Ограниченный протеолиз в патогенезе повреждения клетки

К числу фундаментальных достижений молекулярной биологии последних 10-15 лет относятся понимание сущности ограниченного протеолиза и перекисного окисления липидов.

Ограниченный протеолиз принимает участие в механизмах белко­вого синтеза, образовании биологически активных веществ полипептидной природы. Ограниченный протеолиз является особой формой биологического контроля уровня накопления и времени действия биологически активных веществ.

В качестве примера можно привести в целом известный вам эффект действия адреналина.

Адреналин вызывает спазм сосудов, однако в зоне снижения кровообращения активируется ограниченный протеолиз, накапливают­ся биологически активные полипептиды вазодилятаторного действия и сосуды расширяются.

Ограниченный протеолиз включен в биогенез практически всех ферментов, гормонов, биологически активных пептидов, то есть ос­новных биорегуляторов, которые определяют характер метаболизма и нормальное функционирование органов и систем.

Объем и скорость течения ограниченного протеолиза строго регламентируются ингибиторами ферментов протеолиза. Нарушение ди­намического равновесия между ферментами и их ингибиторами изменя­ет ход реакции, вызывает изменение функционального проявления в патологии.

Разберем два примера.

Мы с вами уже разобрали, что смена реакций спазма сосудов под действием адреналина их расширением обусловлена накоплением продуктов ограниченного протеолиза - вазоакгивных полипептидов. Если в этих условиях заблокировать активность ограниченного про­теолиза путем введения ингибиторов этого процесса, то спазм сосу­дов резко удлинится, что выгодно в пролонгировании его лечебного действия в офтальмологической практике.

Другой пример.

Вы знаете, что мышечные клетки резистивных сосудов имеют разные рецепторы к адреналину.

При гиперкатехоламинемии в зонах с преобладанием α-адренорецепторов (кожа, подкожная клетчатка, печень, кишечник, почки, поджелудочная железа) наступает спазм сосудов, а в зонах с β-рецепцией - расширение сосудов (сердце, легкие, головной мозг). Этот эффект имеет большое значение в централизации кровообращения при патологических состояниях. Большое накопление биологически актив­ных веществ в результате нарушений клеточного метаболизма в зо­нах слабого кровоснабжения приводит к смене системного спазма со­судов в зоне с α-адренорецепцией на их системное расширение, то есть системная вазодилятация начинает преобладать над системной вазоконстрикцией. При этом резко снижается артериальное давление, происходит дезорганизация кровообращения вплоть до развития шока и гибели организма. В этих условиях введение в организм больших доз ингибиторов предупреждает повреждение клеток, образование полипептидов вазодилятаторного действия, следовательно, и дезорганизацию кровообращения.

Перекисное и свободнорадикальное окисление в патогенезе повреждения клетки

Перекисное окисление липидов является жизненно важным звеном в регуляции липидного состава биомембран и мембраносодержащих ферментов, участвует в регуляции проницаемости и в транспорте веществ через мембрану, в транспорте электронов в цепи дыха­тельных ферментов, в синтезе простагландинов и лейкотриенов, в метаболизме катехоламинов и стероидных гормонов, дифференцировке и скорости клеточного деления.

Нарушения метаболизма, возникающие при гипоксии, ведут к повышению в клетке уровня свободных радикалов, накоплению ве­ществ, катализирующих перекисное окисление липидов (HAДH₂ - вос­становленный никотинамидадениндинуклеотид, НАДФН₂ - восстановлен­ный никотинамидадениндинуклеотид-фосфат, восстановленный глютатион, металлы с переменной валентностью).

В настоящее время считается доказанным, что только конеч­ные продукты перекисного окисления липидов: диеновые конъюгаты, шиффовы основания, свободные радикалы очень токсичны, они ока­зывают повреждающее действие на мембраны клетки и клеточные структуры. Радикалы - нестойкие, активные частицы. Наличие не­спаренного электрона обусловливает высокую их химическую актив­ность. Характерной чертой их участия в химической реакции явля­ется возможность возникновения цепной реакции, когда вместо радикала, вошедшего в реакцию, возникает новый активный радикал.

Свободные радикалы вступают в реакции с большим количеством биологически важных веществ и вносят дезорганизацию в функ­циональные биохимические системы. При системном характере нарушений обнаруживаются признаки тяжелого поражения клеток всего организма.

Одними из важных компонентов живой клетки, вовлекаемые в свободнорадикальное окисление, являются липиды.

Перекисное окисление ненасыщенных жирных кислот приводит к деструктивным нарушениям клеточных мембран, мембран органелл, нарушениям ионного транспорта, активности мембраносвязанных ферментов.

Активация перекисного окисления липидов является одним из ведущих патогенетических механизмов лучевой болезни, опухолево­го перерождения клеток. Как показали исследования, проведенные на нашей кафедре, активация перекисного окисления липидов являет­ся определяющим фактором в поражении клеток, органов и тканей при шоковых состояниях.

В организме имеется система антиоксидантной защиты - это каталаза, супероксиддисмутаза. Биоантиокислители, обладающие способностью связывать перекисные радикалы:

• Токоферол (Вит. Е)

• Убихинон

• Серосодержашие соединения - цистеин, глютатион и др.

• Соединения селена.

Антиоксидант α-токоферол отдает электрон и протон свободно­му радикалу и инактивирует его, то есть прерывает реакцию свободнорадикального окисления.

Антирадикальным свойством обладают стероидные гормоны (глюкокортикоиды, эстрогены), что является одним из противовоспалительных механизмов их действия.