикс.
Б. Лимфоциты
Масса примерно 2 1012 лимфоцитов, содержащихся в теле человека, равна массе мозга или печени. Их роль в приобретенном иммунитете удалось продемонстрировать в конце 1950-х гг. при проведении экспериментов с облучением. У получившей определенную дозу облучения мыши не возникал иммунный ответ. Впрыскивание лимфоцитов, полученных из нормальной контрольной мыши, обеспечивало восстановление иммунитета.
В. Т-лимфоциты и В-лимфоциты
Существует
два функционально различ-
ных типа
лимфоцитов — Т-лимфоциты
и В-лимфоциты. Дифференцировка незрелых Т-лимфоцитов происходит в вилочковой железе в процессе эмбрионального развития. В-лимфоциты образуются в костном
мозге млекопитающих и сумке Фабрициуса у птиц. Дальнейшее созревание и дифференцировка происходят в лимфатических узлах (Т-лимфоциты) и селезенке (В-лимфоциты).
Г. Клеточный и гуморальный иммунные ответы
Первый этап иммунного ответа на антиген (например, бактерию, вирус, гриб или чужеродный белок) представляет собой интенсивную пролиферацию В-лимфоцитов (гуморальный иммунный ответ). Зрелые В-лимфоциты становятся клетками плазмы крови, способными секретировать эффекторные молекулы, или антитела (иммуноглобулины). Антитела взаимодействуют с антигеном, связываясь с ним.
Д. Молекулы иммуноглобулинов
Основа структуры молекулы антитела (иммуноглобулин, Ig) — это Y-образный белок, состоящий из нескольких полипептидных цепей. Иммуноглобулины обычно содержат две тяжелые (Н) и две легкие (L) цепи, в которых присутствуют как вариабельные, так и константные последовательности аминокислот. Полипептидные цепочки удерживают вместе дисульфидные связи.
Е.Реакция антиген–антитело
Молекула антитела представляет собой бивалент с двумя антигенными детерминантами на концах плеч Y-образной структуры. Ответственный за узнавание фрагмент называют антигенной детерминантой или эпитопом. Здесь происходит узнавание и связывание с шестью гипервариабельными фрагментами чужеродной молекулы, антигена (три гипервариабельных фрагмента находятся на легкой цепи, а остальные три — на тяжелой цепи). Гипервариабельные области обусловливают отличие одной молекулы от другой, благодаря им антитела могут связываться с большим количеством различных молекулантигенов. (Рис. из: Alberts et al., 2015.)
Иммуноглобулины — это эффекторные белки иммунной системы. Они существуют в двух основных формах — как мембранноассоциированные поверхностные рецепторные молекулы и как свободные антитела нескольких различных типов. Каждая молекула содержит два сайта связывания чужеродной молекулы (антигена). Внутри сайта связывания находятся области, аминокислотные последовательности которых у разных иммуноглобулинов варьируют. Это обеспечивает специфичность связывания чужеродной молекулы с определенным иммуноглобулином. Существование огромного количества различных антигенов — причина появления множества разнообразных антител. Хотя антитела различаются деталями структуры и функций, у них относительно простое базовое строение, унаследованное ими от общей предковой молекулы.
A. Иммуноглобулин G (IgG)
Иммуноглобулин G является прототипом секретируемых молекул антител гуморального иммунного ответа. Молекула состоит из двух тяжелых (Н) и двух легких (L) цепей, соединенных друг с другом дисульфидными связями. Тяжелая цепь содержит три константные области (домены CH1, CH2 и CH3) и одну вариабельную область (VH), общая длина которых составляет 440 аминокислот (110 в области V). Легкая цепь (214 аминокислот) включает один константный (CL) и один вариабельный (VL) домен, тоже состоящий из 110 аминокислот. Вариабельные области каждой цепи содержат участки с гипервариабельными фрагментами (определяющими комплементарность областями). Такие фрагменты вступают в физический контакт с элементами чужеродных молекул. Область, называемая шарнирным участком, соединяет константную область 1 (CH1) с константной областью 2 (СН2) тяжелой цепи. Такая структура обеспечивает определенную пластичность молекулы. Две тяжелые цепи, а также тяжелая и легкая цепи соединены друг с другом дисульфидными связями (–S–S–). Легкие цепи бывают двух типов — каппа (κ) и лямбда (λ).
Существует пять классов иммуноглобулинов: IgA, IgD, IgE, IgG и IgM. Они различаются константной частью тяжелой цепи (Cα, Cδ, Cε, Cγ). Наиболее крупный секретируемый иммуноглобулин IgM представляет собой пентамер из пяти молекул иммуноглобулина, соединенных между собой дисульфидными связя-
ми. Различные типы тяжелых цепей называют изотипами. Два протеолитических фермента разрезают молекулы иммуноглобулинов на отдельные фрагменты (1). Папаин разрушает амино-концевую дисульфидную связь (–S–S–), расщепляя иммуноглобулин на три фрагмента — два фрагмента Fab (антигенсвязывающий фрагмент) и один фрагмент Fc (фрагмент, способный к кристаллизации). Пепсин расщепляет иммуноглобулин на один фрагмент F(ab')2, в котором сохраняется дисульфидный мостик, один фрагмент Fc(pFc')
инесколько мелких фрагментов.
Б.Структура иммуноглобулина
Три глобулярных домена одинаковых размеров образуют Y-образную структуру молекулы антитела (иммуноглобулин, Ig). Три области, называемые доменами, соединены между собой пластичной структурой (шарнирным участком). Две тяжелые цепи на рисунке обозначены желтым и серым, а две легкие цепи — коричневым. Узнающие антиген участки расположены на концах Y-образной структуры. (Рис. из: Murphy et al., 2011.)
В. Гены, кодирующие различные полипептиды иммуноглобулина
Каждый иммуноглобулин закодирован отдельной последовательностью ДНК. Такие последовательности входят в состав полигенных семейств. Гены Н-цепи расположены на хромосоме 14 в локусе q32 у человека и на хромосоме 14 у мыши. Гены легкой цепи К находятся на хромосоме 2 в локусе р12 у человека и на хромосоме 6 у мыши. Гены легкой цепи λ расположены на хромосоме 22 в локусе q11 у человека и на хромосоме 16 у мыши.
Антитела образуются в ответ на чужеродные молекулы (антигены) за счет перестройки сегментов ДНК, кодирующих разные части каждой молекулы иммуноглобулина. При дифференцировке В- и Т-лимфоцитов различные сегменты присутствующих в зародышевой линии генов перестраиваются случайным образом, образуя новую комбинацию, специфичную для клетки и ее потомства. Таким образом появляется большое разнообразие клеток, в которых эспрессируются различные антитела (существует около 1012 таких молекул). В каждой клетке эспрессируется только один тип рецептора. Такое явление называют аллельным исключением. Основой механизм перестройки — это специфичная соматическая рекомбинация в процессе дифференцировки В- и Т-лимфоцитов. Каждый домен молекулы иммуноглобулина кодируют несколько последовательностей геномной ДНК. В ДНК лимфоцитов такие последовательности перестраиваются, образуя новые комбинации. Функциональные гены образуются благодаря перестановке различных фрагментов (V, D, J) ДНК клеток зародышевой линии. Для каждого элемента существует несколько вариантов последовательностей. Последовательности образуют множество комбинаций для каждого гена, кодирующего одну из полипептидных цепей рецептора Т- или В-лимфоцитов. Кроме того, в гипервариабельных областях возникают соматические мутации, обеспечивающие еще большее разнообразие.
A. Местонахождение локусов генов иммуноглобулинов в геноме человека
В процессе дифференцировки В- и Т-лимфо- циты проходят несколько этапов. При этом в пределах генных локусов, кодирующих две легкие цепи и тяжелую цепь, происходит соматическая рекомбинация. Соответствующие локусы состоят из последовательностей, кодирующих следующие фрагменты: V (вариабельная область), J (соединение) и C (константная область). Тяжелую цепь кодируют дополнительные сегменты 25D (DH). Число сегментов функциональных генов составляет примерно 30Vλ, 40Vκ и 50VH. В процессе дифференцировки В-клеток указанные сегменты генов перестраиваются, как показано на рис. Б (на примере тяжелой цепи).
Гены CH образуют обширный кластер протяженностью 200 тпн в направлении 3'-конца (от сегментов J). В начале каждого сегмента
находится сигнальная последовательность (L), обеспечивающая перемещение синтезируемых полипептидов внутрь эндоплазматического ретикулума. (Рис. из: Murphy et al., 2011.)
Б.Соматическая рекомбинация в процессе дифференцировки лимфоцитов
На рисунке представлены перестройки в результате соматической рекомбинации для локуса, кодирующего тяжелую цепь иммуноглобулина (1). На первом этапе перестройки происходит соединение сегментов D и J в ДНК лимфоцитов (соединение D—J, 2). На следующем этапе к указанным сегментам присоединяется один из генов VH, образуя комбинацию V—D—J (3). В результате формируется транскрипционная единица из одного гена VH, одного DH, одного J и одного С, выстроенных в направлении от 5'- к 3'-концу (4). Каждый из сегментов С состоит из разных экзонов, соответствующих доменам всей области С и различным изотипам (Cλ, Cδ и т. д.). Первичный транскрипт подвергается сплайсингу с образованием мРНК, содержащей по одному сегменту V, D, J и C (5). мРНК транслируется в полипептид, соответствующий тяжелой цепи (6). Зрелая тяжелая цепь формируется в результате посттрансляционных модификаций, в том числе гликозилирования (7).
В результате образуется массив клеток, каждая из которых содержит уникальную комбинацию молекул в области антигенной детерминанты. Это обеспечивает специфичность связывания с антигеном отдельно взятой клетки. Формирование легких цепей и кодирующих Т-клеточный рецептор генов (см. с. 320) происходит аналогичным образом. В отличие от тяжелых цепей, легкие цепи не кодируют гены D, поэтому при соматической рекомбинации ДНК лимфоцитов ген J и ген V соединяются непосредственно друг с другом. (Рис. из: Abbas et al., 2015.)
Перестройку кодирующих иммуноглобулины и Т-клеточные рецепторы последовательностей ДНК в лимфоцитах регулируют активирующие рекомбинацию гены (RAG1, OMIM 179615; RAG2, OMIM 179616). Необходимо отметить, что сегмент V соединяется с сегментом D или J, но не с другим сегментом V. Данный процесс регулируют расположенные рядом с точкой рекомбинации консервативные некодирующие последовательности ДНК. Рекомбинация сегментов V, D
иJ происходит благодаря действию особых ферментов лимфоцитов, называемых V (D) J-рекомбиназами. Гены RAG1 и RAG2 экспрессируются в предшественниках В-лимфоцитов
инезрелых Т-лимфоцитах. Другие участвующие в рекомбинации ферменты — это ДНКмодифицирующие белки, необходимые для репарации двухцепочечных разрывов, изгиба ДНК и лигирования концов при разрывах.
A. Последовательности распознавания
Последовательности распознавания генов RAG1 и RAG2 представляют собой некодирующие и при этом высококонсервативные сегменты ДНК длиной 7 пн (гептамер CACAGTG)
идевятичленный полимер длиной 9 пн (ACAAAAACC). В рекомбинации участвуют сегменты, расположенные на одной хромосоме. Сегмент гена, фланкированный сигнальной последовательностью со спейсером 12 пн, может соединяться только с сегментом, фланкированным спейсером 23 пн. Это называют правилом рекомбинации 12/23. Соответственно сегмент D со спейсерами 12 пн с обеих сторон должен быть соединен с сегментом J тяжелой цепи. Кроме того, сегмент V тяжелой цепи может соединяться только с сегментом D, но не с сегментом J, потому что сегменты V
иJ фланкируют спейсеры 23 пн. Белки RAG индуцируют двойные разрывы ДНК в области фланкирующих последовательностей. Восстановление целостности ДНК обеспечивают ферменты репарации (см. с. 96).
В процессе формирования тяжелой цепи происходит негомологичное спаривание гептамера сегмента D с гептамером сегмента J. Лимфоцитспецифичные рекомбиназы, RAG-1
иRAG-2, распознают последовательности ДНК, расположенные на 3'-концах экзонов V
и5'-концах экзонов J. Ферменты RAG-1 и RAG-2
разрезают обе нити ДНК в области сайтов распознавания. Белки RAG обеспечивают выравнивание последовательностей сайтов распознавания, после чего эндонуклеаза комплекса RAG разрезает обе цепи ДНК на 5'-конце. Так в кодирующей области сегмента гена образуется шпилька. Сегменты D и J соединяются (соединение D—J) благодаря рекомбинации. Спейсер из 12 или 23 пн и промежуточная ДНК образуют петлю. Петля отделяется, и происходит негомологичное соединение концов сегментов D и J. Благодаря спариванию и рекомбинации последовательностей распознавания на 5'-конце сегмента D—J с последовательностью распознавания на 3'-конце гена V сегмент V присоединяется к сегменту D—J. Аналогичный механизм обеспечивает разнообразие Т-клеточных рецепторов (см. с. 320). (Рис. из: Abbas et al., 2015.)
Б. Разнообразие генов иммуноглобулинов
Существующее разнообразие (около 1018 различных сочетаний для всех типов генов иммуноглобулинов и Т-клеточных рецепторов) возникло благодаря нескольким механизмам. Прежде всего различные цепи кодирует разное число вариабельных сегментов ДНК (250–1000 для цепей H, 250 для цепей L, 75 для α-цепи Т-клеточного рецептора и т. д.). Различные сегменты D и J также способствуют увеличению числа возможных комбинаций. Кроме того, изменения последовательности ДНК (соматические мутации) регулярно возникают в гипервариабельных областях, еще больше увеличивая число возможных сочетаний.
Медицинская значимость
Мутации в генах RAG1 и RAG2 (OMIM 179615/16) приводят к развитию тяжелого комбинированного иммунодефицита (ТКИД, OMIM 600802, см. с. 326), а также синдрома Оменна, причиной которого является дефект рекомбинации V(D)J.
Т-лимфоциты содержат поверхностный белковый комплекс, называемый Т-клеточным рецептором (ТКР). ТКР позволяет Т-клеткам распознавать антигены, контактирующие с поверхностью клетки. Антигены — это, как правило, небольшие пептиды вирусного или бактериального происхождения. Антигенпредставляющими белками являются молекулы главного комплекса гистосовместимости (MHC классов I и II) (см. следующую страницу). Гены, кодирующие ТКР α/β и δ, в зародышевой линии организованы так же, как и кодируемые ими сегменты, такие как V (вариабельная область), D, J и С (константная область). Перестройка сегментов генов в процессе созревания в вилочковой железе происходит так же, как и перестройка в генах, кодирующих иммуноглобулины.
A. Структура Т-клеточного рецептора
Т-клеточный рецептор (ТКР) похож на фрагмент Fab молекулы иммуноглобулина. Он представляет собой гетеродимер из одной α-
иодной β-полипептидной цепочек, ковалентно связанных между собой дисульфидными мостиками, и синтезируется как интегральный мембранный белок (1). Базовая структура ТКР
аналогична структуре поверхностных иммуноглобулинов. Подтип ТКР состоит из γ-цепи
иδ-цепи. Трехмерная структура (2) показывает, что гипервариабельные области CDR1, CDR2 и CDR3 могут быть выровнены с антигенными детерминантами антител. Геномная ДНК содержит гены 50–70 сегментов V, 2 гена сегментов D, 12–60 генов сегментов J и 2 гена сегментов C. В данном Т-лимфоците проис-
ходит экспрессия только одного из двух родительских генов для данных α- и β-цепей (аллельное исключение). β-Цепь имеет чуть больший размер. Область V каждой цепи состоит из 102–109 аминокислот и содержит три гипервариабельных фрагмента, так же как
имолекулы иммуноглобулинов. Гены, кодирующие γ- и δ-цепи Т-клеточного рецептора, дополняют гены, кодирующие α- и β-цепи. (Рис. из: Murphy et al., 2011.)
Б. Взаимодействие ТКР с главным комплексом гистосовместимости
ТКР взаимодействует с антигенпредставляющей клеткой, содержащей молекулу главного комплекса гистосовместимости (MHC) или молекулу человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) I или II класса (1). Трехмерная
структура (2) отражает плотное соединение взаимодействующих молекул. Т-лимфоциты, способные уничтожать инфицированные клетки (цитотоксические Т-лимфоциты, или Т-киллеры), распознают антиген, связанный с молекулами MHC I класса, а Т-хелперы связываются с молекулами MHC II класса. Т-клетки CD8 обладают специфичностью по отношению к молекулам MHC I класса, в то время как Т-клетки CD4 обладают специфичностью по отношению к молекулам MHC
IIкласса. (Рис. из: Murphy et al., 2011.)
В.Распознавание антигена
и активация Т-лимфоцитов
На рисунке представлены только некоторые из многих вовлеченных в активацию Т-лимфоцитов молекул. Молекулы CD4 и CD8 выполняют функцию распознавания антигенов. Благодаря связыванию непосредственно с молекулой MHC II класса CD4 стабилизирует взаимодействие ТКР с пептидным антигеном. CD8 выполняет аналогичную функцию в цитолитических Т-лимфоцитах (Т-киллерах), связываясь с молекулами MHC I класса. В случае распознавания антигена ТКР происходит фосфорилирование комплекса CD3. Для активации Т-лимфоцитов необходимы корецепторы (CD28, LFA-1) на поверхности клетки и их лиганды (B-7 и ICAM-1) на поверхности антигенпредставляющих клеток. Механизм трансдукции сигнала активирует ген IL2 (интерлейкин 2). Интерлейкин 2 — это основной фактор роста Т-лимфоцитов, обеспечивающий переход клетки из фазы клеточного цикла G1 в фазу S.
Медицинская значимость
Белок gp120 вируса ВИЧ взаимодействует с CD4 на поверхности Т-лимфоцитов.
Главный комплекс гистосовместимости (MHC, OMIM 613503), который часто еще называют системой человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), представляет собой обширную хромосомную область, где на отрезке ДНК длиной около 4000 тпн (4 млн птн) располагается более 400 генов. Это область генома человека с наиболее высокой плотностью генов (до 6 на 100 тпн, в среднем 1) и один из наиболее полиморфных участков, с 30–40 аллелями для некоторых локусов. Существует более 400 аллелей HLA-A, более 700 аллелей HLA-B и более 500 аллелей HLA-DRB1. Каждая молекула MHC состоит из двух полипептидных цепей и экспрессируется на поверхности различных клеток. Это можно продемонстрировать, используя серологические методы, например анализ связывания или лимфоцитотоксический тест.
A. Геномная организация локусов MHC
У человека область MHC находится на коротком плече хромосомы 6 (6p21.32); у мыши она расположена на хромосоме 17. Гены делят на три класса. Классы I и II входят в состав системы человеческого лейкоцитарного антигена (HLA). У мыши аналогичную систему называют Н2. У человека к I классу относят HLA-A, HLA-B, HLA-C и некоторые другие локусы (от HLA-E до HLA-J). Мышиные гены I класса делят на две группы — D и L на 3'-конце и K на 5'-конце. Молекулы MHC II класса человека объединяют в группы DP, DQ и DR (у мыши их обозначают I-A и I-E, где I — это буква, а не римская цифра). К классу III относят гены, которые не имеют прямого отношения к иммунной системе, а также отдельные связанные с иммунным ответом гены, такие как гены фактора некроза опухоли (TFN) и лимфотоксина.
Б. Генные локусы MHC
Подгруппы DP, DQ и DR человеческих локусов HLA II класса, расположенных по направлению к центромере, делят на более мелкие группы в зависимости от строения α- и β-цепей (некоторые гены, расположенные между DM и DO, не представлены на рисунке). Локус DR содержит три β-цепи, каждая из которых может спариваться с одной α-цепью. Таким образом, три набора генов могут обеспечить синтез четырех типов молекул DR. Локусы III класса, расположенные между локусами классов I и II, содер-
жат гены, кодирующие факторы комплемента C2 и C4 (C4A, C4B), стероид-21-гидроксилазу (CYP21B) и цитокины (фактор некроза опухоли TNFA; лимфотоксины LTA, LTB). Некоторые другие принадлежащие к III классу гены расположены внутри области III класса (не представлены на рисунке). Трехмерная структура демонстрирует плотность сборки полипептидных цепочек белка MHC II класса. (Рис. из: Murphy et al., 2011.)
В. Структура молекул MHC
Молекулы MHC I и II классов имеют разную структуру. Молекулы I класса, HLA-A, HLA-B
иHLA-C, состоят из одиночных мембранных полипептидов. α-Цепь содержит три домена — внеклеточный N-концевой домен α1, а также
домены α2 и α3 (1). α-Цепь нековалентно связана с неполиморфным β2-микроглобулином, кодирующим ген, расположенный у человека
в локусе 15q13-q15 (OMIM 109710). Каждый из трех внеклеточных доменов α-цепи состоит примерно из 90 аминокислот. Области α1 и α2
образуют полиморфную пептид-связываю- щую область. Домены α3- и β2-микроглобулина по своей структуре напоминают иммуногло-
булины. Молекулы MHC II класса (2) состоят из двух полипептидных цепочек α и β, каждая из которых содержит по два домена, α1 и α2, β1
иβ2. Длина каждого домена составляет около 90 аминокислот, а длина трансмембранного
фрагмента — около 25 аминокислот. Пептидсвязывающие области α1 и β1 полиморфны. Кристаллическая структура молекул главного комплекса гистосовместимости позволила детально изучить механизмы связывания (3). (Рис. из: Bjorkman et al., 1987.)
Медицинская значимость
Некоторые аллельные варианты МНС определяют предрасположенность к заболеваниям, связанным с нарушениями иммунитета.
Структурное сходство большинства ответственных за распознавание клеток и антигенов молекул иммунной системы позволяет предположить, что гены суперсемейства иммуноглобулинов имеют общее эволюционное происхождение. Их характерная особенность в способности связывать другие молекулы с высокой специфичностью. Общий признак — наличие Y-образной структуры молекулы иммуноглобулина. Иммуноглобулины способны связываться непосредственно с другими клетками или чужеродными белками через специализированные белки клеточной мембраны, известные как молекулы клеточной адгезии. Обширное семейство таких молекул можно разделить на четыре группы: суперсемейство иммуноглобулинов, кадгерины, интегрины
иселектины. Молекулы клеточной адгезии обычно состоят из доменов с различными свойствами. В суперсемейство иммуноглобулинов входит большая группа молекул, состоящих из глобулярных доменов. Суперсемейство генов — это группа имеющих общее эволюционное происхождение генов, которая сформировалась в результате дупликации генов
ипоследующего появления генов с новыми функциями.
A. Структура белков суперсемейства иммуноглобулиновых генов
Характерной структурной особенностью всех иммуноглобулинов является наличие повторяющихся доменов длиной около 70–110 аминокислот с вариабельными (V) и константными
(С) фрагментами (1). Каждый домен иммуноглобулина кодирует консервативная последовательность ДНК. Прототип IgG содержит три домена С в тяжелой цепи, по одному домену С в каждой из легких цепей, а также по одному домену V в каждой из трех цепей. Молекулы иммуноглобулинов Т-клеточных рецепторов и молекулы MHC I и II классов похожи по своей структуре. Хотя кодирующие их гены расположены на разных хромосомах, продукты генов связываются друг с другом, образуя функциональные комплексы. Другие гены, такие как гены V-, D- и J-сегментов рецепторов антигенов и гены доменов С, образуют генные кластеры. Гены локусов MHC и двух цепей CD8 расположены рядом.
Вспомогательные молекулы, такие как CD2, CD3, CD4, CD8 и тимозин-1 (Thy-1), тоже от-
носят к этому семейству из-за структурного сходства (2). Среди других членов суперсемейства иммуноглобулинов молекулы клеточной адгезии, например рецептор Fc II (FcRII), рецептор pIgR, обеспечивающий транспорт антител через мембрану эпителиальных клеток, NCAM (молекулы адгезии нервных клеток), а также PDGFR (рецептор фактора роста тромбоцитов, 3). (Рис. из: Hunkapiller и Hood, 1989; Alberts et al., 2008.)
Б. Эволюция суперсемейства иммуноглобулиновых генов
Эволюционную связь можно определить по гомологии генов иммуноглобулиноподобных белков и их продуктов. Предшественник генов, кодирующих V- и C-области, мог возникнуть в примордиальной зародышевой клетке благодаря дупликации, а затем разделиться на два различных гена поверхностных рецепторов. Последующие дупликации могли привести к появлению схожих по структуре сегментов генов, кодирующих белки с повторяющимися доменами. На ранних этапах эволюции происходили перестройки различных сегментов генов, которые впоследствии стали типичными для иммуноглобулинов, Т-клеточных рецепторов и CD8. Некоторые молекулы суперсемейства, такие как рецептор тимозина-1 (Thy-1) и рецептор pIgR, появились благодаря другим эволюционным механизмам. Очевидно, что соматическая рекомбинация генов антигенсвязывающих молекул обеспечивает значительное эволюционное преимущество. (Рис. из: Hood et al., 1985.)
Первичные иммунодефициты — это группа из примерно 200 генетических заболеваний, возникающих из-за мутаций почти 150 различных генов с частотой около 1 : 20 000. Большинство из них тяжелые жизнеугрожающие заболевания. Генетически детерминированный иммунодефицит может быть как самостоятельной болезнью, так и проявлением системного заболевания. Первичные иммунодефициты затрагивают приобретенный ими врожденный иммунитет.
A. Примеры первичных иммунодефицитов
Классификация первичных иммунодефицитов основана на том, какие они поражают системы иммунитета. Заболевания первой группы, тяжелые комбинированные иммунодефициты (ТКИД; OMIM 601457), возникают из-за нарушения дифференцировки клеток-предше- ственников В- и Т-лимфоцитов. Это значит, что они затрагивают оба типа клеток. ТКИД — гетерогенная группа генетических заболеваний, связанных с различными нарушениями дифференцировки В- и Т-лимфоцитов.
Х-сцепленная агаммаглобулинемия (болезнь Брутона, 300300) была первым заболеванием из группы первичных иммунодефицитов, описанным в 1952 г. Огденом Брутоном (рис. Б). При болезни Брутона из-за недостаточности тирозинкиназы Брутона (Btk), возникающей вследствие мутации расположенного на Х-хромосоме гена BTK (Xq22.1), не происходит дифференцировки предшественника В-лимфоцита в зрелый В-лимфоцит. Ген BTK является ключевым элементом в системе регуляции развития В-лимфоцитов. Иммунодефицит возникает из-за нарушения дифференцировки В-лимфоцитов и неспособности к перестройке тяжелой цепи иммуноглобулина. Запись OMIM 601495 содержит перечень других форм агаммаглобулинемии, возникающих из-за мутаций в 10 известных генах.
Нарушения регуляции на более поздних этапах дифференцировки вызывают комбинированные иммунодефициты и иммунодефициты вследствие недостаточности отдельного изотипа иммуноглобулинов. Некоторые заболевания связаны с Т-лимфоцитами (передачей сигнала Т-клеточным рецептором), рекомбинацией V (D) J (мутации генов RAG1 и RAG2; OMIM 179615/16), передачей сигнала цитокинов и регуляцией апоптоза. Определенные
формы иммунодефицитов связаны с активацией Т-лимфоцитов и функционированием одного из двух основных подтипов Т-лимфоцитов, CD4 или CD8. При первичных иммунодефицитах часто имеет место предрасположенность к опухолям лимфатической системы и аутоиммунным реакциям. Эффективным методом лечения некоторых форм первичных иммунодефицитов является пересадка костного мозга.
Б. Тяжелый комбинированный иммунодефицит
ТКИД — это гетерогенная группа заболеваний. Чаще всего встречается Х-сцепленная форма ТКИД (SCIDX1; OMIM 308380, 300400). SCIDX1 (300400) возникает из-за мутаций в гене Х-хромосомы IL2RG, который расположен в локусе Xq13.1. Ген кодирует γ-субъединицу рецептора интерлейкина-2, гамма-С (IL2Rγ; 308380). Такая субъединица присутствует
иу других рецепторов интерлейкинов. IL2RG — нетипичный ген семейства рецепторов цитокинов. Всего удалось идентифицировать более 200 различных мутаций. (Рис. из: Burmester
иPezzuto, 2003.)
В. Синдром Ди Джорджи (делеция 22q11)
Синдром Ди Джорджи (188400) — это сочетание дефекта Т-лимфоцитов и различных врожденных пороков развития, таких как аплазия тимуса (вилочковой железы) и других производных третьей и четвертой жаберных дуг. Если отсутствуют паращитовидные железы, гипокальциемические судороги могут привести к гибели в период новорожденности. Кроме того, для ряда пациентов характерны лицевые аномалии. На сегодняшний день синдром Ди Джорджи считают частью спектра заболеваний, связанных с делециями 22q11 (синдромы микроделеций). К первичным иммунодефицитам относят еще одно заболевание, известное как велокардиофациальный синдром или синдром Шпринтцена (192430). Другие примеры первичных иммунодефицитов представлены в табл. 12 в Приложении, (см. с. 468). (Рис. из: Burmester и Pezzuto, 2003.)
цикла). За этим может последовать новое изменение (2), позволяющее преодолеть следующий селективный барьер (3). В итоге опухоль прогрессирует (4). В делящихся клетках происходят ошибки репликации. Если их не обнаружить и не устранить, они будут переданы дочерним клеткам. В течение жизни человека клетки его тела претерпевают около 1016 делений, а частота спонтанных мутаций в каждом делении составляет около 10–6для каждого гена. Это значит, что возраст является одним из факторов, приводящих к возникновению рака. (Рис. из: Nowell, 1976.)
Врамках проекта «Атлас генома опухоли» (The Cancer Genome Atlas) удалось различными методами проанализировать образцы более 30 типов опухолей, полученные от 11 000 пациентов. Для изучения генома раковых клеток применяли полногеномный анализ и высокопроизводительное секвенирование (см. с. 80).
Врамках проекта «Раковый геном» (Cancer Gene Census) к настоящему моменту идентифицировали более 300 генов (опухолеродные гены, 1,8% от 21 000 кодирующих белки генов человека). На рисунке геном раковой клетки представлен в виде кольцевой диаграммы.
А. Процесс превращения нормальной клетки в раковую
Возраст сильно влияет на количество мутаций, накапливающихся в течение жизни. В нормальной клетке накопление мутаций происходит в результате внутренних процессов, на которые также влияют образ жизни и окружающая среда. Клональная экспансия накапливающих мутации клеток предшествует формированию опухоли. Селективное преимущество раковых клеток обеспечивают около 140 идентифицированных драйверных мутаций, действующих как элементы 12 сигнальных каскадов. Взаимосвязанные механизмы отвечают за судьбу клетки, ее выживание и поддержание стабильности генома (Vogelstein et al., 2013). В среднем для инициации канцерогенеза требуется от двух до восьми драйверных мутаций. Дополнительные мутации не обеспечивают селективное преимущество (мутации-пассажиры). На следующих стадиях происходит инвазия окружающих тканей и метастазирование. Устойчивость к лекарственной терапии характерна для терминальной стадии рака. (Рис. из: Stratton et al., 2009.)
Б. Кольцевая диаграмма
На кольцевой диаграмме показано расположение всех мутаций и других изменений, характерных для генома опухоли. Внешнее кольцо диаграммы — это схематичное изображение хромосом. На другом кольце отмечены содержащие мутации хромосомные области. Внутреннее кольцо отражает изменение числа копий ДНК (увеличение или уменьшение относительно нормального числа копий для каждого сайта). Белое поле внутри кольца содержит сведения о хромосомных перестройках — интрахромосомные обозначены вертикальными линиями, а внутрихромосомные перестрой-
ки — линиями, соединяющими две хромосомы. Такой геном сравнивают с нормальным геномом здоровой клетки того же пациента. На сегодняшний день удалось определить геномные последовательности более 25 000 пациентов. (Рис. из: Ledford, 2010; Stratton et al., 2009.)
В. Геномный профиль аденокарциномы
На диаграмме представлены основные характеристики генома аденокарциномы. Красными линиями обозначены межхромосомные структурные варианты, а голубыми — внутрихромосомные. Для создания диаграммы было использовано программное обеспечение Circos (Krzywinski et al., 2009 г.). (Рис. из: Lee et al., 2010.)
Ген APC (611731) кодирует белок, выполняющий важную функцию в сигнальном пути WNT/β-катенина (см. с. 206), а также связанный с миграцией и адгезией клеток, апоптозом и другими клеточными функциями. Утрата функции у гена APC приводит к возникновению аденоматозного полипоза толстой кишки и совместно с другими мутациями в итоге становится причиной рака. Мутантный белок APC не связывается с β-катенином, что обеспечивает индукцию транскрипции нескольких регулирующих рост генов, в том числе онкогена MYC (190080). Мутации гена АРС в зародышевых клетках служат основной причиной семейного аденоматозного полипоза толстой кишки. Рак толстой и прямой кишки — вторая по значимости причина смерти от рака.
A. Семейный аденоматозный полипоз
Семейный аденоматозный полипоз толстой кишки (FAP, 175100) — наследуемое по ау- тосомно-доминантному типу генетическое заболевание. В детском и юношеском возрасте на слизистой оболочке толстой кишки образуются тысячи полипов (1). Из любого полипа может развиться аденома (2). Аденома перерождается в карциному (3). (Рис.: 1 и 3 — U. Pfeifer, Бонн, Германия; 2 — Vogelstein et al., 2013.)
Б. Структура и функция гена APC
Ген APC (611731), расположенный в локусе человеческой хромосомы 5q22.2, состоит из 8538 пн в 15 экзонах. Он кодирует белок из 2843 аминокислот, который имеет несколько форм, образующихся в результате альтернативного сплайсинга. У экзона 15 особенно длинная рамка считывания, ее длина составляет 6579 пн. Более 95% мутаций приводит к образованию нефункционального укороченного белка с утраченным С-концевым фрагментом. Это могут быть нонсенс-мутации (40%), делеции (41%), вставки (12%) и мутации сайтов сплайсинга (7%). Фенотипические проявления зависят от местонахождения мутации.
В. ДНК-диагностика семейного аденоматозного полипоза
Представленный на рисунке пример показывает, как раньше проводили исследование ДНК методом анализа гаплотипа с использованием полиморфных маркерных локусов, фланки-
рующих локус АРС (1). На сегодняшний день вместо этого применяют секвенирование ДНК. Поскольку два пораженных индивида (I-1 и II-3) имеют общие гаплотипы 6–8 в локусах D5S28 и D5S346, можно предположить, что данный гаплотип содержит мутацию. Индивид, обозначенный как II-4, также унаследовал этот гаплотип, поэтому имеет высокий риск развития аденоматозного полипоза. Анализ белка (2) позволяет обнаружить аномальный белок, который из-за своего малого размера мигрирует в геле быстрее, чем нормальный белок. (По данным: W. Friedl, Бонн, Германия.)
Г. Стадии развития опухоли
В своем развитии опухоль проходит несколько стадий. После возникновения первой мутации в гене АРС вторым событием может быть потеря нормального аллеля или возникновение мутации во втором аллеле. Дополнительные мутации в других регулирующих рост генах связаны с уменьшением количества дифференцированных клеток в слизистой кишечника, формированием аденомы, полипами и возникновением рака. Примерно у половины пациентов с колоректальным раком присутствуют мутации RAS (603384). Среди других генов, связанных с ростом опухоли, — DCC (120470), TP53 (191170), SMAD4 (600993), SMAD2 (601366). (Рис. из: Fearon и Vogelstein, 1990.)
Наследственный неполипозный колоректальный рак (HNPCC, 120435) встречается примерно в 3% всех случаев колоректального рака. Он развивается из-за мутации зародышевой линии, возникающей в одном из ответственных за репарацию ДНК генов (hMSH1, hMLH2, hPMS1, hPMS2 и т. д.). Характерной особенностью наследственного неполипозного колоректального рака является микросателлитная нестабильность.
пациентов, распределены по всей длине гена (красные стрелки). Делеция аденина (A) и гуанина (G) в позиции 185 (185delAG), а также вставка цитозина в позиции 5382 (5382insC) представляют собой наиболее распространенные мутации (10% от общего числа мутаций). Такие мутации особенно часто встречаются в популяции евреев-ашкенази.
Белок, состоящий из 1863 аминокислот (2), содержит три функциональных домена (BRCA1связывающий домен RING 1), три белок-свя- зывающих домена, которые взаимодействуют с белком ТР53, белком рекомбинации ДНК RAD51 (человеческий гомолог бактериально-
мы 22 перемещается на длинное плечо хромосомы 9, а очень маленький фрагмент дистальной области длинного плеча хромосомы 9 перемещается на хромосому 22. Такую транслокацию невозможно увидеть под световым микроскопом.
В. Слияние двух генов — BCR и ABL
Разрывы при транслокации возникают в области гена BCR (151410), расположенного в локусе 22q11.21, и гена ABL (189980), расположенного в локусе 9q34.12. В результате несущие указанные гены фрагменты хромосом сливаются (151410). Точечные разрывы скон-
Такая мутация может быть унаследована от одного из родителей по аутосомно-доминантно- му типу (10–15%) или возникнуть в результате новой мутации, чаще всего затрагивающей отцовский аллель (около 10 : 1).
ции сайтов сплайсинга. Гену NF1 свойственна очень высокая частота мутаций. Новые мутации присутствуют примерно у 50% пациентов. В человеческом геноме существует множество псевдогенов NF1.
Первые симптомы, такие как панцитопения, низкорослость (1), гипоплазия или отсутствие больших пальцев (2) и др. появляются в раннем детстве. Подтипы делят на 19 групп, обозначаемых как FANCA, B, C, D2, E, F, G, I, J, L, M, N, O, P, Q, R, T, U и V (OMIM 227650). Семь белков — FANCA, -B, -C, -E, -F, -G и L — образуют ядерный комплекс, представляющий собой
ЗАБОЛЕВАНИЯ, ВЫЗВАННЫЕ НАРУШЕНИЯМИ ЭКСЦИЗИОННОЙ РЕПАРАЦИИ ДНК
Эксцизионная репарация нуклеотидов — один из важнейших механизмов репарации ДНК (см. с. 96). В настоящем разделе рассмотрены три примера связанных с нарушениями эксцизионной репарации ДНК заболеваний — пигментная ксеродерма, синдром Коккейна и трихотиодистрофия.
A.Пигментная ксеродерма
Основные симптомы пигментной ксеродермы (278700) — шелушение и гиперпигментация кожи, возникающие на открытых участках под действием УФ-излучения (1, 2). Заболевание было описано впервые Ф. Фон Хебра
иМ. Капоши в 1874 г. Закрытые участки кожи не страдают, поэтому очень важно обеспечить защиту пациента от УФ-излучения. Важная особенность — появление в очагах поражения множественных кожных новообразований (3). Они могут возникать уже в детстве или раннем подростковом возрасте. У пациентов с пигментной ксеродермой развиваются опухоли тех же типов, что и у здоровых людей после длительного пребывания на солнце. Основная причина заболевания — описанная Кливером в 1986 г. недостаточность эксцизионной репарации ДНК из-за мутации в гене XPA (611153). В основном заболевания вызывают аутосом- но-рецессивные мутации в генах нескольких локусов, кодирующих определенные белки эксцизионной репарации: XPA, -B, -C, -D, -E, -F, -Gили XPV. Эти гены у бактерий, дрожжей
имлекопитающих высококонсервативны.
Б. Пигментная ксеродерма: клеточный фенотип
Чувствительность к УФ-излучению проявляется в культивируемых фибробластах. При УФоблучении клетки с пигментной ксеродермой (ХР) демонстрируют очевидное дозозависимое снижение выживаемости по сравнению с нормальными клетками (1). При культивировании клеток в присутствии тимидина с тритиевой меткой и облучении УФ-светом на авторадиограмме (пленке, которую положили поверх клеток) в местах, где при синтезе ДНК произошло встраивание меченого тимина, появляются черные точки. В нормальных клетках ядро содержит меньшее количество точек по сравнению с клетками, в которых нарушены процессы репарации (здесь XP-D и XP-A) (2).
Однако, если клетки XP с различными дефектами сливаются, они могут корректировать друг друга (как в случае образования гетерокариона XPA/XPD). Благодаря этому существуют различные типы клеток с пигментной ксеродермой, при этом клетки одного типа могут дополнять (корректировать) клетки другого типа. (Рис. из: Bootsma и Hoeijmakers, 1991.)
В.Синдром Коккейна
Основные клинические проявления синдрома Коккейна (216400) — задержка развития, истощенный вид, признаки преждевременного старения (1), аномальная фоточувствительность, атрофия сетчатки (2) и многие другие. Существует два типа синдрома Коккейна — А и В, их вызывают разные гены, расположенные в локусах 5q12.1 (609412) и 10q11.23 (133540) соответственно. Иногда синдром Коккейна возникает одновременно с пигментной ксеродермой (XPG/CS (278780/133530). (Рис.: Google, 2012.)
Г. Трихотиодистрофия
Эта генетически гетерогенная группа включает шесть генетически различных заболеваний (601675), пять из них имеют аутосомный тип наследования и одно — Х-сцепленный (Xq24, 300953). Существуют светочувствительные
инесветочувствительные формы заболевания. Для трихотиодистрофии характерны ихтиоз (1), задержка развития, ломкие волосы и ногти (2). Возможны и другие нарушения структуры волос, которые можно увидеть с помощью светового микроскопа (3–5), — это трихоптилоз
Цитоскелет — внутриклеточная система, которую образуют белки с фибриллярной структурой. Три основных компонента цитоскелета — микрофиламенты (диаметр 7,9 нм), промежуточные филаменты (диаметр 10 нм) и микротрубочки (диаметр 24 нм). Они состоят из содержащих мелкие субъединицы полимеров. Находящиеся в цитоплазме микрофиламенты и мембранные белки обеспечивают поддержание формы клетки. Белок актин, средних размеров и состоящий из 365 аминокислот, представляет собой основной белок цитоскелета (0,5 109 молекул), его доля достигает 1–5% от всех белков клетки. В мышечных клетках доля актина около 10%. Актин присутствует в клетке в виде филаментов, соединенных друг с другом и с клеточной стенкой. Актины кодирует семейство высококонсервативных генов. Эритроцитам приходится выдерживать экстремальные нагрузки: за четыре месяца своей жизни они проходят сквозь капилляры диаметром меньше диаметра самих эритроцитов около полумиллиона раз.
A.Эритроциты
Дисковидную двояковогнутую форму эритроцита поддерживают белки цитоскелета. Эластичность эритроцита помогает ему перемещаться по узким капиллярам. Генетические дефекты различных белков цитоскелета приводят к деформации клеток. Изменение формы эритроцитов возникает из-за дефектов различных белков цитоскелета (см. раздел Г). (Электронные микрофотографии из: Davies and Lux, 1989.)
Б. Белки мембраны эритроцита
Спектрин — это белок с длинными (200 нм) фибриллярными молекулами, расположенными параллельно плазматической мембране клетки. Характерную двояковогнутую форму эритроцита позволяет поддерживать спек- трин-актиновый цитоскелет, связанный с плазматической мембраной. Связь с мембраной обеспечивают два особых интегральных белка — анкирин и белок полосы 4.1. Анкирин связывается с белком полосы 3, который представляет собой анионный обменник. Белок полосы 4.1 связывается с гликофорином. Гликофорины (A, B и C) — это трансмембранные белки, содержащие несколько углеводных остатков. Гликофорин А, основной бел-
ковый маркер эритроцитов, представляет собой трансмембранный сиалогликопротеин. Анионные каналы эритроцитов выполняют важную функцию: обеспечивают транспорт углекислого газа. (Рис. из: Luna и Hitt, 1992.)
В. α- и β-Спектрины
Спектрин — основной белок цитоскелета эритроцитов (1). Он представляет собой длинную молекулу, состоящую из α-цепи с молекулярной массой 260 кДа и β-цепи с молекулярной массой 225 кДа. Цепи содержат 20 (α-цепь) и 18 (β-цепь) субъединиц соответственно (2). В состав каждой цепи входит 106 аминокислот. Отдельная субъединица состоит из трех расположенных антипараллельно α-спиральных белковых нитей. Субъединицы принадлежат разным доменам (I–V в α-цепи и I–IV в β-цепи). (Рис. из: Luna и Hitt, 1992.)
Г. Белки цитоскелета эритроцитов
Электрофорез в полиакриламидном геле в присутствии додецилсульфата натрия (SDS) позволяет разделить многочисленные мембраноассоциированные белки эритроцитов. Каждая полоса в геле снабжена номером, она соответствует определенному белку. Основные белки цитоскелета — α- и β-спект- рины, анкирин, белок анионного канала (белок полосы 3), белки полос 4.1 и 4.2, актин и др.
Медицинская значимость
Наследственные нарушения функции мембранных белков эритроцитов — это вызываемые мутациями разных генов пять типов сфероцитоза (182900, 270970), эллиптоцитоз, в том числе редкий пиропойкилоцитоз (130500), акантоцитоз (109270) и стоматоцитоз 1-го и 2-го типа. Все заболевания, за исключением аутосомно-рецессивного сфероцитоза 3-го типа (270970), наследуются по аутосомно-доминантному типу (соответствующие локусы обозначены на рис. Г).
образующими саркогликановые и синтрофиновые субкомплексы. Две молекулы дистрофина соединяют соседние дистрофин-глика- новые комплексы. Известно несколько типов наследственных мышечных дистрофий. Шесть типов тазово-плечевой дистрофии (OMIM 607155, 253600) классифицируют в соответствии с вызывающими заболевание дефектами саркогликанов.
Б. Модель молекулы дистрофина
Дистрофин, наиболее крупный белок суперсемейства спектринов, состоит из 3685 аминокислот, образующих четыре функциональных домена: N-концевой актин-связывающий домен из 336 аминокислот (1); 24 длинных повторяющихся фрагмента, тройная спираль каждого из которых содержит 88–126 амино-
Мышечная дистрофия Дюшенна (DMD, 310200) наиболее распространенный вид мышечной дистрофии, встречается у одного из 3500 живорожденных мальчиков. Заболевание было названо в честь французского врача-невро- лога Г. Дюшенна (1806–1875), описавшего эту форму мышечной дистрофии в 1861 г. Причина заболевания — мутации в гене DMD (300377), как новые, так и унаследованные от гетерозиготной матери. У женщин — носителей мутации DMD встречается мозаицизм: мутация DMD присутствует только в части зародышевых половых клеток. Примерно у одной трети пациентов заболевание возникает из-за новой мутации.
A. Клинические проявления
Прогрессирующая генерализованная мышечная слабость обычно приводит к гибели изза остановки дыхания в возрасте 18–30 лет. Первые симптомы заболевания, как правило, появляются до 3–5 лет. Из-за прогрессирующей слабости мышц бедер, голеней и спины больным трудно ходить и подниматься по ступенькам. К 13–15 годам больной обычно оказывается в инвалидном кресле. К типичным признакам заболевания относят лордоз и увеличенные, но слабые лодыжки (псевдогипертрофия) (1). Для того чтобы подняться с колен, больному ребенку необходимо совершить несколько характерных движений (симптом Говерса) (2). На втором десятилетии жизни появляются другие симптомы — кардиомиопатия и прогрессирующее слабоумие, сопровождаемые речевыми нарушениями. У гетерозиготных носителей женского пола неявно выраженные симптомы появляются в 8% случаев.
Более легкая форма мышечной дистрофии, дистрофия Беккера (BMD, 300376), представляет собой менее тяжелое аллельное заболевание с более поздним началом (средний возраст появления первых симптомов 11 лет). Причиной заболевания служат другие перестройки в гене DMD. При мышечной дистрофии Дюшенна происходит сдвиг рамки считывания, а при дистрофии Беккера рамка считывания не меняется. Это означает, что даже большая делеция не оказывает большого влияния на функцию мышц, если рамка считывания не сдвинута. (Рис. из: Duchenne, 1861; Gowers, 1879; Emery и Muntoni, 2003.)
Б. Анализ дистрофина мышечных клеток
Молекулы дистрофина в норме (1) расположены вдоль плазматической мембраны мышечных клеток (сарколеммы), а у пациентов с мышечной дистрофией дистрофина в клетках нет (2). У гетерозигот женского пола среди нормальных мышечных клеток расположены группы клеток, в которых из-за инактивации Х-хромосомы (см. с. 200) отсутствует дистрофин (3). (Фотографии: R. Gold, Университет Вюрцбурга, Германия, с разрешения.)
В. Исследование семьи с мышечной дистрофией Дюшенна
Представленная на рисунке родословная — пример непрямого генотипирования, которое использовали до изобретения секвенирования. Простая двухаллельная система (маркер DXS7) демонстрирует, что два пациента (III-1 и III-2) являются носителями аллеля 1. Матери, II-1 и II-2, гетерозиготны 2–1 по маркеру. Их здоровый брат (II-4) является носителем аллеля 2. (По данным: C. R. Müller-Reible, Вюрцбур, Германия.)
Г. Другие формы мышечной дистрофии
В таблице (см. следующую страницу) представлены другие формы генетически детерминированной мышечной дистрофии. Течение заболевания, диагностика и выбор метода молекулярно-генетического анализа зависят от формы мышечной дистрофии. Для каждой формы заболевания приведены локусы и номер в каталоге Маккьюсика (OMIM).
Основные клинические проявления синдрома Лойеса–Дитца (609192) — лицевая дисморфия и орбитальный гипертелоризм, килевидная грудь, сколиоз (1), деформация стоп (2), извитость сосудов (3), заячья губа или удвоение небного язычка у некоторых пациентов (4), а также пролапс митрального клапана, аневризмы аорты (5) и других артерий. Фенотип может иметь много общего с синдромом Шпринтцена–Гольдберга (182212). (Рис. из: Lindsay and Dietz, 2011.)
коллагены типов I, II, III, V и XI, а также колла-
на (I, II, III). Мутации COL2A1 встречаются при
ген базальных мембран (тип IV). Коллагены
ряде различных заболеваний (OMIM 120140).
типов I, II и III составляют 80–90% от общего
В. Структура гена
числа коллагенов. Коллаген типа I является
основным компонентом сухожилий и костей.
проколлагена типа α1(I)
Коллаген типа II присутствует в хрящевой
Проколлаген типа I состоит из двух цепей α1
ткани и нотохорде зародышей позвоночных.
и одной цепи α2, обозначенных как α1(I)2 α2(II).
Коллаген типа III встречается в артериях, ки-
Его кодируют гены COL1A1 (120150) и COL1A2
шечнике и матке. Коллаген типа IV входит в со-
(120160). 52 экзона гена COL1A1, кодирующе-
став базальной мембраны эпителия (в частно-
го проколлаген типа I, соответствуют различ-
сти, почечных клубочков) и капилляров.
ным доменам (A—G) проколлагена α1(I). Ген
A. Структура коллагена
COL1A2 почти в два раза больше (длина около
40 тпн) гена COL1A1, потому что расположен-
Молекула коллагена представляет собой спи-
ные между экзонами интроны в два раза длин-
раль из трех цепей. Синтез коллагена про-
нее интронов COL1A1.
исходит в семь этапов. Последовательность
Примеры заболеваний человека, вызываемых
типичного коллагена приблизительно из 1000
мутациями в одном из кодирующих молеку-
аминокислот является простой и периодиче-
лы коллагена генов, представлены в табл. 16
ской (1). Каждая третья аминокислота — гли-
в Приложении (см. с. 470).
цин (Gly). Между ними могут находиться раз-
личные аминоксилоты. Основной структурный
мотив — это (Gly–X–Y)n. X представляет собой пролин или гидроксипролин, а Y — лизин или гидроксилизин (2). Три цепочки проколлагена образуют тройную спираль (3). У коллагена типа I спираль состоит из двух идентичных цепей α1 и одной цепи α2. Сначала образуется молекула-предшественник, проколлаген (4). Проколлагенпептидаза расщепляет пептиды в области N-концевого и С-концевого фрагментов с образованием тропоколлагена (5). Молекулы тропоколлагена, соединенные множественными гидроксилированными пролиновыми и лизиновыми основаниями, формируют коллагеновую фибриллу (6). Каждая фибрилла состоит из продольно расположенных пучков тропоколлагена (7). На электронных микро-
проколлагена. Различные мутации в генах, кодирующих цепи проколлагена α1(I) и α2(I) (COL1A1 и COL1A2), являются причиной появления дефектного проколлагена (3). Это могут быть делеции в аллеле COL1A1, возникшие изза ошибки сплайсинга, или мутации другого типа. Мутации в гене COL1A1 приводят к более тяжелым последствиям, чем мутации в гене COL1A2, потому что образуется большее количество дефектного коллагена. (Рис. из: Wenstrup et al., 1990.)
Б. Мутации и фенотип
Генотип связан с фенотипом. В основном мутации, возникающие в 3'-области, приводят к более тяжелым последствиям, чем мутации в 5'-области (позиционный эффект). Мутации цепи проколлагена α1(I) вызывают более тяжелые заболевания, чем мутации цепи α2(I) (эффект цепи). Замена более крупной аминокислоты глицином, который необходим для образования тройной спирали, также вызывает тяжелые заболевания (эффект размера). В генах могут возникать мутации различных типов, в том числе делеции, мутации промотора и энхансера, мутации сайта сплайсинга. Кодоны (AAG, AAA) аминокислоты лизина, ко-
ный, фетальный и постнатальный периоды происходит синтез различных типов глобиновых цепей. (Рис. из: Lehmann and Huntsman, 1974.)
Б. Гемоглобин при талассемиях
Талассемии — это группа генетических заболеваний, связанных с нарушениями синтеза гемоглобина. Классификация талассемий основана на том, какая из цепей поражена, α- или β-цепь. Гемоглобины с четырьмя идентичными глобиновыми цепями различаются крайней нестабильностью, часто несовместимой с жизнью (гемоглобин H с четырьмя β-цепями (β4), гемоглобин Барта с четырьмя γ-цепями (γ4)). (Рис. из: Lehmann and Huntsman, 1974.)
и HBA2 (OMIM 141850) расположены в α-локу- се на коротком плече хромосомы 16 человека (16pter-p13.11), они занимают участок ДНК около 35 тпн. Ген ζ, который активен только на ранних стадиях эмбрионального развития, расположен в направлении 5'-конца. Псевдогены ψζ2, ψζ1, ψα2 и ψα1 находятся выше по цепи
внаправлении 5'-конца от α-генов. В этой об-
ласти удалось идентифицировать еще один генный локус HBQ1 (тета, Θ; 142240), который, возможно, выполняет определенную функцию
вклетках эритроидной линии.
Ген β-глобина, по сути представляющий собой прототип, занимает участок длиной около 1,6 тпн. Он содержит три экзона, разделенных одним коротким и одним длинным интронами (2). Кодирующие последовательности других β-подобных генов также состоят из трех экзонов. α-Гены HBA1 и HBA2 занимают участок длиной около 0,8 тпн.
Б. Пространственная структура цепи β-глобина
Трехмерная структура α- и β-цепей гемоглобина очень напоминает миоглобин, хотя из 141
патии возникают в тех случаях, когда в одном аллеле присутствует мутация HbS, а в том же сайте другого аллеля присутствует другая мутация. (Рис. 1 и 3: D. Nigro, Колледж Санта Ана. Калифорния, США, с разрешения; рис. 2: Национальный институт болезней сердца, легких и крови, Мэриленд, США, с разрешения.)
Б. Последствия мутации: серповидноклеточная анемия
Все проявления серповидноклеточной анемии связаны с вызывающей ее мутацией. В 1956 г. в процессе анализа аминокислотной после-
Мутации генов глобинов вызывают три типа заболеваний: 1) структурные гемоглобинопатии; 2) различные генетические типы талассемии, возникающие из-за нарушения синтеза глобинов; 3) наследственную персистенцию фетального гемоглобина. Некоторые заболевания представляют собой сочетание структурной гемоглобинопатии и талассемии. Известно более 750 вариантов человеческого гемоглобина с аминокислотными заменами в одной из глобиновых цепей. До 217 мутаций встречается в α-генах, 362 мутации — в β-генах, 70 мутаций — в γ-генах и 32 мутации — в δ-генах. Существует 19 вариантов с двумя мутациями, 27 с делециями, 6 со вставками, 4 с делециями/вставками и 10 со слияниями.
В некоторых случаях происходит удлинение, укорочение или слияние глобиновых цепей. Функциональные последствия мутаций — это уменьшение эластичности молекулы, изменение сродства к кислороду или нестабильность.
A. Структурные изменения гена β-глобина
Известно более 300 точечных мутаций гена β-глобина и более 100 мутаций генов α-глобина. Две клинически значимые мутации поражают кодон 6: при серповидноклеточной мутации глутамин 6 превращается в валин (гемоглобин S, HbS, см. предыдущую страницу) или глутамин 6 превращается в лизин (гемоглобин C, HbC, содержащий лизин вместо глутамина в кодоне 6). У сложных гетерозигот, когда в одной хромосоме присутствует мутация HbS, а в другой — мутация HbC (HbSC), также развивается серповидноклеточная анемия. Синтез метгемоглобина в случае гемоглобина Цюрих (HbZürich) и гемоглобина Саскатун
(HbSaskatoon) происходит из-за гистидиновой замены в кодоне 63, приводящей к изменению
области связывания кислорода молекулы гемоглобина. Гемоглобин HbE (α2β226Glu→Lys) часто встречается у жителей Таиланда, Камбоджи и Вьетнама.
Б. Неравный кроссинговер
Сходство последовательностей генов глобинов может стать причиной негомологичного спаривания и неравного кроссинговера в мейозе. Типичным примером служит гемоглобин Gun Hill, описанный в 1968 г. Он образуется в результате выравнивания кодона 90 с кодоном 95, кодона 91 с кодоном 96 и т. д. Кодоны 91–95 исчезают из одной цепи и удваиваются
в другой (не показано на рисунке). Так образуются 90 известных нестабильных форм гемоглобина.
В.Аномальный гемоглобин
Гибридные формы гемоглобина могут возникать и в результате неравного кроссинговера между фрагментами расположенных поблизости друг от друга генов. Один из при-
меров — это гемоглобин Лепора (HbLepore), описанный в 1962 г. У него первые 50–80
аминокислот δ-цепи сливаются с последними 60–90 С-концевыми аминокислотами нормальной β-цепи. Противоположная ситуация
с гемоглобином анти-Лепор (Hbanti-Lepore), когда гибридный ген δβ сливается с нормальными δ-
и β-генами.
Г. Гемоглобин с аномально длинной цепью
Известно более 10 длинных вариантов глобиновых цепей, образующихся из-за однонуклеотидных замен в стоп-кодоне, сдвига рамки считывания или мутации, затрагивающей инициаторный метионин. Гемоглобин HbCranston формируется из-за вставки в кодоне 145 β-цепи, при которой кодон UAU (тирозин) превращается в AGU (серин). Это приводит к превращению стоп-кодона в позиции 146 в кодон ACU (тирозин) и продлевает участок считывания до кодона 157. Синтезируемая цепь содержит 10 лишних аминоксилот (1).
Гемоглобин HbConstant Spring (2) образуется из-за удлинения α-цепи вследствие мутации, пре-
вращающей стоп-кодон UAA в кодирующий глутамин (Gln) кодон CAA.
Талассемии — это наследственные нарушения синтеза α- или β-глобина. Снижение или отсутствие синтеза глобиновой цепи приводит к развитию различных, часто тяжелых и жизнеугрожающих форм анемии. Талассемии распространены в первую очередь в эндемичных по малярии регионах (см. с. 142). Название
этой группы заболеваний произошло от греческого слова Θαλασσα (таласса, море).
Ежегодно рождается более 300 000 детей с гемоглобинопатиями в основном в развивающихся и наименее развитых тропических странах (Weatherall, 2010).
A. Талассемия, хроническая анемия
Талассемия — это хроническая анемия, тяжесть которой зависит от типа. Впервые талассемия была описана Кули в 1925 г. Она может быть связана с массивным экстрамедуллярным (вне костного мозга) гемопоэзом в печени
иселезенке, вызывающим увеличение обоих органов, или в кости. Возможны осложнения
заболевания, например инфекции и истощение. Талассемии делят на α-, β-талассемии
италассемию, связанную с нестабильностью гибридного δβ-глобина. (Фотографии из: Weatherall and Clegg, 2001.)
Б. Талассемии α и β
Большое число генотипов и фенотипов β-та- лассемии возникло из-за 200 точечных мутаций в гене β-глобина (1). Возможно как полное отсутствие β-цепи (β0), так и снижение синтеза β-цепей. Поскольку существует четыре локуса α-глобина, при α-талассемии возможно появление нескольких вариантов генотипов (2). Это генотип αααα/ααα- (здоровый носитель); мутации в двух α-локусах на одной хромосоме в цис-конфигурации, генотип αα/α-α- (та- лассемия-1); мутации в двух α-локусах разных хромосом в транс-конфигурации, генотип α-/α- (талассемия-2). Поскольку генные локусы α представляют собой область гомологии длиной 4 тпн, в которой присутствуют небольшие негомологичные фрагменты, возможны неправильное спаривание и негомологичный кроссинговер в мейозе, приводящий к возникновению делеций и дупликаций.
В. Варианты мутаций при β-талассемии
Мутации возникают по всей длине β-гена. Возможна утрата всего гена. Могут быть поражены регуляторные области выше по цепи
(в направлении 5'-конца), что приводит к уменьшению транскрипции. Иногда возникают нонсенс-мутации, приводящие к синтезу неполноценного глобина из-за сдвига рамки считывания, и мутации сайтов сплайсинга. (Рис. из: Antonarakis et al., 1985.)
Г. Анализ гаплотипов методом ПДРФ
Многие распространенные мутации в гене β-глобина демонстрируют неравновесное сцепление с полиморфными рестрикционными сайтами β-глобинового комплекса. Это значит, что некоторые мутации, связанные с определенным гаплотипом, можно идентифицировать методом анализа полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (ПДРФ, см. с. 74) или методом анализа ОНП (см. с. 88). Например, семь полиморфных сайтов рестрикции (обозначены красными стрелками) определяют девять гаплотипов, из которых на рисунке показаны пять (A: + – – – – + +; B: – + + – + + + и т. д.). До появления секвенирования указанные методы применяли для генетической диагностики.
При α-талассемии может наблюдаться задержка психического развития. Существует два синдрома. Один из них, синдром ATR-16 (OMIM 141750), возникает из-за обширной делеции (1–2 млн пн) в локусе 16pterp13.3, содержащем кластер генов α-глобина. Другой синдром представляет собой Х-сцепленное заболевание (OMIM 301040; локус Xq13).
β-глобина, особенно на 3'-конце. У представителей отдельных этнических групп встречаются различные типы делеций, что свидетельствует о разном времени их возникновения. В отдельных случаях делеции приводят к развитию δβталассемии и прекращению синтеза β-глобина.
Б. Мутации некодирующих последовательностей промоторных областей
Наследственная персистенция фетального гемоглобина может возникнуть из-за мутаций в некодирующих фрагментах промоторной области, расположенной выше по цепи (в направлении 5'-конца) от кластера гена β-глобина (на 5'-стороне кластера генов γ-глобина). Даже если не затронуты высококонсервативные последовательности CACCC, CCAAT и ATAAA, число наблюдаемых мутаций свидетельствует о значимости оставшихся некодирующих последовательностей (регуляция транскрипции). Вероятно, они принимают участие в регуляции транскрипции различных генных локусов, активируемых на разных стадиях эмбрионального развития. (Рис. из: Gelehrter and Collins, 1990.)
Серия событий, связанных с активацией и ингибированием различных процессов в ходе эмбрионального развития млекопитающих, в итоге определяет анатомическое строение, соответствующее мужскому или женскому полу. Гены, экспрессирующиеся на определенных стадиях развития в различных тканях, инициируют половую детерминацию. Основной фактор половой детерминации — это присутствие или отсутствие функциональной Y-хромосомы. За индифферентной стадией развития гонад следует дифференцировка во внутренние и наружные половые органы, соответствующие женскому или мужскому полу.
A. Роль Y-хромосомы у млекопитающих
Важность Y-хромосомы в определении мужского пола была установлена в 1959 г. благодаря анализу двух заболеваний — синдрома Клайнфельтера и синдрома Тернера. Как установили Джейкобс и Стронг в 1959 г., пациенты с синдромом Клайнфельтера имели две Х-хромосомы и Y-хромосому (XXY), но их фенотип соответствовал мужскому, хотя и с недоразвитыми половыми органами (см. с. 400). Даже присутствие нескольких Х-хромосом не приводит к появлению женского фенотипа, если есть хотя бы одна функциональная Y-хромосома. В 1959 г. Форд и его сотрудники показали, что у пациентов с синдромом Тернера, наоборот, есть одна Х-хромосома и нет ни одной Y-хромосомы (45,XO), при этом они имеют женский фенотип. У пациентов с синдромом Тернера можно наблюдать также недоразвитие половых органов и пороки развития (см. с. 400). Это показывает, что для индукции развития по мужскому типу необходима Y-хромосома.
Б. Определяющая пол область SRY
У мужчин за индукцию развития по мужскому типу отвечает небольшая область длиной около 35 тпн, расположенная в дистальной части короткого плеча Y-хромосомы в локусе Yp11.2. Эту область назвали SRY (Sex-determining Region Y; OMIM 480000). Область SRY расположена проксимальнее псевдоаутосомной области 1 (PAR1) в пределах фрагмента 1A1 Y-хромосомы. Наличие области SRY определяет развитие по мужскому типу, а ее отсутствие — развитие по женскому типу.
В. Ген SRY
Ген SRY содержит один экзон длиной 841 пн на отрезке ДНК 3,8 тпн. Он кодирует фактор транскрипции, принадлежащий к семейству HMG-бокс ДНК-связывающих белков. Последовательность TATAAA связывается
сфактором транскрипции TFIID. Ген транскрибируется в РНК длиной 1,1 тпн. Кодирующая область размером 612 пн транслируется в белок из 204 аминокислот (1). Консервативный фрагмент HMG связывается с ДНК, обратимо ее изгибая (2). Двойная спираль раскрывается, обеспечивая доступ факторам транскрипции. Белки HMG представляют собой негистоновые ДНК-связывающие белки. SRY — элемент системы генов, регулирующих процессы развития. Его мишенью для связывания является SOX9 (608160) — фактор транскрипции, ответственный за детерминацию пола и формирование скелета. Мутации приводят к кампомелической дисплазии с трансформацией пола (114290). (Фотография 2 из: Li et al., 2006
сразрешения A. Weiss, Кливленд, США.)
Г. Sry-трансгенные самцы мыши с хромосомами XX
Важность гена SRY удалось продемонстрировать на трансгенных мышах. Если содержащий мышиный ген Sry фрагмент ДНК длиной 14 тпн перенести в бластоцисту с женским генотипом (XX), из нее развивается особь с мужским фенотипом. (Рис. из: Koopman et al., 1991.)
Д. Экспрессия гена Sry в процессе эмбрионального развития
Впроцессе эмбрионального развития экспрессия гена Sry продолжается очень недолго.
Вэмбрионе мыши с генотипом XY экспрессия Sry происходит в интервале 10,5–12,5 дней. (Рис. из: Koopman et al., 1991.)
труб, матка и влагалище развиваются в отсутствие ответственных за дифференцировку по мужскому типу факторов. В ходе развития по мужскому типу формирование женской репродуктивной системы подавляет антимюллеров гормон, гомологичный трансформирующему фактору роста TGFβ (OMIM 190180). Вольфовы протоки, предшественники мужских семявыносящих канальцев (семявыносящие протоки, семенные пузырьки и предстательная железа), формируются благодаря воздействию тестостерона, мужского полового гормона, образующегося в семенниках плода. Если тестостерон не вырабатывается или является неэффективным, происходит дегенерация вольфовых протоков.
Первая мутация родопсина была описана Dryja et al. в 1990 г. Это была замена цитозина (C) на аденин (A) в кодоне 23 экзона 1. Она приводит к замене пролина на гистидин в кодоне 23 (CCC превращается в CAC, эту замену назвали мутацией P23H). Фрагмент последовательности ДНК на схеме содержит
мента. Две появившиеся копии впоследствии эволюционировали, образовав два отдельных гена зеленого и красного пигментов.
В. Структурное сходство
Четыре зрительных пигмента с идентичной структурой представляют собой белки с семью спиральными трансмембранными фрагментами, содержащими похожие аминокислотные последовательности. Натанс с соавторами в 1986 г. определили долю идентичных аминокислот в молекулах зрительных пигментов. На рисунке светлыми кружками обозначены
часть ушного лабиринта содержит два типа сенсорных клеток: один ряд внутренних волосковых и три ряда наружных волосковых клеток. Индуцированная звуком вибрация барабанной перепонки приводит к изменению положения стереоцилий, открывает механочувствительные ионные каналы и обеспечивает движение ионов К+. Благодаря изменению мембранного потенциала возникает нервный импульс, который по слуховому нерву передается в слуховую зону коры головного мозга.
Позвоночные могут различать тысячи запахов благодаря особым рецепторам на цилиях нейронов обонятельного анализатора (обонятельные рецепторы). Гены обонятельных рецепторов возникли в процессе эволюции благодаря серии дупликаций. Они образуют крупнейшее известное семейство генов млекопитающих, включающее 3–4% всех существующих генов. Геном млекопитающих содержит около 1000 генов обонятельных рецепторов, в геноме рыб их около 100. В геноме крысы присутствует 1866 генов обонятельных рецепторов, расположенных в 113 локусах. Это 65 полигенных кластеров и 44 отдельных гена. У человека около 60% таких генов представляют собой нефункциональные псевдогены.
A. Нервные клетки обонятельного анализатора
Эпителий периферического отдела обонятельного рецептора со слизистой оболочкой содержит клетки трех типов — нейроны обонятельного анализатора с аксонами, ведущими к обонятельной луковице, опорные клетки и базальные клетки. Последние выполняют функцию стволовых клеток, обеспечивающих замену нейронов обонятельного анализатора. Нейроны являются биполярными, с ресничками со стороны слизистой оболочки носа и отростками, ведущими к обонятельной луковице. Отсюда через обонятельный нерв индуцированные пахнущими веществами сигналы поступают в мозг.
Б. Специфичные рецепторы пахнущих веществ
Рецепторы пахнущих веществ представляют собой ГТФ-связывающие белки (см. с. 204) с особыми α-субъединицами, получившими название Golf. Связывание пахнущего вещества (лиганда) с рецептором активирует субъединицу Golf, что обеспечивает активацию аденилатциклазы. Повышение уровня цАМФ (циклического 3',5'-аденозин-монофосфата) приводит к открыванию цАМФ-регулируемого ионного канала, деполяризации клеточной мембраны и возникновению нервного импульса. Каждый рецептор цилий нейронов обонятельных анализаторов связывается только с одним специфичным лигандом (пахнущим веществом).
В. Белок обонятельного рецептора
Обонятельный рецептор представляет собой типичный G-белок с семью трансмембранными доменами. В отличие от родопсина, белки
обонятельных рецепторов содержат много вариабельных участков, особенно в четвертом и пятом трансмембранных доменах. Это может быть связано с их функцией.
Г. Экспрессия генов обонятельных рецепторов
Экспрессируется только один аллель гена обонятельного рецептора, при этом каждый ген экспрессируется только в некоторых нейронах обонятельного анализатора. Специфичные зонды позволяют обнаружить очень небольшое число нейронов обонятельного эпителия сома Lctalurus punctatus. Зонд 202 гибридизуется с двумя нейронами (две черные точки, 1), а зонд 32 гибридизуется с одним нейроном (2). Стимуляция разных групп нейронов позволяет мозгу различать запахи. (Рис. из: Ngai et al., 1993.)
Д. Подсемейства генов обонятельных рецепторов
Гены обонятельных рецепторов объединяют
водно большое семейство родственных генов. Аминокислотные последовательности, полученные из нуклеотидных последовательностей клонов кДНК (F2–F24), вариабельны, особенно
вобласти трансмембранных доменов III и IV (1). Например, семейства F12 и F13 различаются только по четырем из 44 позиций. В то же время благодаря совпадению аминокислотных последовательностей внутри подсемейства очевидна эволюционная гомология (2). (Рис. из: Buck and Axel, 1991; Ngai et al., 1993.)
Медицинская значимость
Нарушение восприятия запахов встречается примерно у 1% населения в возрасте до 60 лет. Аносмия (потеря обоняния) связана с гипогонадотропным гипогонадизмом, который может быть одним из проявлений генетически гетерогенного синдрома Каллмана, возникающего из-за мутаций примерно в 19 аутосомных локусах и локусе Х-хромосомы Xp22.31 (OMIM 308700; 147950; 244200).
У живорожденных детей с частотой около 1 : 400 встречается три типа аутосомных трисомий и три типа нарушений системы ХY хромосом. Анеуплоидии возникают во время мейоза I или II (см. с. 110) из-за нерасхождения хромосом на презиготическом этапе. В редких случаях трисомия возникает после оплодотворения на ранних стадиях эмбрионального развития в процессе деления соматических клеток. При этом дополнительная хромосома присутствует только в части клеток. Такое явление называют хромосомным мозаицизмом.
A. Аутосомные трисомии у человека
У человека встречаются трисомии по хромосомам 21, 18 и 13. Их частота зависит от возраста матери. Трисомия по другим хромосомам несовместима с жизнью, поэтому приводит к самопроизвольному выкидышу в первом или втором триместре беременности. Причина таких различий — относительно низкая плотность генных локусов на хромосомах 21, 18 и 13.
Б. Дополнительная X- или Y-хромосома
Дополнительные Х- или Y-хромосомы встречаются чаще, чем аутосомные трисомии, и значительно меньше влияют на фенотип. Исключение составляет единственная Х-хромосома (моносомия по X-хромосоме, см. следующую страницу).
В. Фенотипы аутосомных трисомий
Все аутосомные трисомии имеют характерный фенотип и встречаются с разной частотой. Для каждой из них свойственны определенные врожденные пороки развития в сочетании с разной степенью умственной отсталости при трисомии 21 (синдром Дауна; OMIM 190685) и тяжелыми нарушениями психического развития при трисомии 18 и 13. До взрослого возраста доживают только пациенты с синдромом Дауна, продолжительность их жизни почти вдвое меньше, чем у здоровых людей. Возникновение синдрома Дауна связано
схромосомной областью 21q22. Трисомия 21 может возникать у сиблингов, это происходит из-за транслокации с участием хромосомы 21, чаще всего из-за центрического слияния
сдругой акроцентрической хромосомой (робертсоновская транслокация). Для синдрома Дауна характерны и другие проявления: преходящая тромбоцитопения новорожденных, макроцитоз или миелопролиферативное за-
У всех новорожденных и младенцев наблюдается снижение мышечного тонуса. Дети с синдромом Дауна успешно интегрируются в семью, при этом у них наблюдается задержка развития. Мужчины с синдромом Дауна обычно бесплодны, но некоторым женщинам удается произвести на свет доношенных детей.
Г. Нерасхождение хромосом как причина трисомии
Частота всех трех видов трисомии возрастает с увеличением возраста матери (1). Возраст отца не оказывает существенного влияния. Неправильное распределение хромосом вследствие их нерасхождения может произойти как во время мейоза I, так во время мейоза II (2). Если нерасхождение имело место в мейозе I, все три хромосомы будут разными (1 + 1 + 1). Если нерасхождение случилось в мейозе II, две хромосомы из трех будут одинаковыми (2 + 1). У человека около 70% нерасхождений происходит во время мейоза I и около 30% — во время мейоза II. Трисомия 21 в 90% случаев возникает из-за нерасхождения во время мейоза в организме матери (мейоз I в 73% случаев, мейоз II в 25% случаев). Трисомии 18 и 13 возникают аналогичным образом.
Дополнительная информация о хромосомных аберрациях представлена в табл. 19 в Приложении (см. с. 472).
ТРИПЛОИДИЯ, МОНОСОМИЯ X, ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ X- ИЛИ Y-ХРОМОСОМА
Определенные хромосомные аберрации связаны с появлением дополнительного набора хромосом (триплоидия или тетраплоидия) или еще одной Х- или Y-хромосомы. Хромосомные аберрации, связанные с изменением числа Х- или Y-хромосом, встречаются у человека чаще всего (общая частота составляет около 1 : 400).
мозаицизм 45,X/46, XX, т. е. часть клеток содержит нормальный хромосомный набор, а часть — делецию Xp или изохромосому (i [Xq]). Специфичный фенотип возникает из-за утраты генов короткого плеча Х-хромосомы (Xp) (см. гены SHOX; OMIM 312865).
Моносомия по X-хромосоме встречается часто, она возникает после оплодотворения примерно в 5% случаев. Однако из 40 зигот с трисомией по Х-хромосоме только из одной развивается доношенный плод.
Микроделеционные синдромы — это структурные хромосомные нарушения, которые невозможно выявить традиционным методом метафазного кариотипирования, так как размер делеций обычно меньше разрешающей способности светового микроскопа (менее 4 млн пн). Микроделеции относят к геномным нарушениям (см. с. 473). Большая часть делеций возникает de novo, однако передача микроделеции от родителя со сбалансированной транслокацией потомству тоже происходит довольно часто.
К настоящему моменту удалось идентифицировать около 60 заболеваний, связанных с микроделециями и микродупликациями (см. Приложение, табл. 20, с. 473). Ниже рассмотрено несколько примеров таких заболеваний.
A. Делеция 5р- (синдром кошачьего крика)
вого микроскопа. Примерно у 10–15% один из родителей имеет сбалансированную транслокацию, которая создает предрасположенность к делеции или дупликации этой области. (Фотографии: B. Albecht, A. Küchler, Эссен, Германия, с разрешения.)
В. Делеция 22q11
Несколько похожих друг на друга заболеваний возникают из-за делеций в области 1 полосы 1.2 длинного плеча хромосомы 22 (22q11.2) (1). Наиболее распространены синдром Ди Джорджи (OMIM 188400; с. 326) и велокардиофациальный синдром (синдром Шпринтцена; OMIM 192430), для которых характерен лицевой дисморфизм (2, 3). Примерно у 80% пациентов присутствует обширная (1,5–3,0 млн пн) гемизиготная делеция в области 22q11.2, затрагивающая около 45 генных локусов. (Фотографии 1 и 2: D. Mitter, Лепциг, Германия, с разрешения.)
Диагностика генетического заболевания требует системного подхода, учитывающего многие клинические и генетические факторы. Прежде всего необходим анализ фенотипа — характерных клинических проявлений, возраста появления первых симптомов, прогрессирования заболевания, результатов лабораторных исследований, рентгеновских снимков и т. д. Необходимо обратиться к специализированным интернет-ресурсам. Наиболее значимым информационным ресурсом по заболеваниям с менделевским типом наследования является каталог Mendelian Inheritance in Man (McKusick, 1998), известный как общедоступная база данных OMIM (см. с. 408).
A.Генетическая диагностика, многоуровневый процесс
Генетическую диагностику осуществляют в несколько последовательных этапов, на каждом из которых необходимо принять одно из двух решений. Первое решение касается определения типа наследования. Если тип наследования известен, на следующем этапе можно предположить, к какой категории относится заболевание. Хотя на практике отнести заболевание к какой-либо категории непросто, данное решение является отправной точной для последующей диагностики. Кроме того, как установил Лупски с сотрудниками в 2011 г., первопричины генетических заболеваний представляют собой континуум, поэтому назначение в определенную категорию не следует воспринимать как окончательное. Поскольку определенный фенотип может возникать изза мутаций в разных локусах (гетерогенность локусов) или из-за разных мутантных аллелей (гетерогенность аллелей), необходимо проявлять осторожность, чтобы не упустить из виду генетическую гетерогенность. Генетической диагностике должна предшествовать консультация, в ходе которой необходимо получить информированное согласие пациента.
Б. Анализ генотипа методом ПЦР-типирования
Полимеразная цепная реакция (ПЦР) существенно упрощает диагностику с использованием ДНК в случаях, когда секвенирование невозможно или является неподходящим методом. На рисунке показано, как можно различить два аллеля, если присутствует вариант
только одного из них. В приведенном примере один аллель (аллель 2) содержит сайт рестрикции, он представлен двумя фрагментами — 7 и 6 тпн. Другой аллель (аллель 2) состоит из одного фрагмента длиной 13 тпн.
После амплификации три возможные комбинации двух аллелей можно визуализировать как три генотипа (1–1, 1–2 и 2–2). Данный метод позволяет провести генотипирование всех родственников больного.
В. Метод анализа белка (PTT)
Этот метод позволяет обнаружить сдвиги рамки считывания, мутации сайтов сплайсинга и нонсенс-мутации, приводящие к синтезу неполноценного белка из-за возникновения стоп-кодона ниже по последовательности нуклеотидов. Обнаружение неполноценного белка осуществляют с использованием трансляционной системы in vitro. Размер транслируемого белка определяют методом электрофореза в полиакриламидном геле. Метод PTT подходит для изучения генов, в которых часто возникают нонсенс-мутации, например генов
В будущем терапия генетических заболеваний может быть направлена на восстановление функции мутантного гена, замену его функциональным геном или инактивацию гена. Для этого необходима система доставки активного агента, нуклеиновой кислоты или генного редактора, отдельно от других молекул или белков (соматическая генная терапия). Другая стратегия основана на замене отсутствующих стволовых клеток и восстановлении тканей. Для этого нужно преодолеть ряд технических сложностей и побочных эффектов. Необходимо принимать во внимание этические аспекты терапии с использованием стволовых клеток. Поиску способов лечения генетических заболеваний посвящены многочисленные клинические исследования, проводимые во всех странах мира.
A. Принцип генотерапии
Чтобы стала возможной соматическая генная терапия, необходима система адресной доставки корректирующей ДНК в соматические клетки. Генная терапия может быть проведена как ex vivo, так и in vivo. В первом случае ДНК или ген вводят в клетки, находящиеся вне организма. Потом трансформированные клетки пересаживают обратно в ткани, которые необходимо восстановить. Во втором случае ген попадает в организм напрямую благодаря вектору вирусного или невирусного происхождения. Преимуществом вирусных векторов является относительная простота, с которой они попадают в клетки реципиента. К недостаткам метода относят необходимость контроля получения вируса, ограничения по размерам транспортируемых элементов, зависимость от пролиферации клеток и другие аспекты.
На рисунке представлен пример применения метода ex vivo к гемопоэтической системе. Из цельной крови (1) выделяют эритроциты и лейкоциты, после чего проводят реинфузию эритроцитов (2). Из лейкоцитов (3) выделяют клетки CD34 (4), которые вместе с вирусным вектором, несущим требуемый нормальный ген (5), помещают в клеточную культуру (6). Там терапевтический вирусный вектор встраивается в геном дефектных клеток. Модифицированные клетки вводят обратно в организм реципиента (7). (Рис. из: Kessler, 2012.)
Б.Стволовые клетки
Стволовые клетки — это недифференцированные клетки-предшественники, из которых потом возникают дифференцированные клетки. Тотипотентные стволовые клетки могут дать начало полноценному эмбриону. Плюрипотентные стволовые клетки могут образовывать ткани, развивающиеся из эндодермы, мезодермы и эктодермы зародыша. Стволовые клетки претерпевают симметричное деление, в результате которого образуются две одинаковые стволовые клетки (самообновление). Они образуют пул, в котором в ходе несимметричного деления появляются клетки-предше- ственники дифференцированных клеток. Такие клетки больше не могут делиться: у них отсутствует самообновление.
В. Будущее терапии стволовыми клетками
Терапия стволовыми клетками должна обеспечить реципиенту постоянное поступление клеток, способных восстанавливать поврежденные ткани. Это особенно важно для таких органов, как костный мозг (гемопоэтическая система) и эпителий (например, пищеварительного тракта), для которых характерно постоянное обновление клеток. Эмбриональные стволовые клетки могут превращаться в любые клетки организма, однако они способны образовывать тератомы. Применение стволовых клеток связано с определенными этическими противоречиями. Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК) — это соматические клетки, которые удалось перепрограммировать и привести в плюрипотентное состояние благодаря четырем генам, кодирующим факторы транскрипции (Oct4, Sox2, Klf4, cMyc). Пуповинная кровь содержит клет- ки-предшественники гемопоэтической системы, но ее применение связано с определенными ограничениями. (Рис. из: Nabel, 2004.)
Гиперлипопротеинемия 1-го типа (хр. 8) Гиперлипопротеинемия 1b типа (хр. 19) Гиперлипопротеинемия 3-го типа (хр. 19) Гипертриглицеридемия (хр. 11) Гипертрофическая кардиомиопатия (хр. 14) Гипоплазия коры надпочечников с недостаточ-
Зельвегера синдром 2-го типа (хр. 1) Злокачественная гипертермия (хр. 19 и др.) Злокачественная меланома кожи (хр. 9) Зонулярная катаракта (хр. 1) Изовалерическая ацидемия (хр. 15) Иммунодефицит из-за недостаточности ADA
416 Расположение локусов на хромосомах (алфавитный указатель)
Коккейна синдром 2-го типа (хр. 10) Комплемента 2 и 4 недостаточность (хр. 6) Комплемента 3 недостаточность (хр. 19) Комплемента 5 недостаточность (хр. 9) Комплемента 6, 7 и 9 недостаточность (хр. 5) Комплемента 8 недостаточность 1-го и 2-го ти-
пов (хр. 1)
Комплемента C1r/C1 недостаточность (хр. 12) Кошачьего глаза синдром (хр. 22)
Кошачьего крика синдром, основная область (хр. 5)
Краниосиностоз 2-го типа (хр. 5) Крейтцфельда–Якоба болезнь (хр. 20) Криглера–Найяра синдром (хр. 1) Крузона синдром (хр. 4)
Ксантоматоз церебротендиновый (хр. 2) Ксеродерма пигментная 1-го типа (хр. 9) Ксеродерма пигментная группы B (хр. 2) Ксеродерма пигментная группы C (хр. 3) Ксеродерма пигментная группы D (хр. 19) Ксеродерма пигментная группы G (хр. 13) Ламеллярная катаракта (один тип) (хр. 1) Лангера–Гидиона синдром (хр. 8)
Ларона синдром (хр. 5) Лейциноз 2-го типа (хр. 1) Лейциноз 3-го типа (хр. 6) Леша–Нихена синдром (X-хр.)
Хоффмана и других типов (хр. 5) Спинальная мышечная атрофия, тип Ia (хр. 17) Спинальная мышечная атрофия, тип IB (хр. 1) Спинальная мышечная атрофия, тип IVa (хр. 8) Спиноцеребеллярная атаксия 1-го типа (хр. 6) Спиноцеребеллярная атаксия 3-го типа (хр. 14) Спондилоэпифизарная дисплазия (врожден-
Замечание: многие заболевания с одинаковым или сходным фенотипом (клиническими проявлениями) вызваны мутациями в разных генах, расположенных в других локусах. Они могут различаться по типу наследования. Это значит, что генетический риск также может быть разным. Список и карта не являются полными, они содержат лишь некоторые примеры. Полную карту и список локусов известных генетических заболеваний см. в каталоге OMIM (www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim).
de Duve C. A Guided Tour of the Living Cell. Vols. 1 and 2. New York, NY: Scientific American Books, 1984.
The Human Protein Atlas. Доступно по ссылке http://www. proteinatlas.org. По состоянию на 30 августа 2017 г.
Lodish H, et al. Molecular Cell Biology. 8th ed. New York, NY: W.H. Freeman, 2016.
The Human Cell. Poster in Science. November 25, 2016. Доступно по ссылке http://science. sciencemag.org/content/354/6315/1055.3. По состоянию на 30 августа 2017 г.
Генетические основы процессов старения. . . . . . . . . . . . . . с. 50
Criscione SW, et al. The chromatin landscape of cellular senescence. Trends Genet 2016; 32 (11): 751–761.
Dong X, et al. Evidence for a limit to human lifespan. Nature 2016; 538 (7624): 257–259.
Hayflick L, et al. The serial cultivation of human diploid cell strains. Exp Cell Res 1961; 25: 585–621.
Hayflick L. The limited in vitro lifetime of human diploid cell strains. Exp Cell Res 1965; 37: 614–636.
Kennedy BK, et al. Geroscience: linking aging to chronic disease. Cell 2014; 159 (4): 709–713.
Kenyon CJ. The genetics of ageing. Nature 2010; 464 (7288): 504–512.
Lоpez — Otín C, et al. The hallmarks of aging. Cell 2013; 153 (6): 1194–1217.
Martin GM. The biology of aging. In: Longo DL, et al., eds. Harrison’s Principles and Practice of Internal Medicine. 18th ed. New York, NY: McGrawHill Medical, 2012: 562–569.
Oberdoerffer P, et al. The role of nuclear architecture in genomic instability and ageing. Nat Rev Mol Cell Biol 2007; 8 (9): 692–702.
OMIM: Online Mendelian Inheritance in Man. A Catalog of Human Genes and Genetic Disorders. Доступно по ссылке www.ncbi.nlm. nih.gov/Omim.
Oshima J, et al. Werner syndrome: clinical features, pathogenesis and potential therapeutic interventions. Aging Res Rev 2017; 33: 105–114.
Zhang W, et al. Aging stem cells. AWerner syndrome stem cell model unveils heterochromatin alterations as a driver of human aging. Science 2015; 348 (6239): 1160–1163.
Zhang H, et al. NAD+ repletion improves mitochondrial and stem cell function and enhances life span in mice. Science 2016; 352 (6292): 1436–1443.
Koolman J, Roehm KH. Color Atlas of Biochemistry. 2nd ed. Stuttgart: Thieme, 2005.
McKusick VA. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). 12th ed. Baltimore, MD: Johns Hopkins University Press, 1998. Доступно по ссылке www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim.
Ramachandran TS, ed. Disorders of Carbohydrate Metabolism. Доступно по ссылке http:// emedicine.medscape.com/article/1183033 — overview. По состоянию на 1 ноября 2016 г.
Valle D, et al., eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, OMMBD. Доступно по ссылке http://ommbid.mhmedical.com. Последняя печатная версия: Scriver CR, et al. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2001.
Липиды (жирные кислоты) . . . . . . с. 54
Gilbert — Barness E, Barness L. Metabolic Diseases: Foundations of Clinical Management, Genetics, nd Pathology. Natick. MA: Eaton Publishing, 2000.
Koolman J, Roehm KH. Color Atlas of Biochemistry. 2nd ed. Stuttgart: Thieme, 2005.
McKusick VA. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). 12th ed. Baltimore, MD: Johns Hopkins University Press, 1998. Доступно по ссылке www.ncbi.nlm.nih.gov.
Valle D, et al., eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, OMMBD. Доступно по ссылке http://ommbid.mhmedical.com. Последняя печатная версия: Scriver CR, et al. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York, NY: McGraw — Hill, 2001.
Gilbert — Barness E, Barness L. Metabolic Diseases: Foundations of Clinical Management, Genetics, and Pathology. Natick, MA: Eaton Publishing, 2000.
Koolman J, Roehm KH. Color Atlas of Biochemistry. 2nd ed. Stuttgart: Thieme, 2005.
Valle D, et al., eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, OMMBD. Доступно по ссылке http://ommbid.mhmedical.com. Последняя печатная версия: Scriver CR, et al. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York, NY: McGraw — Hill, 2001.
McKusick VA. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). 12th ed. Baltimore, MD: Johns Hopkins University Press, 1998. Доступно по ссылке www.ncbi.nlm.nih.gov/OMIM.
Koolman J, Roehm KH. Color Atlas of Biochemistry. 2nd ed. Stuttgart: Thieme, 2005.
Valle D, et al., eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, OMMBD. Доступно по ссылке: http://ommbid.mhmedical.com. Последняя печатная версия: Scriver CR, et al. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2001.
ДНК и ее компоненты . . . . . . . . . . . . с. 60
Alberts B, et al. Molecular Biology of the Cell. 6th ed. New York, NY: Garland Science, 2015.
Berg JM, et al. Biochemistry. 7th ed. New York, NY: W.H. Freeman, 2011.
Koolman J, Roehm KH. Color Atlas of Biochemistry. 2nd ed. Stuttgart: Thieme, 2005.
Krebs JE, et al. Kilpatrick: Lewin’s Genes XI. Sudbury, MA: Jones & Bartlett, 2014.
Lodish H, et al. Molecular Cell Biology. 8th ed. New York, NY: W.H. Freeman, 2016.
Olinski R, et al. Uracil in DNA — its biological significance. Mutat Res 2010; 705 (3): 239–245.
Strachan T, Read A. Human Molecular Genetics. 4th ed. New York, NY: Garland Science, 2011.
ДНК как носитель генетической информации. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . с. 62
Avery OT, et al. Studies on the chemical nature of the substance inducing transformation of pneumococcal types: induction of transformation by a desoxyrobonucleic acid fraction isolated from pneumococcus type III. J Exp Med 1944; 79 (2): 137–158.
Griffith F. The significance of pneumococcal types. J Hyg (Lond) 1928; 27 (2): 113–159.
Hershey AD, Chase M. Independent functions of viral protein and nucleic acid in growth of bacteriophage. J Gen Physiol 1952; 36 (1): 39–56.
Judson MF. The Eighth Day of Creation. Makers of the Revolution in Biology. Expanded ed. New York, NY: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1996.
McCarty M. The Transforming Principle. Discovering that Genes Are Made of DNA. London: W.W. Norton & Co, 1986.
Stent GS, Calendar R. Molecular Genetics. An Introductory Narrative. 2nd ed. San Francisco, CA: W.H. Freeman, 1978.
Структура ДНК . . . . . . . . . . . . . . . . . . . с. 64
Watson JD, et al. Molecular structure of nucleic acids; a structure for deoxyribose nucleic acid. Nature 1953; 171 (4356): 737–738.
Watson JD, et al. Genetical implications of the structure of deoxyribonucleic acid. Nature 1953; 171 (4361): 964–967.
Wilkins MH, et al. Molecular structure of deoxypentose nucleic acids. Nature 1953; 171 (4356): 738–740.
Alberts B, et al. Molecular Biology of the Cell. 6th ed. New York, NY: Garland Science, 2015.
Alberts B. DNA replication and recombination. Nature 2003; 421 (6921): 431–435.
Alberts B, et al. Molecular Biology of the Cell. 6th ed. New York, NY: Garland Science, 2015.
Cairns J. The bacterial chromosome and its manner of replication as seen by autoradiography. J Mol Biol 1963; 6: 208–213.
Chagin VO, et al. Organization of DNA replication. Cold Spring Harb Perspect Biol 2010; 2 (4): a000737.
Kriegstein HJ, et al. Mechanism of DNA replication in Drosophila chromosomes: structure of replication forks and evidence for bidirectionality. Proc NatlAcad Sci U S A 1974; 71 (1): 135–139.
Lodish H, et al. Molecular Cell Biology. 8th ed. New York, NY: W.H. Freeman, 2016.
Marx J. How DNA replication originates. Science 1995; 270 (5242): 1585–1587.
Meselson M, Stahl FW. The replication of DNA in Escherichia coli. Proc Natl Acad Sci USA 1958; 44 (7): 671–682.
Watson JD, et al. Molecular Biology of the Gene. 6th ed. New York, NY: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2008.
Hoeijmakers JHJ. DNA damage, aging, and cancer. N Engl J Med 2009; 361 (15): 1475–1485.
Liu J, et al. Cascading MutS and MutL sliding clamps control DNA diffusion to activate mismatch repair. Nature 2016; 539 (7630): 583– 587.
Moscariello M, et al. Role for Artemis nuclease in the repair of radiation-induced DNA double strand breaks by alternative end joining. DNA Repair (Amst) 2015; 31: 29–40.
O»Driscoll M, et al. The role of double-strand break repair — insights from human genetics. Nat Rev Genet 2006; 7 (1): 45–54.
OMIM. Online Mendelian Inheritance of Man. Доступно по ссылке: http://www.ncbi.nlm.nih. gov/omim.
Venkitaraman AR. Breast cancer genes and DNA repair. Science 1999; 286 (5442): 1100–1102.
Antonarakis SE, et al. Expansion/copy number variation of trinucleotide (and other) repeat sequences. In: Rimoin DL, et al., eds. Emery and Rimoin’s Principles and Practice of Medical Genetics. 6th ed. New York, NY: Elsevier, 2013: 8–9 (e-book).
Orr HT, et al. Trinucleotide repeat disorders. Annu Rev Neurosci 2007; 30: 575–621.
Strachan T, et al. Genetics and Genomics in Medicine. New York, NY: Garland Science, 2015.
Межклеточная коммуникация . . с. 102
Alberts B, et al. Molecular Biology of the Cell. 6th ed. New York, NY: Garland Science, 2015.
Jameson JL. Principles of endocrinology. In: Longo DL, et al., eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 18th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2012: 2866–2875.
Lodish H, et al. Molecular Cell Biology. 8th ed. New York, NY: W.H. Freeman, 2016.
Гаплоидные и диплоидные дрожжевые клетки . . . . . . . . . . . . . с. 104
Alberts B, et al. Molecular Biology of the Cell. 6th ed. New York, NY: Garland Science, 2015.
Botstein D, et al. Yeast as a model organism. Science 1997; 277 (5330): 1259–1260.
Brown TA. Genomes. 3rd ed. New York, NY: Garland Science, 2007.
Goffeau A, et al. Life with 6000 genes. Science 1996; 274 (5287): 546, 563–567.
Haber JE. A locus control region regulates yeast recombination. Trends Genet 1998; 14 (8): 317–321.
Lewin B. Chromosomes IX. Sudbury: Bartlett & Jones, 2008.
Lodish H, et al. Molecular Cell Biology. 8th ed. New York, NY: W.H. Freeman, 2016.
Регуляция клеточного цикла . . . . с. 106
Alberts B, et al. Molecular Biology of the Cell. 6th ed. New York, NY: Garland Science, 2015.
Hartwell LH, Weinert TA. Checkpoints: controls that ensure the order of cell cycle events. Science 1989; 246 (4930): 629–634.
Howard A, Pelc S. Synthesis of deoxyribonucleic acid in normal and irradiated cells and its relation to chromosome breakage. Heredity 1953; 6: 261–273.
Lodish H, et al. Molecular Cell Biology. 8th ed. New York, NY: W.H. Freeman, 2016.
Nurse P. A long twentieth century of the cell cycle and beyond. Cell 2000; 100 (1): 71–78.
Деление клетки: митоз . . . . . . . . . . с. 108
Alberts B, et al. Molecular Biology of the Cell. 6th ed. New York, NY: Garland Science, 2015.
Karsenti E, et al. The mitotic spindle: a selfmade machine. Science 2001; 294 (5542): 543–547.
Krebs JE, et al. Lewin’s Genes XI. Sudbury: Bartlett & Jones, 2013.
Nurse P. The incredible life and times of biological cells. Science 2000; 289 (5485): 1711–1716.
Rieder CL, Khodjakov A. Mitosis through the microscope: advances in seeing inside live dividing cells. Science 2003; 300 (5616): 91–96.
Tsukahara T, et al. Phosphorylation of the CPC by Cdk1 promotes chromosome bi-orientation. Nature 2010; 467 (7316): 719–723.
Uhlmann F, et al. Sister-chromatid separation at anaphase onset is promoted by cleavage of the cohesion subunit Scc1. Nature 1999; 400 (6739): 37–42.
Vega H, et al. Roberts syndrome is caused by mutations in ESCO2, a human homolog of yeast ECO1 that is essential for the establishment of sister chromatid cohesion. Nat Genet 2005; 37 (5): 468–470.
Мейоз в зародышевых клетках . с. 110
Alberts B, et al. Molecular Biology of the Cell. 6th ed. New York, NY: Garland Science, 2015.
Griffith AJF, Wessler SR, Carroll SB, Doebley JF. An Introduction to Genetic Analysis. 10th ed. New York, NY: W.H. Freeman, 2015.
Harper PS. Practical Genetic Counselling. 7th ed. London: Edward Arnold, 2010.
Jameson JL, Kopp P. Principles of human genetics. In: Longo DL, et al, eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 18th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2012: 486–509.
Rimoin DL, Pyeritz R, Korf B, eds. Emery and Rimoin’s Principles and Practice of Medical Genetics. 6th ed. Philadelphia, PA: ElsevierChurchill Livingstone, 2013 (электронная книга).
Speicher M, Antonarakis SE, Motulsky AG, eds. Vogel and Motulsky’s Human Genetics. Problems and Approaches. 4th ed. Heidelberg: Springer-Verlag, 2010.
Расщепление по генотипу . . . . . . . с. 128
Griffith AJF, Wessler SR, Carroll SB, Doebley JF. An Introduction to Genetic Analysis. 10th ed. New York, NY: W.H. Freeman, 2007.
Harper PS. Practical Genetic Counselling. 7th ed. London: Edward Arnold, 2010.
Speicher M, Antonarakis SE, Motulsky AG, eds. Vogel and Motulsky’s Human Genetics. Problems and Approaches. 4th ed. Heidelberg: Springer-Verlag, 2010.
Моногенное наследование. . . . . . с. 130
Griffith AJF, Wessler SR, Carroll SB, Doebley JF. An Introduction to Genetic Analysis.
10th ed. New York, NY: W.H. Freeman, 2015.
Harper PS. Practical Genetic Counselling. 7th ed. London: Edward Arnold, 2010.
Jameson JL, Kopp P. Principles of human genetics In: Longo DL, et al, eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 18th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2012: 486–509.
OMIM. Online Mendelian Inheritance of Man. Доступно по ссылке http://www.ncbi.nlm.nih. gov/omim.
Rimoin DL, Pyeritz R, Korf B, eds. Emery and Rimoin’s Principles and Practice of Medical Genetics. 6th ed.
Bateson W, et al. Experimental studies in the physiology of heredity. Reports Evo-lut Comm Royal Soc 1906; 3: 1–53.
Correns C. Scheinbare Ausnahmen von der Mendelschen Spaltungsregel für Bastarde. Ber deutsch bot Ges 1902; 20: 97–172.
Griffith AJF, et al. An Introduction to Genetic Analysis. 10th ed. New York, NY: W.H. Freeman, 2007.
Harper PS. Practical Genetic Counselling. 7th ed. London: Edward Arnold, 2010.
Speicher M, et al., eds. Vogel and Motulsky’s Human Genetics. Problems and Approaches. 4th ed. Heidelberg: Springer-Verlag, 2010.
Сцепление генов и анализ сопряженности . . . . . . . . . . . . . . . . . с. 134
Emery AEH. Methodology in Medical Genetics. 2nd ed. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1986.
Evseeva I, et al. Linkage disequilibrium and age of HLA region SNPs in relation to classic HLA gene alleles within Europe. Eur J Hum Genet 2010; 18 (8): 924–932.
International HapMap Consortium. The International HapMap Project. Nature 2003; 426 (6968): 789–796.
Ott J. Analysis of Human Genetic Linkage. 3rd ed. Baltimore, MD: Johns Hopkins University Press, 1999.
Ott J, et al. Genetic linkage analysis in the age of whole-genome sequencing. Nat Rev Genet 2015; 16 (5): 275–284.
Strachan T, Read A. Human Molecular Genetics. 4th ed. New York, NY: Garland Science, 2011.
Cavalli-Sforza LL, Bodmer WF. The Genetics of Human Populations. San Francisco, CA: W.H. Freeman, 1971.
Hamilton MB. Population Genetics. Chichester: John Wiley & Sons, 2009.
Kimura M, Ohta T. Theoretical Aspects of Population Genetics. Princeton, NJ: Princeton University Press, 1971.
Kruglyak L. Prospects for whole-genome linkage disequilibrium mapping of common disease genes. Nat Genet 1999; 22 (2): 139–144.
Speicher M, et al, eds. Vogel and Motulsky’s Human Genetics. Problems and Approaches. 4th ed. Heidelberg: Springer-Verlag, 2010.
Закон Харди–Вайнберга . . . . . . . . с. 140
Cavalli-Sforza LL, Bodmer WF. The Genetics of Human Populations. San Francisco, CA: W.H. Freeman, 1971.
Cavalli-Sforza LL, et al. The History and Geography of Human Genes. Princeton, NJ: Princeton University Press, 1994.
Hardy GH. Mendelian proportions in a mixed population. Science 1908; 28 (706): 49–50.
Jorde LB. Linkage disequilibrium and the search for complex disease genes. Genome Res 2000; 10 (10): 1435–1444.
Kimura M, Ohta T. Theoretical Aspects of Population Genetics. Princeton, NJ: Princeton University Press, 1971.
Kruglyak L. Prospects for whole-genome linkage disequilibrium mapping of common disease genes. Nat Genet 1999; 22 (2): 139–144.
Speicher M, et al, eds. Vogel and Motulsky’s Human Genetics. Problems and Approaches. 4th ed. Heidelberg: Springer-Verlag, 2010.
Weinberg W. Über den Nachweis der Vererbung des Menschen. Jahreshefte Verein vaterländ Naturk Württemberg 1908; 64: 368–382.
Wigginton JE, et al. A note on exact tests of HardyWeinberg equilibrium. Am J Hum Genet 2005; 76 (5): 887–893.
Zöllner S, von Haeseler A. Population History and Linkage Equilibrium. Nature Encyclopedia of the Human Genome. Vol. 4. London: Nature Publishing Group, 2003: 628–637.
Allison AC. The distribution of sickle-cell trait in East Africa and elsewhere, and its apparent relationship to the incidence of subtertian malaria. Trans R Trop Med Hyg 1954; 48 (4):312– 318.
Cavalli-Sforza LL, et al. The History and Geography of Human Genes. Princeton, NJ: Princeton University Press, 1994.
Greenwood BM, et al. Malaria. Lancet 2005; 365 (9469): 1487–1498.
Marshall E. Malaria. A renewed assault on an old and deadly foe. Science 2000; 290 (5491): 428–430.
Norio R. Diseases of Finland and Scandinavia. In: Rothschild HR, ed. Biocultural Aspects of Disease. New York, NY: Academic Press, 1981.
Norio R. The Finnish Disease Heritage III: the individual diseases. Hum Genet 2003; 112 (5–6): 470–526.
Weatherall DJ, Clegg JB. Thalassemia — a global public health problem. Nat Med 1996; 2 (8): 847–849.
Близнецы и процесс их образования. . . . . . . . . . . . . . . . . с. 146
Boomsma D, et al. Classical twin studies and beyond. Nat Rev Genet 2002; 3 (11): 872–882.
Bouchard TJ Jr, et al. Sources of human psychological differences: the Minnesota Study of Twins Reared Apart. Science 1990; 250 (4978): 223–228.
Gilbert SF. Developmental Biology. 9th ed. Sunderland, MA: Sinauer, 2010.
Goerke K. Taschenatlas der Geburtshilfe. Stuttgart: Thieme, 2002.
Hall JG. Twinning. Lancet 2003; 362 (9385): 735– 743.
Hall JG. Twins. chapter 35. In: Stevenson RE, et al., eds. Human Malformations and Related Anomalies. 3 rd. ed. Oxford University Press, Oxford, 2015.
MacGregor AJ, et al. Twins. Novel uses to study complex traits and genetic diseases. Trends Genet 2000; 16 (3): 131–134.
Painter JN, et al. Twins and twining. In: Rimoin DL, et al., eds. Emery and Rimoin’s Principles and Practice of Medical Genetics. 6th ed. New York, NY: Elsevier, 2013 (e-book only).
Stone JL, et al. The craniopagus malformation: classification and implications for surgical separation. Brain 2006; 129 (Pt 5): 1084–1095.
Heitz E. Das Heterochromatin der Moose. I. Jahrb Wiss Bot 1928; 69: 762–818.
Krebs JE, et al. Lewin’s Genes XI. Sudbury: Bartlett & Jones, 2013.
Passarge E. Emil Heitz and the concept of heterochromatin: longitudinal chromosome differentiation was recognized fifty years ago. Am J Hum Genet 1979; 31 (2): 106–115.
Paulson JR, Laemmli UK. The structure of histonedepleted metaphase chromosomes. Cell 1977; 12 (3): 817–828.
Sumner A. Chromosomes: Organization and Function. Malden, MA: Blackwell, 2003.
Verma AS, Babu A. Human Chromosomes. New York, NY: Pergamon Press, 1989.
Lodish H, et al. Molecular Cell Biology. 8th ed. New York, NY: W.H. Freeman, 2016.
Luger K, et al. Crystal structure of the nucleosome core particle at 2.8 A resolution. Nature 1997; 389 (6648): 251–260.
Olins AL, Olins DE. Spheroid chromatin units (v bodies). Science 1974; 183 (4122): 330–332.
Richmond TJ Davey CA. The structure of DNA in the nucleosome core. Nature 2003; 423 (6936): 145–150.
Schalch T, et al. X-ray structure of a tetranucleosome and its implications for the chromatin fibre. Nature 2005; 436 (7047): 138–141.
Thoma F, et al. Involvement of histone H1 in the organization of the nucleosome and of the salt dependent superstructures of chromatin. J Cell Biol 1979; 83 (2 Pt 1): 403–427.
Упаковка ДНК в хромосомах . . . . с. 156
Alberts B, et al. Molecular Biology of the Cell. 6th ed. New York, NY: Garland Science, 2015.
Bolzer A, et al. Three-dimensional maps of all chromosomes in human male fibroblast nuclei and prometaphase rosettes. PLoS Biol 2005; 3 (5): e157.
Cremer T, Cremer C. Chromosome territories, nuclear architecture and gene regulation in mammalian cells. Nat Rev Genet 2001; 2 (4): 292–301.
Cremer T, Cremer C. Chromosome territories. Cold Spring Harb Perspect Biol 2010; 2 (a003889).
Gilbert N, et al. Chromatin architecture of the human genome: gene-rich domains are enriched in open chromatin fibers. Cell 2004; 118 (5): 555–566.
Hagstrom KA, Meyer BJ. Condensin and cohesin: more than chromosome compactor and glue. Nat Rev Genet 2003; 4 (7): 520–534.
Kakui Y, Uhlmann F. Building chromsomes without bricks. Science 2017; 356: 1233–1234.
Lodish H, et al. Molecular Cell Biology. 8th ed. New York, NY: W.H. Freeman, 2016.
Sun HB, et al. Size-dependent positioning of human chromosomes in interphase nuclei. Biophys J 2000; 79 (1): 184–190.
Principles and Practice of Medical Genetics. 6th ed. New York, NY: Elsevier, 2013 (e-book).
Miller OJ, Therman E. Human Chromosomes. 4th ed. New York, NY: Springer-Verlag, 2001.
Seabright M. A rapid banding technique for human chromosomes. Lancet 1971; 2 (7731): 971–972.
Tjio JH, Levan A. The chromosome number of man. Hereditas 1956; 42 (1–2): 1–6.
Кариотипы человека и мыши . . . с. 164
Gersen SL, Keagle MB, eds. The Principles of Clinical Cytogenetics. 2nd ed. Totowa, NJ: Humana Press, 2005.
Miller OJ, Therman E. Human Chromosomes. 4th ed. New York, NY: Springer-Verlag, 2001.
McGowan-Jordan J, et al., eds. ISCN 2016: An International System for Human Cytogenetic Nomenclature. Basel, Switzerland: Karger, 2016.
Schwartz S, et al. Chromosome disorders. In: Longo DL, et al., eds. Harrison’s Principles and practice of Internal Medicine. 18th ed. New York, NY: McGraw Hill, 2012: 509–518.
Traut W. Chromosomen. Klassische und molekulare Cytogenetik. Heidelberg: Springer-Verlag, 1991.
Cassidy A, Jones J. Developments in in situ hybridisation. Methods 2014; 70 (1): 39–45.
Jensen E. Technical review: in situ hybridization. Anat Rec (Hoboken) 2014; 297 (8): 1349–1353.
Liehr T, et al. The current state of molecular cytogenetics in cancer diagnosis. Expert Rev Mol Diagn 2015; 15 (4): 517–526.
Pinkel D, et al. Cytogenetic analysis using quantitative, high-sensitivity, fluorescence hybridization. Proc Natl Acad Sci U S A 1986; 83 (9): 2934–2938.
Ried T, et al. Chromosome painting: a useful art. Hum Mol Genet 1998; 7 (10): 1619–1626.
Speicher MR, Carter NP. The new cytogenetics: blurring the boundaries with molecular biology. Nat Rev Genet 2005; 6 (10): 782–792.
Идентификация хромосом методом многоцветной флуоресцентной гибридизации
Avery AG, et al. Blakeslee: The Genus Datura. New York, NY: Ronald Press Co., 1959.
Blakeslee AF. Variations in Datura due to changes in chromosome number. Am Nat 1922; 56 (642): 16–31.
Bridges CB. Non-disjunction of the sex chromosomes of Drosophila. J Exp Zool 1913; 15 (4): 587–606.
Bouе A, et al. Cytogenetics of pregnancy wastage. Adv Hum Genet 1985; 14: 1–57.
Epstein CJ. Down syndrome (trisomy 21). In: Scriver CR, et al., eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2001: 1223–1256. Доступно по ссылке www.ommbid.com.
Alberts B, et al. Molecular Biology of the Cell. 6th ed. New York, NY: Garland Science, 2015.
Capecchi MR. Targeted gene replacement. Sci Am 1994; 270 (3): 52–59.
Lodish H, et al. Molecular Cell Biology. 8th ed. New York, NY: W.H. Freeman, 2016.
Метилирование ДНК . . . . . . . . . . . . с. 194
Barau J, et al. The DNA methyltransferase DNMT3C protects male germ cells from transposon activity. Science 2016; 354 (6314): 909–912.
Hagleitner MM, et al. Clinical spectrum of immunodeficiency, centromeric instability and facial dysmorphism (ICF syndrome). J Med Genet 2008; 45 (2): 93–99.
Hansen RS, et al. The DNMT3B DNA methyltransferase gene is mutated in the ICF immunodeficiency syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A 1999; 96 (25): 14412–14417.
Robertson KD. DNA methylation and human disease. Nat Rev Genet 2005; 6 (8): 597–610.
Schübeler D. Function and information content of DNA methylation. Nature 2015; 517 (7534): 321–326.
Smith ZD, et al. DNA methylation: roles in mammalian development. Nat Rev Genet 2013; 14 (3): 204–220.
Strachan T, et al. Genetics and Genomics in Medicine. New York, NY: Garland Science, 2015.
Xu GL, et al. Chromosome instability and immunodeficiency syndrome caused by mutations in a DNA methyltransferase gene. Nature 1999; 402 (6758): 187–191.
Обратимые изменения структуры хроматина . . . . . . . . . . . с. 196
Amir RE, et al. Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2, encoding methyl- CpG-binding protein 2. Nat Genet 1999; 23 (2): 185–188.
Bickmore WA, et al. Perturbations of chromatin structure in human genetic disease: recent advances. Hum Mol Genet 2003; 12 (Spec No 2): R207 — R213.
Chahrour M, et al. MeCP2, a key contributor to neurological disease, activates and represses transcription. Science 2008; 320 (5880): 1224– 1229.
Lodish H, et al. Molecular Cell Biology. 8th ed. New York, NY: W.H. Freeman, 2016.
Moog U, et al. Neurodevelopmental disorders in males related to the gene causing Rett syndrome in females (MECP2). Eur J Paediatr Neurol 2003; 7 (1): 5–12.
Petronis A. Epigenetics as a unifying principle in the aetiology of complex traits and diseases. Nature 2010; 465 (7299): 721–727.
Strachan T, et al. Genetics and Genomics in Medicine. New York, NY: Garland Science, 2015.
Геномный импринтинг . . . . . . . . . . с. 198
Barton SC, et al. Role of paternal and maternal genomes in mouse development. Nature 1984; 311 (5984): 374–376.
Catalogue of Parent of Origin Effects. Университет Отаго. Доступно по ссылке http://igc.otago.ac.nz/home. html.
Ferguson-Smith AC. Genomic imprinting: the emergence of an epigenetic paradigm. Nat Rev Genet 2011; 12 (8): 565–575.
Horsthemke B. Mechanisms of imprint dysregulation. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2010; 154C (3): 321–328.
Peters J. The role of genomic imprinting in biology and disease: an expanding view. Nat Rev Genet 2014; 15 (8): 517–530.
Reik W, et al. Genomic imprinting: parental influence on the genome. Nat Rev Genet 2001; 2 (1): 21–32.
Sapienza C, Hall JG. Genetic imprinting in human disease, pp. 417–431. Из: Scriver CR et al., eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York: McBraw-Hill, 2001.
Инактивация Х-хромосомы у млекопитающих. . . . . . . . . . . . . . . с. 200
Carrel L, Willard HF. X-inactivation profile reveals extensive variability in X-linked gene expression in females. Nature 2005; 434 (7031): 400–404.
Cerase A, et al. Xist localization and function: new insights from multiple levels. Genome Biol 2015; 16: 166.
Lyon MF. Gene action in the X-chromosome of the mouse (Mus musculus L.). Nature 1961; 190: 372–373.
Migeon BR. Studies of skin fibroblasts from 10 families with HGPRT deficiency, with reference in Xchromosomal inactivation. Am J Hum Genet 1971; 23 (2): 199–210.
Passarge E, Fries E. X chromosome inactivation in Xlinked hypohidrotic ectodermal dysplasia. Nat New Biol 1973; 245 (141): 58–59.
Thompson MW. Genetic implications of heteropyknosis of the X chromosome. Can J Genet Cytol 1965; 7: 202–213.
Проведение сигнала в клетке . . . с. 202
Alberts B, et al. Molecular Biology of the Cell. 6th ed. New York, NY: Garland Science, 2015.
Brivanlou AH, Darnell JEJr. Signal transduction and the control of gene expression. Science 2002; 295 (5556): 813–818.
Lodish H, et al. Molecular Cell Biology. 8th ed. New York, NY: W.H. Freeman, 2016.
Robertson SC, et al. RTK mutations and human. Trends Genet 2000; 16: 265–271.
Tata JR. One hundred years of hormones. EMBO Rep 2005; 6 (6): 490–496.
Гетеродимерные G-белки . . . . . . . с. 204
Alberts B, et al. Molecular Biology of the Cell. 6th ed. New York, NY: Garland Science, 2015.
Clapham DE. Mutations in G protein-linked receptors: novel insights on disease. Cell 1993; 75 (7): 1237–1239.
Lodish H, et al. Molecular Cell Biology. 8th ed. New York, NY: W.H. Freeman, 2016.
Newley SE, van Aelst I. Guanine nucleotide-bind- ing proteins. Из: Epstein CJ, et al., eds. Inborn
Errors of Development. The Molecular Basis of Clinical Disorders of Morphogenesis. 2nd ed. Оxford: Oxford University Press, 2008: 1258– 1276.
Cadigan KM, Waterman ML. TCF/LEFs and Wnt signaling in the nucleus. Cold Spring Harb Perspect Biol 2012: 4 (11): a007906.
Descotte V, et al. An introduction to the transforming growth factor β (TGF-β) signaling pathway. Из: Epstein CJ, et al., eds. Inborn Errors of Development. The Molecular Basis of Clinical Disorders of Morphogenesis. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press, 2008: 358–368.
Massaguе J. TGFβ signalling in context. Nat Rev Mol Cell Biol 2012; 13 (10): 616–630.
Moon RT, et al. WNT and β-catenin signalling: diseases and therapies. Nat Rev Genet 2004; 5 (9): 691–701.
Moses HL, et al. The discovery and early days of TGF-β: a historical perspective. Cold Spring Harb Perspect Biol 2016; 8 (7): a021865.
OMIM-Online Mendelian Inheritance of Man. Доступно по ссылке www.ncbi.nlm.nih.gov/omim.
Sheldahl LC, et al. The Wnt (wingless-type) signaling pathway. Из: Epstein CJ, et al., eds. Inborn Errors of Development. The Molecular Basis of Clinical Disorders of Morphogenesis. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press, 2008: 330–335.
Alberts B, et al. Molecular Biology of the Cell. 6th ed. New York, NY: Garland Science, 2015.
Gilbert SF. Developmental Biology. 9th ed. Sunderland, MA: Sinauer, 2010.
Cohen MM. The hedgehog signaling network. Глава 27. Из: Epstein’s Inborn Errors of Development. 3rd ed. Erickson RP, et al., eds. Oxford University Press, 2016.
Karin M. Nuclear factor-kappaB in cancer development and progression. Nature 2006; 441 (7092): 431–436.
Lum L, Beachy PA. The Hedgehog response network: sensors, switches, and routers. Science 2004; 304 (5678): 1755–1759.
OMIM-Online Mendelian Inheritance of Man. Доступно по ссылке www.ncbi.nlm.nih. gov/omim.
Schneider PL. Signaling by TNF and related ligands. Глава 58. Из: Epstein’s Inborn Errors of Development. 3rd ed. Erickson RP, et al., eds. Oxford University Press, 2016.
Alberts B, et al. Molecular Biology of the Cell. 6th ed. New York, NY: Garland Science, 2015.
Krantz ID, et al. Spectrum and frequency of jagged1 (JAG1) mutations in Alagille syndrome patients and their families. Am J Hum Genet 1998; 62 (6): 1361–1369.
Luca VC, et al. Structural biology. Structural basis for Notch1 engagement of Delta-like 4. Science 2015; 347 (6224): 847–853.
Miyamoto A, Weinmaster G. The notch signaling pathway. Из: Epstein’s Inborn Errors of Development. 3rd ed. Erickson RP, et al., eds. Oxford University Press, 2016.
OMIM-Online Mendelian Inheritance of Man. Доступно по ссылке www.ncbi.nlm.nih. gov/Omim.
Гены эмбрионального развития
Drosophila melanogaster . . . . . . . . . с. 212
Albert B, et al. Molecular Biology of the Cell. 6th ed. New York, NY: Garland Science, 2013.
Gilbert SF. Developmental Biology. 9th ed. Sunderland, MA: Sinauer, 2010.
Lawrence PA. The Making of a Fly. The Genetics of Animal Design. Oxford: Blackwell Scientific, 1992.
Nüsslein-Volhard C, Wieschaus E. Mutations affecting segment number and polarity in Drosophila. Nature 1980; 287 (5785): 795– 801.
Nüsslein-Volhard C, Frohnhöfer HG. Determination of anteroposterior polarity in Drosophila. Science 1987; 238 (4834): 1675– 1681.
OMIM-Online Mendelian Inheritance of Man. Доступно по ссылке www.ncbi.nlm.nih. gov/Omim.
Alberts B, et al. Molecular Biology of the Cell. 6th ed. New York, NY: Garland Science, 2015.
Garcia-Fernàndez J. The genesis and evolution of homeobox gene clusters. Nat Rev Genet 2005; 6 (12): 881–892.
Krumlauf R. Hox genes in vertebrate development. Cell 1994; 78 (2): 191–201.
Lawrence PA. The Making of a Fly. The Genetics of Animal Design. Oxford: Blackwell Scientific, 1992.
OMIM-Online Mendelian Inheritance of Man. Доступно по ссылке www.ncbi.nlm.nih. gov/Omim.
Pearson JC, et al. Modulating Hox gene functions during animal body patterning. Nat Rev Genet 2005; 6 (12): 893–904.
Рыбки данио: позвоночные с прозрачными эмбрионами . . . . с. 216
Brand M, et al. Mutations in zebrafish genes affecting the formation of the boundary between midbrain and hindbrain. Development 1996; 123: 179–190.
Bugel SM, et al. Zebrafish: a marvel of highthroughput biology for 21 (st) century toxicology. Curr Environ Health Rep 2014; 1 (4): 341–352.
Dodd A, et al. Zebrafish: bridging the gap between development and disease. Hum Mol Genet 2000; 9 (16): 2443–2449.
Haffter P, et al. The identification of genes with unique and essential functions in the development of the zebrafish, Danio rerio. Development 1996; 123: 1–36.
Howe K, et al. The zebrafish reference genome sequence and its relationship to the human genome. Nature 2013; 496: 498–503.
van Eeden FJ, et al. Mutations affecting somite formation and patterning in the zebrafish, Danio rerio. Development 1996; 123: 153–164.
ZFIN: The Zebrafish Information Network. Доступно по ссылке http://zfin.org/. По состоянию на 3 января 2017 г.
Клеточная родословная
нематоды Caenorhabditis elegans с. 218
Brenner S. The genetics of Caenorhabditis elegans. Genetics 1974; 77 (1): 71–94.
C.elegans Sequencing Consortium. Genome sequence of the nematode C. elegans: a platform
for investigating biology. Science 1998; 282 (5396): 2012–2018.
Culetto E, Sattelle DB. A role for Caenorhabditis elegans in understanding the function and interactions of human disease genes. Hum Mol Genet 2000; 9 (6): 869–877.
Sulston JE, Horvitz HR. Post-embryonic cell lineages of the nematode, Caenorhabditis elegans. Dev Biol 1977; 56 (1): 110–156.
Wood WB, ed. The Nematode Caenorhabditis elegans. Monograph 17. New York, NY: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988.
WormBase. Доступно по ссылке http://www. wormbase.org/. По состоянию на 24 июля 2017 г.
ГЕНОМИКА
Геномы микроорганизмов . . . . . . с. 224
Bentley SD, et al. Comparative genomic structure of prokaryotes. Annu Rev Genet 2004; 38: 771–792.
Blattner FR, et al. The complete genome sequence of Escherichia coli K-12. Science 1997; 277 (5331): 1453–1462.
Brown TA. Genomes. 3rd ed. New York, NY: Garland Science, 2007.
Fleischmann RD, et al. Whole-genome random sequencing and assembly of Haemophilus influenza Rd. Science 1995; 269 (5223): 496– 512.
NCBI. Microbial Genomes. Доступно по ссылке www.ncbi.nlm.nih.gov/genome/microbes/. По состоянию на 24 июля 2017 г.
Land M, et al. Insights from 20 years of bacterial genome sequencing. Funct Integr Genomics 2015; 15 (2): 141–161 Microbial Genomics. Bases to Biology.
Ochman H, Davalos LM. The nature and dynamics of bacterial genomes. Science 2006; 311 (5768): 1730–1733.
Архитектура генома человека . . с. 226
Beck CR, et al. LINE-1 elements in structural variation and disease. Annu Rev Genomics Hum Genet 2011; 12: 187–215.
Brown TA. Genomes. 3rd ed. New York, NY: Garland Science, 2007.
Emanuel BS, et al. Segmental duplications: an «expanding» role in genomic instability and disease. Nat Rev Genet 2001; 2 (10): 791–800.
Strachan T, et al. Genetics and Genomics in Medicine. New York, NY: Garland Science, 2015.
Регуляторные элементы в архитектуре генома человека . с. 228
Birney E; ENCODE Project Consortium. An integrated encyclopedia of DNA elements in the human genome. Nature 2012; 489 (7414): 57–74.
Cavalli G, Mistelli T. Functional implications of genome topology. Nat Struct Mol Biol 2013; 20 (3): 290–299.
Dixon JR, et al. Topological domains in mammalian genomes identified by analysis of chromatin interactions. Nature 2012; 485 (7398): 376–380.
de Laat W, Duboule D. Topology of mammalian developmental enhancers and their regulatory landscapes. Nature 2013; 502 (7472): 499– 506.
Ibn-Salem J, et al. Deletions of chromosomal regulatory boundaries are associated with congenital disease. Genome Biol 2014; 15 (9): 423.
Ong CT, et al. CTCF: an architectural protein bridging genome topology and function. Nat Rev Genet 2014; 15 (4): 234–246.
Thurman RE, et al. The accessible chromatin landscape of the human genome. Nature 2012; 489 (7414): 75–82.
Sexton T, Cavalli G. The role of chromosome domains in shaping the functional genome. Cell 2015; 160 (6): 1049–1059.
Spielmann M, Mundlos S. Structural variations, the regulatory landscape of the genome and their alteration in human disease. BioEssays 2013; 35 (6): 533–543.
Affymetrix GeneChip. Доступно по ссылке www. vsni.co.uk/software/genstat/htmlhelp/mar- ray/AffymetrixChips. htm.
Brown TA. Genomes. 3rd ed. New York, NY: Garland Science, 2007.
Gresham D, et al. Comparing whole genomes using DNA microarrays. Nat Rev Genet 2008; 9 (4): 291–302.
Illumina Science & Education (Technology, Sequencing, Medical Genetics, Publication Reviews): www.illumina.com/science. html. По состоянию на 25 июля 2017 г.
Ross DT, et al. Systematic variation in gene expression patterns in human cancer cell lines. Nat Genet 2000; 24. (3): 227–235.
Strachan T, Read A. Human Molecular Genetics. 4th ed. New York, NY: Garland Science, 2011.
Strachan T, et al. Genetics and Genomics in Medicine. New York, NY: Garland Science, 2015.
Database of Genomic Variants. Каталог структурных вариаций генома человека. Доступно по ссылке http://dgv.tcag.ca/dgv/app/home. По состоянию на 6 февраля 2017 г.
Eichler EE. Widening the spectrum of human genetic variation. Nat Genet 2006; 38 (1): 9–11.
Hinds DA, et al. Whole-genome patterns of common DNA variation in three human populations. Science 2005; 307 (5712): 1072–1079.
International HapMap Project. Доступно по ссылке https://www. genome. gov/10001688/. По состоянию на 6 февраля 2017 г.
NCBI. SNP Database. Доступно по ссылке https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nucleotide/. По состоянию на 6 февраля 2017 г.
Pinkel D, et al. High resolution analysis of DNA copy number variation using comparative ge-
Knutsen T, et al. The interactive online SKY/M-FISH & CGH database and the Entrez cancer chromosomes search database: linkage of chromosomal aberrations with the genome sequence. Genes Chromosomes Cancer 2005; 44 (1): 52–64.
Sellner LN, Taylor GR. MLPA and MAPH: new techniques for detection of gene deletions. Hum Mutat 2004; 23 (5): 413–419.
Speicher MR, Carter NP. The new cytogenetics: blurring the boundaries with molecular biology. Nat Rev Genet 2005; 6 (10): 782–792.
Vissers LE, et al. Identification of disease genes by whole genome CGH arrays. Hum Mol Genet 2005; 14 Spec No. 2: R215 — R223.
Wong A, et al. Detection and calibration of microdeletions and microduplications by array-based comparative genomic hybridization and its applicability to clinical genetic testing. Genet Med
NIH-National Human Genome Research Institute. A Catalog of Published Genome-Wide Association Studies. Доступно по ссылке https://www.genome.gov/26525384. По состоянию на 15 июля 2017 г.
Hindorff LA, et al. Potential etiologic and functional implications of genome-wide association loci for human diseases and traits. PNAS 2009; 106 (23): 362–367.
Manolio TA. Genomewide association studies and assessment of the risk of disease. N Engl J Med 2010; 363 (2): 166–176.
Manolio TA. A Catalog of Published Genome-Wide Association Studies. Доступно по ссылке www.genome. gov/gwastudies. По состоянию на 25 июля 2017 г.
Plenge RM, et al. TRAF1-C5 as a risk locus for rheumatoidarthritis--a genomewide study. N Engl J Med 2007; 357 (12): 1199–1209.
Strachan T, et al. Genetics and Genomics in Medicine. New York, NY: Garland Science, 2015.
Visscher PM, et al. 10 years GWAS discovery: biology, function, and translation. Am J Hum Genet 2017; 101: 5–22.
Wang K, et al. Common genetic variants on 5p14.1 associate with autism spectrum disorders. Nature 2009; 459 (7246): 528–533.
Welter D, et al. The NHGRI GWAS Catalog, a curated resource of SNP-trait associations. Nucleic Acids Res 2014; 42 (Database issue): D1001 — D1006.
Fedoroff NV. Transposable genetic elements in maize. Sci Am 1984; 250: 65–74.
Fedoroff NV, Botstein D, eds. The Dynamic Genome: Barbara McClintock’s Ideas in the Century ofGenetics. New York, NY: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1992.
Fox-Keller E. A Feeling for the Organism: The Life andWork of Barbara McClintock. San Francisco, CA: W.H. Freeman, 1983.
Kazazian HH Jr. Mobile DNA: Finding Treasure in Junk. Upper Saddle River, NJ: FT Press Science, Pearson Education, 2011.
Kazazian HH Jr. Mobile elements: drivers of genome evolution. Science 2004; 303 (5664): 1626–1632.
Krebs JE, et al. Lewin’s Genes XI. Sudbury: Bartlett & Jones, 2013.
McClintock B. Induction of instability at selected loci in maize. Genetics 1953; 38 (6): 579–599.
McClintock B. The significance of responses of the genome to challenge. Science 1984; 226 (4676): 792–801.
CRISPR-Cas-cистема
редактирования генома . . . . . . . . с. 240
Alberts B, et al. Molecular Biology of the Cell. 6th ed. New York, NY: Garland Science, 2015: 434 and 497.
Charpentier E, Doudna JA. Biotechnology: rewriting a genome. Nature 2013; 495 (7439): 50–51.
Chu VT, et al. Increasing the efficiency of homologydirected repair for CRISPR-Cas9-induced precise gene editing in mammalian cells. Nat Biotechnol 2015; 33 (5): 543–548.
Doudna JA, Charpentier E. Genome editing. The new frontier of genome engineering with CRISPR-Cas9. Science 2014; 346 (6213): 1258096.
Doudna JA, Sternberg SH. A Crack in Creation: Gene Editing and the Unthinkable Power to Control Evolution. Houghton Mifflin Harcourt, New York, 2017.
Hsu PD, et al. Development and applications of CRISPR-Cas9 for genome engineering. Cell 2014; 157 (6): 1262–1278.
Jinek M, et al. A programmable dual-RNA-guided DNA endonuclease in adaptive bacterial immunity. Science 2012; 337 (6096): 816–821.
Lander ES. The heroes of CRISPR. Cell 2016; 164: 18–28.
Mali P, et al. Cas9 as a versatile tool for engineering biology. Nat Methods 2013; 10 (10): 957– 963 Petherick A. Genome editing. Nature 2015; 528 (7580): S1.
Sternberg SH, et al. DNA interrogation by the CRISPR RNA-guided endonuclease Cas9. Nature 2014; 507 (7490): 62–67.
Strachan T, et al. Genetics and Genomics in Medicine. New York, NY: Garland Science, 2015.
van der Oost J, et al. Unravelling the structural and mechanistic basis of CRISPR-Cas systems. Nat Rev Microbiol 2014; 12 (7): 479–492.
Эволюция генов и геномов . . . . . . с. 242
Brown TA. Genomes. 3rd ed. New York, NY: Garland Science, 2007.
Darwin C. The Origin of Species by Means of Natural Selection. London: John Murray, 1859.
Eichler EE, Sankoff D. Structural dynamics of eukaryotic chromosome evolution. Science 2003; 301 (5634): 793–797.
Gilbert W. The exon theory of genes. Cold Spring Harb Symp Quant Biol 1987; 52: 901–905.
Miller W, et al. Comparative genomics. Annu Rev Genomics Hum Genet 2004; 5: 15–56.
Jobling M, et al. Human Evolutionary Genetics. 2nd ed. New York, NY: Garland Science, 2014.
Ohno S. Evolution by Gene Duplication. Heidelberg: Springer-Verlag, 1970.
Rieseberg LH, Livingstone K. Chromosomal speciation in primates. Science 2003; 300 (5617): 267–268.
Strachan T, Read A. Human Molecular Genetics. 4th ed. New York, NY: Garland Science, 2011.
Yunis JJ, Prakash O. The origin of man: a chromosomal pictorial legacy. Science 1982; 215 (4539): 1525–1530.
Сравнительная геномика . . . . . . . с. 244
Brown TA. Genomes. 3rd ed. New York, NY: Garland Science, 2007.
Lander ES, et al; International Human Genome Sequencing Consortium. Initial sequencing and
analysis of the human genome. Nature 2001; 409 (6822): 860–921.
Margulies EH, Birney E. Approaches to comparative sequence analysis: towards a functional view of vertebrate genomes. Nat Rev Genet 2008; 9 (4): 303–313.
O’Bleness M, et al. Evolution of genetic and genomic features unique to the human lineage. Nat Rev Genet 2012; 13 (12): 853–866.
Rubin GM, et al. Comparative genomics of the eukaryotes. Science 2000; 287 (5461): 2204– 2215.
Strachan T, Read A. Human Molecular Genetics. 4th ed. New York, NY: Garland Science, 2011.
Touchman J. Comparative genomics. Nat Edu Knowl 2010; 3 (10): 13–18.
Waterston RH, et al. Mouse Genome Sequencing Consortium. Initial sequencing and comparative analysis of the mouse genome. Nature 2002; 420 (6915): 520–562.
cancer: a dawn for evolutionary medicine. Annu Rev Genet 2005; 39: 359–407.
Wallace DC, Fan W. Energetics, epigenetics, mitochondrial genetics. Mitochondrion 2010; 10 (1): 12–31.
Wallace DC, et al. Mitochondrial medicine: the mitochondrial biology and genetics of metabolic and degenerative diseases, cancer, and aging. Из: Rimoin DL, Pyeritz RE, Korf BR, eds. Emery and Rimoin’s Principles and Practice of Medical Genetics. 6th ed. New York, NY: Elsevier, 2013 (только электронная книга).
МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА
Геномные болезни . . . . . . . . . . . . . . с. 252
Boone PM, et al. Genomic medicine and neurological disease. Hum Genet 2011; 130 (1): 103–121.
Carvalho CMB, Lupski JR. Mechanisms underlying structural variant formation in genomic disorders. Nat Rev Genet 2016; 17 (4): 224–238.
Cooper GM, et al. A copy number variation morbidity map of developmental delay. Nat Genet 2011; 43 (9): 838–846.
Girirajan S, et al. Phenotypic variability and genetic susceptibility to genomic disorders. Hum Mol Genet 2010; 19 (R2): R176 — R187.
Klopocki E, et al. Copy-number variations, noncoding sequences, and human phenotypes. Annu Rev Genomics Hum Genet 2011; 12: 53–72.
Liu P, et al. Mechanism, prevalence, and more severe neuropathy phenotype of the Charcot- Marie-Tooth type 1A triplication. Am J Hum Genet 2014; 94 (3): 462–469.
Lupski JR, et al. Genomic Disorders. The Genomic Basis of Disease. Totowa, NJ: Humana Press, 2006.
Lupski JR, et al. Whole-genome sequencing in a patient with Charcot-Marie-Tooth neuropathy. N Engl J Med 2010; 362 (13): 1181–1191.
Vissers LE, et al. Microdeletion and microduplication syndromes. Methods Mol Biol 2012; 838: 29–75.
Criscione SW, et al. The chromatin landscape of cellular senescence. Trends Genet 2016; 32 (11): 751–761.
Helming KC, et al. Vulnerabilities of mutant SWI/SNF complexes in cancer. Cancer Cell 2014; 26 (3): 309–317.
Mirabella AC, et al. Chromatin deregulation in disease. Chromosoma 2016; 125 (1): 75–93.
Kadoch C, et al. Mammalian SWI/SNF chromatin remodeling complexes and cancer: mechanistic insights gained from human genomics. Sci Adv 2015; 1 (5): e1500447.
Kosho T, et al. Coffin-Siris syndrome and related disorders involving components of the BAF (mSWI/SNF) complex: historical review and recent advances using next generation sequencing. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2014; 166C (3): 241–251.
Sousa SB, et al. Nicolaides-Baraitser Syndrome International Consortium. Phenotype and genotype in Nicolaides-Baraitser syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2014; 166C (3): 302–314.
Tang L, et al. Structure and function of SWI/SNF chromatin remodeling complexes and mechanistic implications for transcription. Prog Biophys Mol Biol 2010; 102 (2–3): 122–128.
Wieczorek D, et al. A comprehensive molecular study on Coffin-Siris and Nicolaides-Baraitser syndromes identifies a broad molecular and clinical spectrum converging on altered chromatin remodeling. Hum Mol Genet 2013; 22 (25): 5121–5135.
Заболевания, связанные с перестройкой цис-
регуляторных элементов . . . . . . . с. 256
Erickson RP, et al., eds. Epstein’s Inborn Errors of Development. 3rd ed. Oxford: Oxford University Press, 2016.
Franke M, et al. Formation of new chromatin domains determines pathogenicity of genomic duplications. Nature 2016; 538 (7624): 265– 269.
Mundlos S. The brachydactylies: a molecular disease family. Clin Genet 2009; 76 (2): 123–136.
Lupiаñez DG, et al. Disruptions of topoplogical chromatin domains cause pathogenic rewiring of geneenhancer interactions. Cell 2015; 161: 1012–1015.
Spielmann M, Mundlos S. Structural variations, the regulatory landscape of the genome and their alteration in human disease. BioEssays 2013; 35 (6): 533–543.
Spielmann M, et al. Looking beyond the genes: the role of non-coding variants in human disease. Hum Mol Genet 2016; 25 (R2): R157 — R165.
Stankiewicz P, et al. Structural variation in the human genome and its role in disease. Annu Rev Med 2010; 61: 437–455.
Заболевания, связанные с дефектами теломер . . . . . . . . . . . с. 258
Armanios M. Syndromes of telomere shortening. Annu Rev Genomics Hum Genet 2009; 10: 45–61.
Armanios M, Blackburn EH. The telomere syndromes. Nat Rev Genet 2012; 13 (10): 693–704.
Ballew BJ, et al. A recessive founder mutation in regulator of telomere elongation helicase 1, RTEL1, underlies severe immunodeficiency and features of Hoyeraal Hreidarsson syndrome. PLoS Genet 2013; 9 (8): e1003695.
Bertuch AA. The molecular genetics of the telomere biology disorders. RNA Biol 2016; 13 (8): 696–706.
Bessler M, et al. Dysfunctional telomeres and dyskeratosis congenita. Haematologica 2007; 92 (8): 1009–1012.
Holohan B, et al. Cell biology of disease: telomeropathies: an emerging spectrum disorder. J Cell Biol 2014; 205 (3): 289–299.
Kirwan M, et al. Dyskeratosis congenita, stem cells and telomeres. Biochim Biophys Acta 2009; 1792 (4): 371–379.
Savage SA, et al. The genetics and clinical manifestations of telomere biology disorders. Genet Med 2010; 12 (12): 753–764.
Townsley DM, et al. Bone marrow failure and the telomeropathies. Blood 2014; 124 (18): 2775– 2783.
Заболевания, вызванные дефектами ядерной оболочки . . с. 260
Andrеs V, et al. Role of A-type lamins in signaling, transcription, and chromatin organization. J Cell Biol 2009; 187 (7): 945–957.
Butin-Israeli V, et al. Nuclear lamin functions and disease. Trends Genet 2012; 28 (9): 464–471.
Navarro CL, et al. Loss of ZMPSTE24 (FACE-1) causes autosomal recessive restrictive dermopathy and accumulation of Lamin A precursors. Hum Mol Genet 2005; 14 (11): 1503–1513.
Scaffidi P, et al. The cell nucleus and aging: tantalizing clues and hopeful promises. PLoS Biol 2005; 3 (11): e395.
Schreiber KH, et al. When lamins go bad: nuclear structure and disease. Cell 2013; 152 (6): 1365–1375.
Sharma S, et al. Collodion baby. Indian Dermatol Online J 2011; 2 (2): 133.
Stucki C, et al. Cardiopathy in a patient with Emery-Dreifuss muscular dystrophy. J Clin Basic Cardiol 2000; 3 (2): 145–146.
Boyle MI, et al. Cornelia de Lange syndrome. Clin Genet 2015; 88 (1): 1–12.
Deardorff MA, et al. HDAC8 mutations in Cornelia de Lange syndrome affect the cohesin acetylation cycle. Nature 2012; 489 (7415): 313–317.
Deardorff MA, et al. Cohesinopathies. Из: Rimoin DL, et al., eds. Emery and Rimoin’s Principles and Practice of Medical Genetics. 6th ed. New York, NY: Elsevier.
de Lange C. Sur un type nouveau de degenerescence (typus Amstelodamensis). Arch Mеd Enfants 1933; 36: 713–719.
Mehta GD, et al. Cohesin: functions beyond sister chromatid cohesion. FEBS Lett 2013; 587 (15): 2299–2312.
Krantz ID, et al. Cornelia de Lange syndrome is caused by mutations in NIPBL, the human homolog of Drosophila melanogaster Nipped-B. Nat Genet 2004; 36 (6): 631–635.
Liu J, et al. Cohesin and human disease. Annu Rev Genomics Hum Genet 2008; 9: 303–320.
Mannini L, et al. Mutation spectrum and genotypephenotype correlation in Cornelia de Lange syndrome. Hum Mutat 2013; 34 (12): 1589– 1596.
Wood AJ, et al. Condensin and cohesin complexity: the expanding repertoire of functions. Nat Rev Genet 2010; 11 (6): 391–404.
Заболевания, возникающие из-за структурных аномалий
ресничек (цилиопатии) . . . . . . . . . с. 264
Badano JL, et al. The ciliopathies: an emerging class of human genetic disorders. Annu Rev Genomics Hum Genet 2006; 7: 125–148.
Cildb: информационный ресурс по центросомам и цилиям. Доступно по ссылке http:// cildb.cgm.cnrs-gif.fr По состоянию на 27 февраля 2017 г.
Fliegauf M, et al. When cilia go bad: cilia defects and ciliopathies. Nat Rev Mol Cell Biol 2007; 8 (11): 880–893.
Horani A, et al. Genetics and biology of primary ciliary dyskinesia. Paediatr Respir Rev 2016; 18: 18–24.
Jenkins D, et al. Genes and mechanisms in human ciliopathies. Из: Rimoin DL, et al., eds. Emery and Rimoin’s Principles and Practice of Medical Genetics. 6th ed. New York, NY: Elsevier, 2013.
Madhivanan K, et al. Ciliopathies: the trafficking connection. Traffic 2014; 15 (10): 1031–1056.
Novarino G, et al. Modeling human disease in humans: the ciliopathies. Cell 2011; 147 (1): 70–79.
Amiel J, et al.; Hirschsprung Disease Consortium. Hirschsprung disease, associated syndromes and genetics: a review. J Med Genet 2008; 45 (1): 1–14.
Chatterjee S, et al. Enhancer variants synergistically drive dysfunction of a gene regulatory network in Hirschsprung disease. Cell 2016; 167 (2): 355–368. e10.
Chatterjee S, et al. RET mutation and function in HSCR, MEN2 and other cancers. Из: Erickson RP, et al., eds. Epstein’s Inborn Errors of Development. 3rd ed. Oxford: Oxford Monographs of Genetics, 2016.
Emison ES, et al. A common sex-dependent mutation in a RET enhancer underlies Hirschsprung disease risk. Nature 2005; 434 (7035): 857– 863.
Emison ES, et al. Differential contributions of rare and common, coding and noncoding Ret mutations to multifactorial Hirschsprung disease liability. Am J Hum Genet 2010; 87 (1): 60–74.
Heanue TA, et al. Enteric nervous system development and Hirschsprung’s disease: advances in genetic and stem cell studies. Nat Rev Neurosci 2007; 8 (6): 466–479.
Нарушение регуляции
сигнального пути RAS-MAPK . . . . с. 268
Gremer L, et al. Germline KRAS mutations cause aberrant biochemical and physical properties leading to developmental disorders. Hum Mutat 2011; 32 (1): 33–43.
Swensen J, et al. The Ras pathway. Из: Erickson RP, et al., eds. Epstein’s Inborn Errors of Development. 3rd ed. Oxford: Oxford University Press, 2016.
Tartaglia M, et al. Noonan syndrome: clinical aspects and molecular pathogenesis. Mol Syndromol 2010; 1 (1): 2–26.
Zenker M, ed. Noonan Syndrome and Related Disorders. A Matter of Dysregulated Ras Signaling. Basel: Karger, 2009.
Болезни экспансии повторов. . . . с. 270
Gatchel JR, et al. Diseases of unstable repeat expansion: mechanisms and common principles. Nat Rev Genet 2005; 6 (10): 743–755.
Harper P, et al. Myotonic dystrophy. Из: Scriver CR, et al., eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2001: 5525–5550.
Hayden MR, et al. Huntington disease. Из: Scriver CR, et al., eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2001: 5677–5701.
Keum JW, et al. The HTT CAG-expansion mutation determines age at death but not disease duration in Huntington disease. Am J Hum Genet 2016; 98 (2): 287–298.
Orr HT, et al. Trinucleotide repeat disorders. Annu Rev Neurosci 2007; 30: 575–621.
Zühlke C, et al. Mitotic stability and meiotic variability of the (CAG) n repeat in the Huntington disease gene. Hum Mol Genet 1993; 2 (12): 2063–2067.
Zühlke C, et al. Homozygous myotonic dystrophy: clinical findings in two patients and review of the literature. Am J Med Genet A 2007; 143A (17): 2058–2061.
Синдром ломкой Х-хромосомы . с. 272
Hagerman R, et al. Advances in clinical and molecular understanding of the FMR1 premutation and fragile X-associated tremor/ataxia syndrome. Lancet Neurol 2013; 12 (8): 786– 798.
Oberlе I, et al. Instability of a 550-base pair DNA segment and abnormal methylation in fragile X syndrome. Science 1991; 252 (5009): 1097– 1102.
Penagarikano O, et al. The pathophysiology of fragile X syndrome. Annu Rev Genomics Hum Genet 2007; 8: 109–129.
Verkerk AJ, et al. Identification of a gene (FMR- 1) containing a CGG repeat coincident with a breakpoint cluster region exhibiting length variation in fragile X syndrome. Cell 1991; 65 (5): 905–914.
Warren ST, et al. The fragile X syndrome. Из: Scriver CR, et al., eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2001: 1257–1289.
Болезни импринтинга. . . . . . . . . . . с. 274
Buiting K. Prader-Willi syndrome and Angelman syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2010; 154C (3): 365–376.
Genetics Home Reference. Mitochondrial DNA. Доступно по ссылке http://ghr.nlm.nih.gov/ chromosome/MT. По состоянию на 26 февраля 2017 г.
Kang E et al. Mitochondrial replacement in human oocytes carrying pathogeneic mitochondrial DNA mutations. Nature 2016; 540: 270–275.
Koopman WJ, et al. Monogenic mitochondrial disorders. N Engl J Med 2012; 366 (12): 1132– 1141.
Lightowlers RN, et al. Mutations causing mitochondrial disease: what is new and what challenges remain? Science 2015; 349 (6255): 1494–1499.
MITOMAP. База данных по митохондриальным геномам человека. Доступно по ссылке www. mitomap.org/MITOMAP.
Schon EA, et al. Human mitochondrial DNA: roles of inherited and somatic mutations. Nat Rev Genet 2012; 13 (12): 878–890.
Wallace DC. Genetics: mitochondrial DNA in evolution and disease. Nature 2016; 535 (7613): 498–500.
Wallace DC, et al. Mitochondrial DNA genetics and the heteroplasmy conundrum in evolution and disease. Cold Spring Harb Perspect Biol 2013; 5 (11): a021220.
Нарушение транспорта ионов хлора через клеточную
мебрану: муковисцидоз. . . . . . . . . с. 278
Brennan ML, et al. Cystic fibrosis: a review of associated phenotypes, use of molecular diagnostic approaches, genetic characteristics, progress, and dilemmas. J Mol Diagn 2016; 18 (1): 3–14.
Cutting GR. Cystic fibrosis genetics: from molecular understanding to clinical application. Nat Rev Genet 2015; 16 (1): 45–56.
Cystic Fibrosis Mutation Database. Больница SickKids, Торонто, Канада. Доступно по ссылке http://www.sickkids.ca/Centres/ Cystic-Fibrosis-Centre/. По состоянию на 14 марта 2017 г.
MacKenzie T, et al. Longevity of patients with cystic fibrosis in 2000 to 2010 and beyond: survival analysis of the Cystic Fibrosis Foundation patient registry. Ann Intern Med 2014; 161 (4): 233–241.
Saint-Criq V, Gray MA. Role of CFTR in epithelial physiology. Cell Mol Life Sci 2017; 74: 93–115.
Нарушение функции ионных каналов: синдром удлиненного интервала QT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . с. 280
Ackerman MJ. Cardiac channelopathies: it’s in the genes. Nat Med 2004; 10 (5): 463–464.
Ackerman MJ, et al. Ion channels--basic science and clinical disease. N Engl J Med 1997; 336 (22): 1575–1586.
Beckmann BM, et al. Inherited cardiac arrhythmias: diagnosis, treatment, and prevention. Dtsch Arztebl Int 2011; 108 (37): 623–633.
Keating MT, et al. Molecular and cellular mechanisms of cardiac arrhythmias. Cell 2001; 104 (4): 569–580.
Marks AR. Arrhythmias of the heart: beyond ion channels. Nat Med 2003; 9 (3): 263–264.
Modell SM, Lehmann MH. The long QT syndrome family of cardiac ion channelopathies: a HuGE review. Genet Med 2006; 8 (3): 143–155.
Roden DM. Clinical practice. Long-QT syndrome. N Engl J Med 2008; 358 (2): 169–176.
Long QT Syndrome. Доступно по ссылке http://emedicine.medscape.com / article / 157826-overview (По состоянию на 16 августа 2017 г.).
Zareba W, et al. International Long-QT Syndrome Registry Research Group. Influence of the genotype on the clinical course of the long-QT syndrome. N Engl J Med 1998; 339 (14): 960–965.
Cox DW. α1-Antitrypsin deficiency. Из: Scriver CR, et al., eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2001: 5559–5584.
Hubbard RC, et al. Biochemical efficacy and safety of monthly augmentation therapy for alpha 1-antitrypsin deficiency. JAMA 1988; 260 (9): 1259–1264.
Laurell C-B, Erickson S. The electrophoretic alpha-1-globulin pattern of serum in alpha- 1-antitrypsin deficiency. Scand J Clin Lab Invest 1963; 15: 132–140.
Lazarin GA, et al. An empirical estimate of carrier frequencies for 400+ causal Mendelian variants: results from an ethnically diverse clinical sample of 23,453 individuals. Genet Med 2013; 15 (3): 178–186.
Гемофилия A и B . . . . . . . . . . . . . . . . с. 284
Brody H. Haemophilia. Nature 2014; 515 — S157 (Nature Outlook: несколько статей).
Dahlbäck B. Blood coagulation. Lancet 2000; 355 (9215): 1627–1632.
Gitschier J, et al. Detection and sequence of mutations in the factor VIII gene of haemophiliacs. Nature 1985; 315 (6018): 427–430.
Graw J, et al. Haemophilia A: frommutation analysis to new therapies. Nat Rev Genet 2005; 6 (6): 488–501.
Hopff F. Über die Haemophilie oder die erbliche Anlage zu tötlichen Blutungen [диссертация].
Würzburg: Universität Würzburg, 1828.
Pipe SW, ed. The Hemophilia Report. 2014. Доступно по ссылке www.hemophiliareport.com.
Rogaev EI, et al. Genotype analysis identifies the cause of the «royal disease.» Science 2009; 326 (5954): 817.
Болезнь Виллебранда. . . . . . . . . . . с. 286
Israels SJ, et al. Inherited disorders of platelet function and challenges to diagnosis of mucocutaneous bleeding. Haemophilia 2010; 16 (Suppl 5): 152–159.
Konkle B. Disorders of platelets and vessel wall. Из: Longo DL, et al., eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 18th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2012: 965–973.
NIH. The diagnosis, evaluation and management of von Willebrand disease. Доступно по ссылке www.nhlbi.nih.gov/health-pro/guidelines/ current/von-willebrand-guidelines. По состоянию на 16 августа 2017 г.
Sadler JE, et al. Working Party on von Willebrand Disease Classification. Update on the pathophysiology and classification of von Willebrand disease: a report of the Subcommittee on von Willebrand Factor. J Thromb Haemost 2006; 4 (10): 2103–2114.
Sadler JE. Von Willebrand disease. Из: Scriver CR, et al., eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2001: 4415–4431.
von Willebrand EA. Hereditär pseudohemofili. Fin Lakaresallsk Handl 1926; 68: 87–112.
von Willebrand EA, et al. Über ein neues vererbbares Blutungsübel. Dtsch Arch Klin Med 1933; 175: 453–483.
Evans WE, et al. Pharmacogenomics-drug disposition, drug targets, and side effects. N Engl J Med 2003; 348 (6): 538–549.
Harris H. The Principles of Biochemical Genetics. 2nd ed. Amsterdam: Holland Publishing Company, 1975.
Hughes D, et al. Evolutionary consequences of drug resistance: shared principles across diverse targets and organisms. Nat Rev Genet 2015; 16 (8): 459–471.
Motulsky AG. Drug reactions enzymes, and biochemical genetics. J Am Med Assoc 1957; 165 (7): 835–837.
Nebert DW. Pharmacogenetics and pharmacogenomics. Nature Encyclopedia Human Genome 2003; 4: 558–567.
Nebert DW, Vesell ES. Pharmacogenetics and Pharmacogenomics. Из: Rimoin DL, et al., eds. Emery and Rimoin’s Principles and Practice of Medial Genetics. 6th ed. Philadelphia, PA: Churchill Livingstone-Elsevier, 2013.
Relling MV, Evans WE. Pharmacogenomics in the clinic. Nature 2015; 526 (7573): 343–350.
Robinson R, et al. Mutations in RYR1 in malignant hyperthermia and central core disease. Hum Mutat 2006; 27 (10): 977–989.
Tyner JW. Integrating functional genomics to accelerate mechanistic personalized medicine. Cold Spring Harb Mol Case Stud 2017; 3 (2): a001370.
Vogel F. Moderne Probleme der Humangenetik. Ergeb Inn Med Kinderheilkd 1959; 12: 52–125.
Weinshilboum R. Inheritance and drug response. N Engl J Med 2003; 348 (6): 529–537.
Гены цитохрома P450 . . . . . . . . . . . с. 290
Genetics Home Reference. CYP gene family. Доступно по ссылке http://ghr.nlm.nih.gov/ geneFamily/cyp. По состоянию на 1 марта 2017 г.
Gonzalez FJ, et al. Characterization of the common genetic defect in humans deficient in debrisoquine metabolism. Nature 1988; 331 (6155): 442–446.
Gonzalez FJ, Nebert DW. Evolution of the P450 gene superfamily: animal-plant «warfare», molecular drive and human genetic differences in drug oxidation. Trends Genet 1990; 6 (6): 182–186.
Lynch T, Price A. The effect of cytochrome P450 metabolism on drug response, interactions, and adverse effects. Am Fam Physician 2007; 76 (3): 391–396.
Nebert DW, et al. Clinical importance of the cytochromes P450. Lancet 2002; 360 (9340): 1155–1162.
Nelson DR, et al. Comparison of cytochrome P450 (CYP) genes from the mouse and human genomes, including nomenclature recommendations for genes, pseudogenes and alternativesplice variants. Pharmacogenetics 2004; 14 (1): 1–18.
Nelson DR, et al. The cytochrome P450 genesis locus: the origin and evolution of animal cytochrome P450s. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2013; 368 (1612): 20120474.
Генетика сахарного диабета. . . . . с. 292
Daneman D. Type 1 diabetes. Lancet 2006; 367 (9513): 847–858.
Diabetes Consortium. Genome-wide trans-an- cestry meta-analysis provides insight into the genetic architecture of type 2 diabetes susceptibility. Nat Genet 2014; 46 (3): 234–244.
Brody H. Diabetes Outlook. Nature 2012; 485: S1 — S19.
Franks PW, McCarrthy MI. Exposing the exposures responsible for type 2 diabetes and obesity. Science 2016; 354 (6308): 69–73.
Fuchsberger C, et al. The genetic architecture of type 2 diabetes. Nature 2016; 536 (7614): 41–47.
Stumvoll M, et al. Type 2 diabetes: principles of pathogenesis and therapy. Lancet 2005; 365 (9467): 1333–1346.
Расщепление аминокислот и метаболические нарушения
цикла мочевины . . . . . . . . . . . . . . . . с. 294
Ah Mew N, et al. Urea Cycle Disorders Consortium of the Rare Diseases Clinical Research Network. Clinical outcomes of neonatal onset proximal versus distal urea cycle disorders do not differ. J Pediatr 2013; 162 (2): 324–9. e1.
Ah Mew N, et al. Urea cycle disorder overview. Из: Pagon RA, et al., eds. GeneReviews. Доступно по ссылке https://www.ncbi.nlm. nih.gov/books/NBK1217/. По состоянию на 4 марта 2017 г.
Blau N, et al. Phenylketonuria. Lancet 2010; 376 (9750): 1417–1427.
Brusilow SW, et al. Urea cycle enzymes. Из: Scriver CR, et al., eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2001: 1909– 1963.
Mitchell JJ, et al. Phenylalanine hydroxylase deficiency. Genet Med 2011; 13 (8): 697–707.
PAH Database. Доступно по ссылке www.pahdb. mcgill.ca/. По состоянию на 4 марта 2017 г.
Scriver CR. The PAH gene, phenylketonuria, and a paradigm shift. Hum Mutat 2007; 28 (9): 831–845.
Scriver CR, et al. Hyperphenylalaninemia: phenylalanine hydroxylase deficiency. In: Valle D, et al., eds.
The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. Доступно по ссылке www. ommbid.com/.
Zschocke J. Phenylketonuria mutations in Europe. Hum Mutat 2003; 21 (4): 345–356.
Путь биосинтеза холестерина . . . с. 296
Fitzky BU, et al. Mutations in the Delta7-sterol reductase gene in patients with the Smith-Lemli- Opitz syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A 1998; 95 (14): 8181–8186.
Goldstein JL, Brown MS. Regulation of the mevalonate pathway. Nature 1990; 343 (6257): 425–430.
Greenberg CR, et al. A new autosomal recessive lethal chondrodystrophy with congenital hydrops. Am J Med Genet 1988; 29 (3): 623–632.
Herman GE. Disorders of cholesterol biosynthesis: prototypic metabolic malformation syndromes. Hum Mol Genet 2003; 12 (Spec No 1): R75 — R88.
Kelley RI, et al. Abnormal sterol metabolism in patients with Conradi-Hünermann-Happle syndrome and sporadic lethal chondrodysplasia punctata. Am J Med Genet 1999; 83 (3): 213–219.
Koo G, et al. Discordant phenotype and sterol biochemistry in Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am J Med Genet A 2010; 152A (8): 2094–2098.
Smith DW, Lemli L, Opitz JM. A newly recognized syndrome of multiple congenital anomalies. J Pediatr 1964; 64: 210–217.
Witsch-Baumgartner M, et al. Age and origin of major Smith-Lemli-Opitz syndrome (SLOS) mutations in European populations. J Med Genet 2008; 45 (4): 200–209.
Witsch-Baumgartner M, et al. Maternal apo E genotype is a modifier of the Smith-Lemli-Opitz syndrome. J Med Genet 2004; 41 (8): 577–584.
Постскваленовый этап биосинтеза холестерина . . . . . . . . с. 298
Farese RV Jr, et al. Cholesterol metabolism and embryogenesis. Trends Genet 1998; 14 (3): 115–120.
Greenberg CR, et al. A new autosomal recessive lethal chondrodystrophy with congenital hydrops. Am J Med Genet 1988; 29 (3): 623–632.
Herman GE. Disorders of cholesterol biosynthesis: prototypic metabolic malformation syndromes. Hum Mol Genet 2003; 12 (Spec No 1): R75 — R88.
Herman GE, et al. Characterization of mutations in 22 females with X-linked dominant chondrodysplasia punctata (Happle syndrome). Genet Med 2002; 4 (6): 434–438.
Kelley RI, Herman GE. Inborn errors of sterol biosynthesis. Annu Rev Genomics Hum Genet 2001; 2: 299–341.
Kelley RI, Hennekam RCM. Smith — Lemli — Opitz syndrome. Из: Scriver CR, et al., eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2001: 6183–6201.
Schaaf CP, et al. Desmosterolosis-phenotypic and molecular characterization of a third case and review of the literature. Am J Med Genet A 2011; 155A (7): 1597–1604.
Waterham HR, et al. Autosomal recessive HEM/Greenberg skeletal dysplasia is caused by 3 betahydroxysterol delta 14-reductase deficiency due to mutations in the lamin B receptor gene. Am J Hum Genet 2003; 72 (4): 1013–1017.
www.ucl.ac.uk/ldlr. По состоянию на 6 марта 2017 г.
Rader DJ, et al. Disorders of lipoprotein metabolism. Из: Longo DL, et al., eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 18th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2012: 3145–3161.
Мутации рецептора ЛПНП. . . . . . . с. 302
Brown MS, et al. Familial hypercholesterolemia. Из: Valle D, et al., eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Diseases. 2011. Доступно по ссылке www.ommbid. com/OMMBID/.
Familial Hypercholesterolemia (FH) Variant Databases. Доступно по ссылке www.ucl. ac.uk/ugi/fh.
Goldstein JL, Brown MS, Hobbs HH. Familial hypercholesterolemia. Из: Scriver CR, et al, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2001: 2863–2913 (www.ommbid.com/).
Hegele RA. Lipoprotein and lipid metabolism. Из: Rimoin DL, et al., eds. Emery and Rimoin’s Principles and Practice of Medical Genetics. 6th ed. Elsevier.
Leigh SE, et al. Update and analysis of the University College London low density lipoprotein receptor familial hypercholesterolemia database. Ann Hum Genet 2008; 72 (Pt 4): 485–498.
Rader DJ, et al. Disorders of lipoprotein metabolism. Из: Longo DL, et al., eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 18th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2012: 3145–3161.
Anderson RGW, et al. Role of the coated endocytic vesicle in the uptake of receptor-bound low density lipoprotein in human fibroblasts. Cell 1977; 10 (3): 351–364.
Brown MS, et al. A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis. Science 1986; 232 (4746): 34–47.
Goldstein JL, et al. Familial hypercholesterolemia. Из: Scriver CR, et al., eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2001: 2863–2913.
Hobbs HH et al. The LDL receptor locus in familial hypercholesterolemia: mutational analysis of a membrane protein. Ann Rev Genet 1990; 24: 133–170.
Low Density Lipoprotein Familial Hypercholesterolemia Database, Университетский колледж Лондона. Доступно по ссылке http://
de Duve C. A Guided Tour of the Living Cell. Vols. 1 and 2. New York, NY: Scientific American Books, 1984.
Fuller M et al. Epidemiology of lysosomal storage diseases. Глава 2 из: Fabry Disease. Mehta A et al, eds. Oxford: Oxford PharmaGenesis, 2006.
Hopkin RJ, et al. Lysosomal storage diseases. Из: Longo DL, et al., eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 18th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2012: 3191–3197.
Kingma SD, et al. Epidemiology and diagnosis of lysosomal storage disorders; challenges of screening. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2015; 29 (2): 145–157.
Sabatini DD, Adesnik MB. The biogenesis of membranes and organelles. Из: Scriver CR, et al., eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2001: 433–517.
Cathey SS, et al. Molecular order in mucolipidosis II and III nomenclature. Am J Med Genet A 2008; 146A (4): 512–513.
Kornfeld S, Sly WS. I-cell disease and PseudoHurler polydystrophy: disorders of lysosomal enzyme phosphorylation and localization. Из: Scriver CR, et al., eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2001: 3469–3482.
Leroy JG, Demars RI. Mutant enzymatic and cytological phenotypes in cultured human fibroblasts. Science 1967; 157 (3790): 804–806.
Marschner K, et al. A key enzyme in the biogenesis of lysosomes is a protease that regulates cholesterol metabolism. Science 2011; 333 (6038): 87–90.
Tiede S, et al. Mucolipidosis II is caused by mutations in GNPTA encoding the alpha/beta GlcNAc-1-phosphotransferase. Nat Med 2005; 11 (10): 1109–1112.
Мукополисахаридозы . . . . . . . . . . с. 308
Hopkin RJ, et al. Lysosomal storage diseases. Из: Longo DL, et al., eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 18th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2012: 3191–3197.
Kakkis ED. Enzyme replacement therapy for the mucopolysaccharide storage disorders. Expert Opin Investig Drugs 2002; 11 (5): 675–685.
Neufeld EF, et al. The mucopolysaccharidoses. Из: Scriver CR, et al., eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2001: 3421–3452.
OMIM (Online Mendelian Inheritance of Man). Доступно по ссылке www.ncbi.nlm.nih. gov/omim.
Passarge E, et al. Diseases caused by genetic defects in lysosomal muco-polysaccharide- catabolism. Mucopolysaccharidoses [на немецком языке]. Dtsch Med Wochenschr 1974; 99 (4): 144–155.
Ponder KP, et al. Gene therapy for mucopolysaccharidosis. Expert Opin Biol Ther 2007; 7 (9): 1333–1345.
Tolar J, et al. Combination of enzyme replacement and hematopoietic stem cell transplantation as therapy for Hurler syndrome. Bone Marrow Transplant 2008; 41 (6): 531–535.
Wolf DA, et al. Gene therapy for neurologic manifestations of mucopolysaccharidoses. Expert Opin Drug Deliv 2015; 12 (2): 283–296.
Wraith JE. Mucopolysaccharidoses. Из: Rimoin DL, et al., eds. Emery and Rimoin’s Principles and Practice of Medial Genetics. 6th ed.
Crane DI et al. PEX1 mutations in the Zellweger spectrum of the peroxisome biogeneisis disorders. Hum Mutat 2005; 26: 167–175.
de Duve C. A Guided Tour through the Living Cell. New York, NY: Scientific American Books, 1984.
Gould SJ, et al. The peroxisome biogenesis disorders. Из: Scriver CR, et al., eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2001: 3181– 3217.
Muntau AC, et al. Defective peroxisome membrane synthesis due to mutations in human PEX3 causes Zellweger syndrome, complementation group G. Am J Hum Genet 2000; 67 (4): 967–975.
Passarge E, McAdams AJ. Cerebro-hepato-renal syndrome. A newly recognized hereditary disorder of multiple congenital defects, including sudanophilic leukodystrophy, cirrhosis of the liver, and polycystic kidneys. J Pediatr 1967; 71 (5): 691–702.
Peroxisome Database. Доступно по ссылке http://www.peroxisomedb.org/. По состоянию на март 2017 г.
Shimozawa N, et al. A human gene responsible for Zellweger syndrome that affects peroxisome assembly. Science 1992; 255 (5048): 1132–1134.
Wanders RJA. Peroxisomal disorders. Из: Rimoin DL, et al., eds. Emery and Rimoin’s Principles and Practice of Medical Genetics. 6th ed. Philadelphia, PA: Churchill Livingstone-Elsevier, 2013.
Wanders RJA, Waterham HR. Biochemistry of mammalian peroxisomes revisited. Annu Rev Biochem 2006; 75: 295–332.
Компоненты иммунной системы с. 312
Abbas AK, et al. Cellular and Molecular Immunology. 8th ed. Philadelphia, PA: ElsevierSaunders, 2015.
Alberts B, et al. Molecular Biology of the Cell. 6th ed. New York, NY: Garland Science, 2015.
Haynes BF, et al. Introduction to the immune system. Из: Longo DL, et al., eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 18th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2012: 2650–2685.
Murphy K, et al. Janeway’s Immunobiology. 8th ed. New York, NY: Garland Science, 2011.
Netea MG, et al. Trained immunity: A program of innate immune memory in health and disease. Science 2016; 352 (6284): aaf1098.
Parham P. The Immune System. 4th ed. New York, NY: Garland Science, 2014.
Молекулы иммуноглобулинов . . с. 314
Abbas AK, et al. Cellular and Molecular Immunology. 8th ed. Philadelphia, PA: ElsevierSaunders, 2015.
Alberts B, et al. Molecular Biology of the Cell. 6th ed. New York, NY: Garland Science, 2015.
Delves PJ, et al. The immune system. First of two parts. N Engl J Med 2000; 343 (1): 37–49, 108–117.
Haynes BF, et al. Introduction to the immune system. Из: Longo DL, et al., eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 18th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2012: 2650–2685.
Murphy K, et al. Janeway’s Immunobiology. 8th ed. London: Taylor & Francis, 2011.
Nossal GJ. The double helix and immunology. Nature 2003; 421 (6921): 440–444.
Strominger JL. Developmental biology of T cell receptors. Science 1989; 244 (4907): 943–950.
Разнообразие антител . . . . . . . . . . с. 316
Abbas AK, et al. Cellular and Molecular Immunology. 8th ed. Philadelphia, PA: ElsevierSaunders, 2015.
Alberts B, et al. Molecular Biology of the Cell. 6th ed. New York, NY: Garland Science, 2015.
Murphy K, et al. Janeway’s Immunobiology. 8th ed. London: Taylor & Francis, 2011.
Schwartz RS. Shattuck lecture: diversity of the immune repertoire and immunoregulation. N Engl J Med 2003; 348 (11): 1017–1026.
Abbas AK, et al. Cellular and Molecular Immunology. 8th ed. Philadelphia, PA: ElsevierSaunders, 2015.
Agrawal A, et al. RAG1 and RAG2 form a stable postcleavage synaptic complex with DNA containing signal ends in V (D) J recombination. Cell 1997; 89 (1): 43–53.
Alberts B, et al. Molecular Biology of the Cell. 6th ed. New York, NY: Garland Science, 2015.
Matthews AGW, et al. RAG2 PHD finger couples histone H3 lysine 4 trimethylation with V (D) J recombination. Nature 2007; 450 (7172): 1106–1110.
OMIM (Online Mendelian Inheritance of Man). Доступно по ссылке www.ncbi.nlm.nih.gov/ omim.
Schwarz K, et al. RAG mutations in human B cellnegative SCID. Science 1996; 274 (5284): 97–99.
T-клеточный рецептор . . . . . . . . . . с. 320
Abbas AK, et al. Cellular and Molecular Immunology. 8th ed. Philadelphia, PA: ElsevierSaunders, 2015.
Alberts B, et al. Molecular Biology of the Cell. 6th ed. New York, NY: Garland Science, 2015.
Amadou C, et al. Localization of new genes and markers to the distal part of the human major histocompatibility complex (MHC) region and comparison with the mouse: new insights into the evolution of mammalian genomes. Genomics 1995; 26 (1): 9–20.
Fugger L, et al. The role of human major histocompatibility complex (HLA) genes in disease. Из: Scriver CR, et al., eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2001.
Jiang H, et al. Regulation of immune responses by T cells. N Engl J Med 2006; 354 (11): 1166– 1176.
Murphy K, et al. Janeway’s Immunobiology. 8th ed. London: Taylor & Francis, 2011.
Главный комплекс гистосовместимости . . . . . . . . . . . . с. 322
Alberts B, et al. Molecular Biology of the Cell. 6th ed. New York, NY: Garland Science, 2015.
Bjorkman PJ, et al. Structure of the human class I histocompatibility antigen, HLA-A2. Nature 1987; 329 (6139): 506–512.
Murphy K, Travers P, Walport M. Janeway’s Immunobiology. 8th ed. New York: Taylor & Francis, 2011.
Nepom GT. The major histocompatibility complex. Из: Longo DL, et al., eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 18th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2012.
OMIM www.ncbi.nlm.nih.gov/omim.
Эволюция суперсемейства иммуноглобулиновых генов . . . . с. 324
Abbas AK, et al. Cellular and Molecular Immunology. 8th ed. Philadelphia, PA: ElsevierSaunders, 2015.
Alberts B, et al. Molecular Biology of the Cell. 5th ed. New York, NY: Garland Science, 2008.
Hood L, et al. T cell antigen receptors and the immunoglobulin supergene family. Cell 1985; 40 (2): 225–229.
Hunkapiller T, Hood L. Diversity of the immunoglobulin gene superfamily. Adv Immunol 1989; 44: 1–63.
Klein J, Sato A. The HLA system. First of two parts. N Engl J Med 2000; 343: 702–709 (part I), 782–786.
Klein J, Takahata N. Where Do We Come from? The Molecular Evidence for Human Descent. Heidelberg: Springer-Verlag, 2002.
Shiina T, et al. Molecular dynamics of MHC genesis unraveled by sequence analysis of the 1,796,938bp HLA class I region. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96 (23): 13282– 13287.
Первичные иммунодефициты . . с. 326
Belmont JW, Puck JM. T cell and combined immunodeficiency disorders. In: Scriver CR, et al., eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2001: 4751–4783.
Burmester GR. Pezzuto A. Color Atlas of Immunology. Stuttgart: Thieme, 2003.
Fischer A. Primary immune deficiency diseases. Из: Longo DL, et al., eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 18th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2012.
Notarangelo LD, et al. International Union of Immunological Societies Expert Committee on Primary Immunodeficiencies. Primary immunodeficiencies: 2009 update. J Allergy Clin Immunol 2009; 124 (6): 1161–1178.
Генетические причины рака. . . . . с. 328
Alberts B, et al. Molecular Biology of the Cell. 6th ed. New York, NY: Garland Science, 2015.
Aparicio S, Caldas C. The implications of clonal genome evolution for cancer medicine. N Engl J Med 2013; 368 (9): 842–851.
Boveri T. Zur Frage der Entstehung maligner Tumoren. Jena: G. Fischer, 1914.
Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 2011; 144 (5): 646– 674.
Lengauer C, et al. Genetic instabilities in human cancers. Nature 1998; 396 (6712): 643–649.
Lodish H, et al. Molecular Cell Biology. 8th ed. New York, NY: Freeman, 2016.
Morin PJ, et al. Cancer genetics. Из: Longo DL, et al., eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 18th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2012: 663–672.
Nowell PC. The clonal evolution of tumor cell populations. Science 1976; 194 (4260): 23–28.
Stephens PJ, et al. Massive genomic rearrangement acquired in a single catastrophic event during cancer development. Cell 2011; 144 (1): 27–40.
Vogelstein B, et al. Cancer genome landscapes. Science 2013; 339 (6127): 1546–1558.
Weinberg RA. The Biology of Cancer. 2nd ed. New York, NY: Garland Science, 2013.
Категории генов . . . . . . . . . . . . . . . . с. 330
Alberts B, et al. Molecular Biology of the Cell. 6th ed. New York, NY: Garland Science, 2015.
Bozic I, et al. Accumulation of driver and passenger mutations during tumor progression. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107 (43): 18545– 18550.
Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 2011; 144 (5): 646–674.
Kinzler KW, Vogelstein B. Cancer-susceptibility genes. Gatekeepers and caretakers. Nature 1997; 386 (6627): 761–763.
Lawrence MS, et al. Mutational heterogeneity in cancer and the search for new cancerassociated genes. Nature 2013; 499 (7457): 214–218.
Morin PJ, et al. Cancer genetics. Из: Longo DL, et al., eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 18th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2012: 663–672.
Tokheim CJ, et al. Evaluating the evaluation of cancer driver genes. Proc Natl Acad Sci U S A 2016; 113 (50): 14330–14335.
Vogelstein B, et al. The Genetic Basis of Human Cancer. 2nd ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2002.
Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 2011; 144 (5): 646– 674.
Lane DP. Cancer. p53, guardian of the genome. Nature 1992; 358 (6381): 15–16.
Liu Y, et al. Deletions linked to TP53 loss drive cancer through p53-independent mechanisms. Nature 2016; 531 (7595): 471–475.
Lodish H et al. Molecular Cell Biology. 8th ed. WH Freeman, New York, 2016.
Malkin D. The Li — Fraumeni syndrome. Из: Vogelstein B, et al., eds. The Genetic Basis of Human Cancer. 2nd ed. New York, NY: McGrawHill, 2002: 387–401.
Malkin D, et al. CANCER. The cancer predisposition revolution. Science 2016; 352 (6289): 1052–1053.
Tobias ES. The molecular biology of cancer. Из: Rimoin DL, et al., eds. Emery and Rimoin’s Principles and Practice of Medial Genetics. 6th ed. New York, NY: Elsevier, 2013.
Ген APC и семейный
аденоматозный полипоз . . . . . . . . с. 336
Fearon ER, Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell 1990; 61 (5): 759–767.
Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 2011; 144 (5): 646–674.
Li J, et al. Point mutations in exon 1B of APC reveal gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach as a familial adenomatous polyposis variant. Am J Hum Genet 2016; 98 (5): 830–842.
Morin PJ, et al. Cancer genetics. Из: Longo DL, et al., eds. Harrison’s Principles of Internal
Medicine. 18th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2012: 663–672.
Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular characterization of human colon and rectal cancer. Nature 2012; 487 (7407): 330–337.
Vogelstein B, et al. Cancer genome landscapes. Science 2013; 339 (6127): 1546–1558.
Weinberg RA. The Biology of Cancer. 2nd ed. New York, NY: Garland Science, 2013.
Couch FJ, et al. Breast cancer. Из: Vogelstein B, et al., eds. The Genetic Basis of Human Cancer. 2nd ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2002: 549–581.
Hohenstein P, Giles RH. BRCA1: a scaffold for p53 response? Trends Genet 2003; 19 (9): 489–494.
Lawrence MS, et al. Discovery and saturation analysis of cancer genes across 21 tumour types. Nature 2014; 505 (7484): 495–501.
Meindl A, et al. Germline mutations in breast and ovarian cancer pedigrees establish RAD51C as a human cancer susceptibility gene. Nat Genet 2010; 42 (5): 410–414.
Nik-Zainal S, et al. Landscape of somatic mutations in 560 breast cancer whole-genome sequences. Nature 2016; 534 (7605): 47–54.
Ripperger T, et al. Breast cancer susceptibility: current knowledge and implications for genetic counselling. Eur J Hum Genet 2009; 17 (6): 722–731.
Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours. Nature 2012; 490 (7418): 61–70.
Welcsh PL, et al. Insights into the functions of BRCA1 and BRCA2. Trends Genet 2000; 16 (2): 69–74.
Druker BJ, et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2001; 344 (14): 1031–1037.
Melo JV, et al. Chronic myeloid leukaemia as a model of disease evolution in human cancer. Nat Rev Cancer 2007; 7 (6): 441–453.
Nowell PC, et al. A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia. Science 1960; 132: 1497.
Nowell PC. Discovery of the Philadelphia chromosome: a personal perspective. J Clin Invest 2007; 117 (8): 2033–2035.
Rowley JD. Letter: A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature 1973; 243 (5405): 290–293.
Schindler T, et al. Structural mechanism for STI571 inhibition of abelson tyrosine kinase. Science 2000; 289 (5486): 1938–1942.
CML Support. Доступно по ссылке www.cmlsupport.org.uk/. По состоянию на 20 марта 2017 г.
Wetzler M, et al. Acute and chronic myeloid leukemia. Из: Longo DL, et al., eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 18th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2012: 905–918.
Zhang Y, et al. Leukemias, lymphomas, and other related disorders. Из: Rimoin DL, et al., eds. Emery and Rimoin’s Principles and Practice of Medical Genetics. 6th ed. New York, NY: Elsevier, 2013.
Asthagiri AR, et al. Neurofibromatosis type 2. Lancet 2009; 373 (9679): 1974–1986.
Crowe FW, et al. Clincical, Pathological, and Genetic Study of Multiple Neurofibromatosis. Springfield, IL: Charles C Thomas, 1956.
Huson SM, et al. The Neurofibromatoses. Из: Rimoin DL, et al., eds. Emery and Rimoin’s Principles and Practice of Medical Genetics. 6th ed. New York, NY: Elsevier, 2013.
Jett K, et al. Clinical and genetic aspects of neurofibromatosis 1. Genet Med 2010; 12 (1): 1–11.
Riccardi VM, et al. Neurofibromatosis. Phenotype, Natural History and Pathogenesis. 2nd ed.
Baltimore, MD: Johns Hopkins University Press, 1992.
Rouleau GA et al. Alteration in a new gene encoding a putative membrane-organizing protein causes neurofibromatosis type 2. Nature 1993; 363 (6329): 515–521.
Xu GF, et al. The neurofibromatosis type 1 gene encodes a protein related to GAP. Cell 1990; 62 (3): 599–608.
Заболевания, связанные с геномной нестабильностью . . . с. 346
NIH Genetics Home Reference. Атаксия телеангиэктазия. Доступно по ссылке https://ghr. nlm.nih.gov/condition/ataxia-telangiectasia. По состоянию на 22 марта 2017 г.
Auerbach AD. Fanconi anemia and its diagnosis. Mutat Res 2009; 668 (1–2): 4–10.
Deakyne JS, et al. Fanconi anemia: at the crossroads of DNA repair. Biochemistry (Mosc) 2011; 76 (1): 36–48.
Huang Y, et al. Modularized functions of the Fanconi anemia core complex. Cell Reports 2014; 7 (6): 1849–1857.
Kim H, et al. Regulation of DNA cross-link repair by the Fanconi anemia/BRCA pathway. Genes Dev 2012; 26 (13): 1393–1408.
Sanz MM, et al. Bloom’s syndrome. March 22, 2006 [обновлено в 2016 г.]. Из: GeneReviews®. Доступно по ссылке www. ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116/. По состоянию на 22 марта 2017 г.
Schindler D, Hoehn H, eds. Fanconi Anemia. A Paradigmatic Disease for the Understanding of Cancer and Aging. Basel: Karger, 2007.
Boulton SJ. DNA repair: Decision at the break point. Nature 2010; 465 (7296): 301–302.
Bootsma D, Hoeijmakers JH. The genetic basis of xeroderma pigmentosum. Ann Genet 1991; 34 (3–4): 143–150.
Cleaver JE. Defective repair replication of DNA in xeroderma pigmentosum. Nature 1968; 218 (5142): 652–656.
Cleaver JE, et al. A summary of mutations in the UVsensitive disorders: xeroderma pigmentosum, Cockayne syndrome, and trichothiodystrophy. Hum Mutat 1999; 14 (1): 9–22.
Cleaver JE, et al. Disorders of nucleotide excision repair: the genetic and molecular basis of heterogeneity. Nat Rev Genet 2009; 10 (11): 756–768.
de Boer J, et al. Nucleotide excision repair and human syndromes. Carcinogenesis 2000; 21 (3): 453–460.
Hashimoto S, et al. Trichothiodystrophy view from the molecular basis of DNA repair/transcription factor TFIIH. Hum Mol Genet 2009; 18 (R2): R224 — R230.
Liang C, et al. Structural and molecular hair abnormalities in trichothiodystrophy. J Invest Dermatol 2006; 126 (10): 2210–2216.
Plon P. Disorders of DNA Repair and Metabolism. Из: Rimoin DL, et al., eds. Emery and Rimoin’s Principles and Practice of Medical Genetics. 6th ed. New York, NY: Elsevier, 2013.
Белки цитоскелета эритроцитов с. 350
Davies KA, Lux SE. Hereditary disorders of the red cell membrane skeleton. Trends Genet 1989; 5 (7): 222–227.
Delaunay J. The molecular basis of hereditary red cell membrane disorders. Blood Rev 2007; 21 (1): 1–20.
Glader B. Other hereditary Rd blood cell disorders. Из: Rimoin DL, et al., eds. Emery and Rimoins’s Principles and Practice of Medical Genetics. 6th ed. New York, NY: Elsevier, 2013.
Amato AA, et al. Muscular dystrophies and other muscle diseases. In: Longo DL, et al., eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 18th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2012: 3487.
Bushby A, et al.; DMD Care Considerations Working Group. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and pharmacological and psychosocial management. Lancet Neurol 2010; 9 (1): 77–93.
Bushby K, et al.; DMD Care Considerations Working Group. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 2: implementation of multidisciplinary care. Lancet Neurol 2010; 9 (2): 177–189.
Emery AEH, et al. Duchenne Muscular Dystrophy. 3rd ed. Oxford: Oxford University Press, 2003.
Kaplan JC. The 2011 version of the gene table of neuromuscular disorders. Neuromuscul Disord 2010; 20 (12): 852–873.
NIH. Сайт с информацией о мышечных дистрофиях. Доступно по ссылке www.ninds.nih. gov/Disorders/. По состоянию на 7 апреля 2017 г.
Sarkozy A, et al. Muscular dsytrophies. Из: Rimoin DL, et al., eds. Emery and Rimoin’s Principles and Practice of Medical Genetics. 6th ed. New York, NY: Elsevier, 2013.
Worton RG, et al. The X-linked muscular dystrophies. Из: Scriver CR, et al., eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2001: 5493– 5523.
Duchenne muscular dystrophy. Доступно по ссылке www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK22263/.
Kaplan JC. The 2011 version of the gene table of neuromuscular disorders. Neuromuscul Disord 2010; 20 (12): 852–873.
Koenig M, et al. The complete sequence of dystrophin predicts a rod-shaped cytoskeletal protein. Cell 1988; 53 (2): 219–228.
Mercuri E, et al. Muscular dystrophies. Lancet 2013; 381 (9869): 845–860.
NIH. Сайт с информацией о мышечных дистрофиях. Доступно по ссылке www.ninds.nih. gov/Disorders/. По состоянию на 7 апреля 2017 г.
OMIM (Online Mendelian Inheritance of Man). Доступно по ссылке www.ncbi.nlm.nih.gov/ omim.
Sarkozy A, et al. Muscular dsytrophies. Из: Rimoin DL, et al., eds. Emery and Rimoin’s Principles and Practice of Medical Genetics. 6th ed. New York, NY: Elsevier, 2013.
Мутации рецептора фактора роста фибробластов
и скелетные дисплазии . . . . . . . . . с. 356
Bonafe L, et al. Nosology and classification of genetic skeletal disorders: 2015 revision. Am J Med Genet A 2015; 167A (12): 2869–2892.
Chen C, et al. Skeleton Genetics: a comprehensive database for genes and mutations related to genetic skeletal disorders. Database (Oxford) 2016, 2016: baw127.
Wilkie ACM. FGF receptor mutations: bone dysplasia, craniosynostosis, and other syndromes. Из: Erickson RP, et al., eds. Epstein’s Inborn Errors of Development. 3rd ed. Oxford: Oxford University Press, 2016.
Aubart M, et al. The clinical presentation of Marfan syndrome is modulated by expression of wildtype FBN1 allele. Hum Mol Genet 2015; 24 (10): 2764–2770.
Habashi JP, et al. Angiotensin II type 2 receptor signaling attenuates aortic aneurysm in mice through ERK antagonism. Science 2011; 332 (6027): 361–365.
Lindsay ME, Dietz HC. Lessons on the pathogenesis of aneurysm from heritable conditions. Nature 2011; 473 (7347): 308–316.
Loeys BL, et al. Aneurysm syndromes caused by mutations in the TGF-β receptor. N Engl J Med 2006; 355 (8): 788–798.
MacCarrick G, et al. Loeys-Dietz syndrome: a primer for diagnosis and management. Genet Med 2014; 16 (8): 576–587.
Pyeritz RE. Marfan syndrome and related disorders. Из: Rimoin DL, et al., eds. Emery and Rimoin’s Principles and Practice of Medical Genetics. 6th ed. New York, NY: Elsevier, 2013.
Stheneur C, et al. Study of phenotype evolution during childhood in Marfan syndrome to improve clinical recognition. Genet Med 2014; 16 (3): 246–250.
Коллагеновые болезни. . . . . . . . . . с. 360
Bateman JF, et al. Genetic diseases of connective tissues: cellular and extracellular effects of ECM mutations. Nat Rev Genet 2009; 10 (3): 173–183.
Byers PH. Disorders of collagen synthesis and structure. Из: Scriver CR, et al., eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2001: 5241–5285.
Chu M—L, Prockrop DJ. Collagen gene structure. Из: Royce PM, et al., eds. Connective Tissue and Its Heritable Disorders. 2nd ed. New York, NY: Wiley-Liss, 2002: 149–165.
Munns C, Sillence D. Osteogenesis imperfecta (and other disorders of bone matrix. Глава 156. Из: Rimoin DL, et al., eds. Emery and Rimoin’s Principles and Practice of Medical Genetics. 6th ed. New York, NY: Elsevier, 2013.
Stryer L. Biochemistry. 4th ed. New York, NY: W.H. Freeman, 1995.
Несовершенный остеогенез. . . . . с. 362
Basel D, Steiner RD. Osteogenesis imperfecta: recent findings shed new light on this once wellunderstood condition. Genet Med 2009; 11 (6): 375–385.
Byers PH et al. Genetic evaluation of suspected oseogeneisi imperfecta (OI). Genet Med 2006; 8: 383–388.
Byers PH, et al. Osteogenesis imperfecta. Из: Royce PM, et al., eds. Connective Tissue and Its Heritable Disorders. 2nd ed. New York, NY: Wiley-Liss, 2002: 385–430.
Byers PH. Disorders of collagen synthesis and structure. Из: Scriver CR, et al., eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2001: 5241–5285.
Forlino A, et al. New perspectives on osteogenesis imperfecta. Nat Rev Endocrinol 2011; 7 (9): 540–557.
Munns C, et al. Osteogenesis imperfecta and other disorders of bone matrix. Из: Rimoin DL, et al., eds. Emery and Rimoin’s Principles and Practice of Medical Genetics. 6th ed. New York, NY: Elsevier, 2013.
Sillence DO, et al. Genetic heterogeneity in osteogenesis imperfecta. J Med Genet 1979; 16 (2): 101–116.
Wenstrup RJ, et al. Distinct biochemical phenotypes predict clinical severity in nonlethal variants of osteogenesis imperfecta. Am J Hum Genet 1990; 46 (5): 975–982.
Willaert A, et al. Recessive osteogenesis imperfecta caused by LEPRE1 mutations: clinical documentation and identification of the splice form responsible for prolyl 3-hydroxylation. J Med Genet 2009; 46 (4): 233–241.
Dinçsoy Bir F, et al. Cleidocranial dysplasia: Clinical, endocrinologic and molecular findings in 15 patients from 11 families. Eur J Med Genet 2017; 60 (3): 163–168.
Mundlos S. Cleidocranial dysplasia: clinical and molecular genetics. J Med Genet 1999; 36 (3): 177–182.
Mundlos S, et al. Mutations involving the transcription factor CBFA1 cause cleidocranial dysplasia. Cell 1997; 89 (5): 773–779.
Superti-Furga A, et al. Nosology and classification of genetic skeletal disorders: 2006 revision. Am J Med Genet A 2007; 143A (1): 1–18.
Zaidi SK, et al. Runx2 deficiency and defective subnuclear targeting bypass senescence to promote immortalization and tumorigenic potential. Proc Natl Aca. d Sci U S A 2007; 104 (50): 19861–19866.
Zheng Q, et al. Dysregulation of chondrogenesis in human cleidocranial dysplasia. Am J Hum Genet 2005; 77 (2): 305–312.
Old J. Hemoglobinopathies and Thalassemias. Из: Rimoin DL, et al., eds. Emery and Rimoin’s Principles and Practice of Medical Genetics. 6th ed. New York, NY: Elsevier, 2013.
Perutz MF, et al. Structure of haemoglobin: a threedimensional Fourier synthesis at 5.5-A. resolution, obtained by X-ray analysis. Nature 1960; 185 (4711): 416–422.
Smith EC, Orkin SH. Hemoglobin genetics: recent contributions of GWAS and gene editing. Hum Mol Genet 2016; 25 (R2): R99 — R105.
Weatherall DJ, et al. The hemoglobinopathies. Из: Scriver CR, et al. eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2001: 179–190.
Antonarakis SE, et al. DNA polymorphism and molecular pathology of the human globin gene clusters. Hum Genet 1985; 69 (1): 1–14.
Gilbert W. Why genes in pieces? Nature 1978; 271 (5645): 501–502.
Stamatoyannopoulos G, et al. The Molecular Basis of Blood Disease. 4th ed. New York, NY: Saunders, 2001.
Weatherall DJ, et al. The hemoglobinopathies. Из: Valle D, et al., eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. New York, NY: McGraw-Hill, 2001: 179–190. Доступно по ссылке https:// ommbid.mhmedical.com/. По состоянию на 4 мая 2017 г.
Weatherall DJ, et al. The Thalassaemia Syndromes. 4th ed. Oxford: Blackwell Science, 2001.
Weatherall DJ. Phenotype-genotype relationships in monogenic disease: lessons from the thalassaemias. Nat Rev Genet 2001; 2 (4): 245–255.
Серповидноклеточная анемия . . с. 370
Allison AC. Polymorphism and natural selection in human populations. Cold Spring Harb Symp
Quant Biol 1964; 29: 137–149.
Benz EJ Jr. Disorders of hemoglobin. Из: Longo DL, et al., eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 18th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2012: 852–861.
Baglioni C. The fusion of two peptide chains in hemoglobin Lepore and its interpretation as a genetic deletion. Proc Natl Acad Sci U S A 1962; 48: 1880–1886.
Benz EJ Jr. Disorders of hemoglobin. Из: Longo DL, et al., eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 18th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2012: 852–861.
Beta-globin Mutation Database. Доступно по ссылке http://трglobin.cse.psu.edu. По состоянию на 4 мая 2017 г.
Old J. Hemoglobinopathies and thalassemias. Из: Rimoin DL, et al., eds. Emery and Rimoin’s Principles and Practice of Medical Genetics. 6th ed. Philadelphia, PA: Churchill LivingstoneElsevier, 2013.
Rieder RF, Bradley TB Jr. Hemoglobin Gun Hill: an unstable protein associated with chronic hemolysis. Blood 1968; 32 (3): 355–369.
Weatherall DJ, et al. The hemoglobinopathies. Из: Valle D, et al., eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. New York, NY: McGraw-Hill, 2001: 179–190.
Benz EJ Jr. Disorders of hemoglobin. Из: Longo DL, et al., eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 18th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2012: 852–861.
Cao A, et al. Beta-thalassemia. Genet Med 2010; 12 (2): 61–76.
Higgs DR et al. Thalassaemia. Lancet 2012; 379: 373–385.
Old J. Hemoglobinopathies and thalassemias. Из: Rimoin DL, et al., eds. Emery and Rimoin’s Principles and Practice of Medical Genetics. 6th ed. Philadelphia, PA: Churchill LivingstoneElsevier, 2013.
Origa R. Beta-thalassemia. Genet Med 2017; 19: 609–619.
Piel FB, et al. The α-thalassemias. N Engl J Med 2014; 371 (20): 1908–1916.
Thein SL. The molecular basis of β-thalassemia. Cold Spring Harb Perspect Med 2013; 3 (5): a011700.
Weatherall DJ. The inherited diseases of hemoglobin are an emerging global health burden. Blood 2010; 115 (22): 4331–4336.
Weatherall DJ, et al. The hemoglobinopathies. Из: Valle D, et al., eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. New York, NY: McGraw-Hill, 2001: 179–190. Доступно по ссылке http://www.ommbid. com. По состоянию на 4 мая 2017 г.
Antonarakis SE, et al. DNA polymorphism and molecular pathology of the human globin gene clusters. Hum Genet 1985; 69 (1): 1–14.
Benz EJ Jr. Disorders of hemoglobin. Из: Longo DL, et al., eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 18th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2012: 852–861.
Gelehrter TD, Collins FS. Principles of Medical Genetics. Baltimore, MD: Williams & Wilkins, 1990.
Kan YW, et al. Deletion of the beta-globin structure gene in hereditary persistence of foetal haemoglobin. Nature 1975; 258 (5531): 162–163.
Orkin SH, Kazazian HH jr. The mutation and polymorphism of the human β-globin gene and its surrounding DNA. Annu Rev Genet 1984; 18: 131–171.
Stamatoyannopoulos G, et al., eds. The Molecular Basis of Blood Diseases. 4th ed. Philadelphia, PA: W.B. Saunders, 2001.
Weatherall DJ. The inherited diseases of hemoglobin are an emerging global health burden. Blood 2010; 115 (22): 4331–4336.
Weatherall DJ, et al. The hemoglobinopathies. Из: Valle D, et al., eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. New York, NY: McGraw-Hill. Доступно по ссылке http://www.ommbid.com. По состоянию на мая 2017 г.
Детерминация пола у млекопитающих. . . . . . . . . . . . . . . с. 378
Ellis PJ, Erickson RP. The sex determination pathway. Из: Erickson RP, et al., eds. Epstein’s Inborn Errors of Development. 3rd ed. Oxford: Oxford University Press, 2016.
Graves JA. In retrospect: Twenty-five years of the sex-determining gene. Nature 2015; 528 (7582): 343–344.
Knower KC, et al. Failure of SOX9 regulation in 46XY disorders of sex development with SRY, SOX9 and SF1 mutations. PLoS One 2011; 6 (3): e17751.
Koopman P, et al. Male development of chromosomally female mice transgenic for Sry. Nature
1991; 351 (6322): 117–121.
Li B, et al. SRY-directed DNA bending and human sex reversal: reassessment of a clinical mutation uncovers a global coupling between the HMG box and its tail. J Mol Biol 2006; 360 (2): 310–328.
Sekido R. SRY: A transcriptional activator of mammalian testis determination. Int J Biochem Cell Biol 2010; 42 (3): 417–420.
Половая дифференцировка. . . . . с. 380
Acherman JC, et al. Disorders of sexual differentiation. Из: Longo DL, et al., eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 18th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2012: 3046–3055.
Cox JJ, et al. A SOX9 duplication and familial 46,XX developmental testicular disorder. N Engl J Med 2011; 364 (1): 91–93.
Ellis PJ, Erickson RP. The sex determination pathway. Из: Epstein’s Inborn Errors of Development. 3rd ed. Oxford: Oxford University Press, 2016.
Goodfellow PN, et al. SRY and primary sexreversal syndromes. Из: Valle D, et al., eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 9th ed. New York, NY:
McGraw-Hill, 2016. Доступно по ссылке www. ommbid.com. По состоянию на 7 мая 2016 г.
Нарушения половой детерминации и половой
дифференцировки. . . . . . . . . . . . . . с. 382
Acherman JC, et al. Disorders of sexual differentiation. Из: Longo DL, et al., eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 18th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2012: 3046–3055.
Bashamboo A, McElreavy K. Mechanisms of sex determination in humans: Insights from disorders of sex development. Sex Dev 2016; 10 (5–6): 313–325.
Medscape. Disorders of sex development. Доступно по ссылке http://emedicine.medscape.com/article/1015520.
Griffin JE, et al. The androgen resistance syndromes: steroid 5 α-reductase deficiency, testicular feminization, and related disorders. Из: Valle D, et al., eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 9th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2016. Доступно по ссылке www.ommbid.com. По состоянию на 13 мая 2017 г.
McElreavey K, Fellous M. Sex determination and the Y chromosome. Am J Med Genet 1999; 89 (4): 176–185.
Mendonca BB, et al. 46,XY disorders of sex development (DSD). Clin Endocrinol (Oxf) 2009; 70 (2): 173–187.
Mongan NP, et al. Androgen insensitivity syndrome. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2015; 29 (4): 569–580.
Ohnesorg T, et al. The genetics of disorders of sex development in humans. Sex Dev 2014; 8 (5): 262–272.
Donohoue PA, et al. Congenital adrenal hyperplasia. Из: Valle D, et al., eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 9th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2016. Доступно по ссылке www.ommbid.com
Speiser PW et al. Congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metabol 2010; 95: 4133–4160 Lin-Su K, et al. Genetic disorders of the adrenal gland. Из: Rimoin DL, et al., eds. Emery and Rimoin’s Principles and Practice of Medical Genetics. 6th ed. New York, NY: Elsevier, 2013. Vakili R, et al. Molecular analysis of the CYP21 gene and prenatal diagnosis in families with
21-hydroxylase deficiency in northeastern Iran. Horm Res 2005; 63 (3): 119–124.
Фоторецептор родопсин . . . . . . . . с. 386
Alberts B, et al. Molecular Biology of the Cell. 6th ed. New York, NY: GS Garland, 2015.
Lodish H, et al. Molecular Cell Biology. 8th ed. New York, NY: W.H. Freeman, 2016.
Nathans J, Hogness DS. Isolation and nucleotide sequence of the gene encoding human rhodopsin. Proc. Nat Acad Sci 1984; 81: 4851–4855.
Stryer L. Molecular basis of visual excitation. Cold Spring Harb Symp Quant Biol 1988; 53 (Pt 1): 283–294.
Stryer L. Biochemistry. 4th ed. New York, NY: W.H. Freeman, 1995.
Wald G. The molecular basis of visual excitation. Nature 1968; 219 (5156): 800–807.
Пигментная дистрофия сетчатки с. 388
Arno G et al. Mutations in REEP6 cause autosomalrecessive retinitis pigmentosa. Am J Hum Genet 2016; 99: 1305–1315.
Dryja TP. Retinitis pigmentosa. Chapter 235. Из: Valle D, et al., eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 9th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2016.
Dryja TP, et al. A point mutation of the rhodopsin gene in one form of retinitis pigmentosa. Nature 1990; 343 (6256): 364–366.
Shankar SP. Hereditary retinal and choroidal dystrophies. Из: Rimoin DL, et al., eds. Emery and Rimoin’s Principles and Practice of Medical Genetics. 6th ed. New York, NY: Elsevier, 2013.
Sheffield VC, et al. Genomics and the eye. N Engl J Med 2011; 364 (20): 1932–1942.
Wright AF, et al. Photoreceptor degeneration: genetic and mechanistic dissection of a complex trait. Nat Rev Genet 2010; 11 (4): 273–284.
Deeb SS, et al. The molecular basis of variation in human color vision. Clin Genet 2005; 67 (5): 369–377.
Deeb SS, et al. Color vision defects. Из: Rimoin DL, et al., eds. Emery and Rimoin’s Principles and Practice of Medical Genetics. 6th ed. New York, NY: Elsevier.
Motulsky AG, et al. Color vision and its genetic defects. Из: Valle D, et al., eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 9th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2016. Доступно по ссылке www.ommbid.com. По состоянию на 14 мая 2017 г.
Falk RE, Pandya A. Hereditary hearing impairment. Из: Rimoin DL, et al., eds. Emery and Rimoin’s Principles and Practice of Medical Genetics. 6th ed. New York, NY: Elsevier.
Hereditary Hearing Loss. Доступно по ссылке http://hereditaryhearingloss.org/. По состоянию на 18 мая 2017 г.
Hilgert N, et al. Function and expression pattern of nonsyndromic deafness genes. Curr Mol Med 2009; 9 (5): 546–564.
Lalwani AK. Disorders of hearing loss. Из: Longo DL, et al., eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 18th ed. New York, NY: McGraw-Hill Medical, 2012: 248–255.
Petit C, et al. Hereditary hearing loss. Из: Valle D, et al., eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 9th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2016. Доступно по ссылке www.ommbid.com. По состоянию на 18 мая 2017 г.
Smith RJH, et al. Sensorineural hearing loss in children. Lancet 2005; 365 (9462): 879–890.
Toriello H, Smith DS, eds. Hereditary Hearing Loss and Its Syndromes. 3rd ed. Oxford: Oxford University Press, 2013.
Обонятельные рецепторы . . . . . . с. 394
Buck L, Axel R. A novel multigene family may encode odorant receptors: a molecular basis for odor recognition. Cell 1991; 65 (1): 175–187.
Doty RL, Bromley SM. Disorders of smell and taste. Из: Longo DL, et al., eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 18th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2012: 241–247.
Emes RD, et al. Evolution and comparative genomics of odorantand pheromone-associated genes in rodents. Genome Res 2004; 14 (4): 591–602.
Keller A, et al. Genetic variation in a human odorant receptor alters odour perception. Nature 2007; 449 (7161): 468–472.
Ngai J, et al. The family of genes encoding odorant receptors in the channel catfish. Cell 1993; 72 (5): 657–666.
Adler E, et al. A novel family of mammalian taste receptors. Cell 2000; 100 (6): 693–702.
Bachmanov AA, et al. Taste receptor genes. Annu Rev Nutr 2007; 27: 389–414.
Buck LB. The molecular architecture of odor and pheromone sensing in mammals. Cell 2000; 100 (6): 611–618.
Chandrashekar J, et al. T2Rs function as bitter taste receptors. Cell 2000; 100 (6): 703–711.
Doty RL, Bromley SM. Disorders of smell and taste. Из: Longo DL, et al., eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 18th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2012: 241–247.
Dulac C. The physiology of taste, vintage 2000. Cell 2000; 100 (6): 607–610.
Fischer A, et al. Evolution of bitter taste receptors in humans and apes. Mol Biol Evol 2005; 22 (3): 432–436.
Хромосомные аберрации . . . . . . . с. 398
Bouе A, et al. Cytogenetics of pregnancy wastage. Adv Hum Genet 1985; 14: 1–57.
Curry CJ. Autosomal Trisomies. Из: Rimoin DL, et al., eds. Emery and Rimoins’s Principles and Practice of Medical Genetics. 6th ed. NewYork, NY: Elsevier, 2013.
Epstein CJ. Down syndrome (trisomy 21). Из: Valle D, et al., eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 9th ed. NewYork, NY: McGraw-Hill, 2016. Доступно по ссылке www.ommbid.com.
Mikhail FM. Chromosomal basis of inheritance. Из: Rimoin DL, et al., eds. Emery and Rimoins’s Principles and Practice of Medical Genetics. 6th ed. New York, NY: Elsevier, 2013.
Miller OJ, Therman E. Human Chromosomes. 4th ed. New York, NY: Springer-Verlag, 2001.
Schwartz S, Hassold T. Chromosome disorders. Из: Longo DL, et al., eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 18th ed. Longo DL, et al., eds. New York: McGraw-Hill, 2012: 509–518.
Acherman JC, et al. Disorders of sex development. Из: Longo DL, et al., eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 18th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2012: 3046–3055.
Bondy CA. New issues in the diagnosis and management of Turner syndrome. Rev Endocr Metab Disord 2005; 6 (4): 269–280.
DeGrouchy J, Turleau C. Clinical Atlas of Human Chromosomes. 2nd ed. NewYork, NY: JohnWiley & Sons, 1984.
Bouе A, et al. Cytogenetics of pregnancy wastage. Adv Hum Genet 1985; 14: 1–57.
Gravholt CH. Sex chromosome abnormalities. Из: Rimoin DL, et al., eds. Emery and Rimoins’s Principles and Practice of Medical Genetics. 6th ed. New York, NY: Elsevier, 2013.
Lauritsen JG. The cytogenetics of spontaneous abortion. Res Reprod 1982; 14: 3–4.
Miller OJ, et al. Human Chromosomes. 4th ed. Heidelberg: Springer-Verlag, 2001.
Otter M, et al. Triple X syndrome: a review of the literature. Eur J Hum Genet 2010; 18 (3): 265– 271.
D»Angelo CS, et al. Extending the phenotype of monosomy 1p36 syndrome and mapping of a critical region for obesity and hyperphagia. Am J Med Genet A 2010; 152A (1): 102–110.
Spinner NB, et al. Deletions and other structural abnormalities of autosomes. Из: Rimoin DL, et al., eds. Emery and Rimoin’s Principles and Practice of Medical Genetics. 6th ed. New York, NY: Elsevier, 2013.
Vissers LE, et al. Microdeletion and microduplication syndromes. Methods Mol Biol 2012; 838: 29–75.
Краткое руководство по генетической диагностике . . . с. 404
Aase JM. Diagnostic Dysmorphology. New York, NY: Plenum, 1990.
Childs B. A logic of disease. In: Valle D, et al., eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 9th ed. New York, NY: McGraw-Hill. 2016. Доступно по ссылке www. ommbid.com.
Harper PS. Practical Genetic Counselling. 7th ed. London: Edward Arnold, 2010.
Horaitis R, et al. Mutation databases: overview and catalogues. Из: Valle D, et al., eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 9th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2016. Доступно по ссылке: www.ommbid. com.
Jones KL, et al. Smith’s Recognizable Patterns of Human Malformation. 7th ed. Philadelphia, PA: W.B. Saunders, 2016.
Jorde LB, et al. Medical Genetics. 5th ed. Philadelphia, PA: Mosby-Elsevier, 2015.
Lupski JR, et al. Clan genomics and the complex architecture of human disease. Cell 2011; 147 (1): 32–43.
McKusick VA. Mendelian Inheritance in Man. A Catalog of Human Genes and Genetic Disorders. 12th ed. Baltimore, MD: Johns Hopkins University Press, 1998.
Misfeldt S, et al. The practice of genetics in clinical medicine. Из: Longo DL, et al., eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 18th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2012: 519–525.
OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man). Доступно по ссылке www.ncbi.nlm.nih.gov/ omim. Ссылки на диагностические лаборатории находятся здесь: www.ncbi.nlm.nih. gov/sites/GeneTests/.
Rimoin DL, et al. Emery and Rimoins’s Principles and Practice of Medical Genetics. 6th ed. New York, NY: Elsevier, 2013.
Stevenson RE, et al., eds. Human Malformations and Related Anomalies. 3rd ed. Oxford: Oxford University Press, 2015.
Генотерапия и терапия стволовыми клетками . . . . . . . . . . с. 406
Genetics Home Reference (NIH). Генная терапия. Доступно по ссылке https://ghr.nlm.nih. gov/primer/therapy/. По состоянию на 29 мая 2017 г.
Kessler JA. Applications of stem cell biology in clincial medicine. Из: Longo DL et al, eds. Harrison’s Principles of Internatal Medicine. 18th ed. New York: McGraw-Hill 2012, p. 543– 551.
Mosteiro L, et al. Tissue damage and senescence provide critical signals for cellular reprogramming in vivo. Science 2016; 354 (6315): 1020.
Nabel GJ. Genetic, cellular and immune approaches to disease therapy: past and future. Nat Med 2004; 10 (2): 135–141.
Robinton DA, et al. The promise of induced pluripotent stem cells in research and therapy. Nature 2012; 481 (7381): 295–305.
Sauderson NRR, et al. Gene therapy: from theoretical potential to clinical implementation. Из: Rimoin DL, et al., eds. Emery and Rimoin’s Principles and Practice of Medical Genetics. 6th ed. New York, NY: Elsevier, 2016.
Treacy EP. Treatment of genetic disease. Из: Valle D, et al., eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 9th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2016. Доступно по ссылке http://ommbid.mhmedical.com. По состоянию на 30 мая 2017 г.
Локусы наследственных заболеваний человека . . . . . . . . . . с. 408
Amberger JS, et al. The morbid anatomy of the human genome. Из: Valle D, et al., eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 9th ed. New York, NY: McGraw-Hill. Доступно по ссылке http://ommbid.mhmedical.com.
Childs B. Genetic Medicine. Baltimore, MD: Johns Hopkins University Press, 1999.
McKusick VA. Mendelian Inheritance in Man. A Catalog of Human Genes and Genetic Disorders. 12th ed. Baltimore, MD: Johns Hopkins University Press, 1998. Доступно по ссылке www.ncbi.nlm.nih.gov/omim.
