Фолиевая кислота (Фолацин. Витамин в9. Витамин Вс).
Химическое строение и свойства. Витамин обнаружили в 1930 г., когда было показано, что люди с определенным типом мегалобластической анемии могли быть излечены принятием в пищу дрожжей или экстракта печени. В 1941 г. фолиевая кислота была выделена из зеленых листьев (от лат. folium – лист, отсюда и название витамина). Витамином ВС это соединение назвали из-за его способности излечивать анемию у цыплят (от англ. сhicken –цыпленок).
Витамин состоит из трех компонентов: гетероциклического остатка птеридина, парааминобензойной кислоты (ПАБК), которая может самостоятельно регулировать рост многих бактерий, и глутаминовой кислоты (несколько остатков). В организме человека птеридиновое кольцо не синтезируется, поэтому удовлетворение потребности в фолацине полностью зависит от его поступления с пищей.
Фолиевая кислота плохо растворима в воде и органических растворителях, но хорошо в щелочных растворах. Разрушается под действием света, при обработке и консервировании овощей.
Метаболизм. Витамин В9 , всасываясь в тонком кишечнике, восстанавливается в энтероцитах до тетрагидрофолиевой кислоты (ТГФК) и N5-метил-ТГФК. В крови основное количество витамина входит в состав эритроцитов. Депонируется он в печени, почках и слизистой оболочке кишечника.
В клетках организма фолиевая кислота восстанавливается в активную форму – ТГФК – с помощью NADPH.H+ -зависимых ферментов: фолатредуктазы (1) и дигидрофолатредуктазы (2):
1. ФК + НАДФH.H+ ДГФК + НАДФ+
2. ДГФК+ НАДФH.H+ ТГФК + НАДФ+
Оба фермента нуждаются в антиоксидантной (препятствующей окислительному разрушению) защите. Эту функцию выполняет витамин С. Отсюда становится понятным, почему проявления фолиевой недостаточности могут быть ослаблены назначением аскорбиновой кислоты.
Активность дигидрофолатредуктазы блокируется конкурентными аналогами фолата – аминоптерином и метотрексатом, широко применяющимися в онкологической практике с целью угнетения размножения раковых клеток.
Избыток фолацина выводится с мочой, калом и потом.
Биохимические функции. Коферментная форма фолиевой кислоты – ТГФК – необходима для мобилизации и использования в реакциях метаболизма одноуглеродных функциональных групп: метильной (- СН3), метиленовой (- СН2 -), метенильной (-СН =), формильной (– СНО) и формиминогруппы (СН=NH). Присоединение этих групп к 5-му или к 10-му атому азота ТГФК осуществляется ферментативно.
Важнейшими реакциями с участием одноуглеродных фрагментов, связанных с ТГФК, являются:
1) N5,N10-метенил-ТГФК и N10-формил ТГФК служат донорами соответствующих одноуглеродных радикалов при синтезе пуриновых нуклеотидов;
2) N5-метил-ТГФК вместе с витамином В12 участвуют в переносе метильной группы в реакциях синтеза дезокси-ТМФ и метионина;
3) ТГФК вовлекается в метаболизм аминокислот: серина, глицина (см. выше) и метионина.
Гиповитаминоз. Поскольку одноуглеродные группы играют исключительно важную роль в биосинтезе нуклеиновых кислот, моно- и динуклеотидов, а также в биосинтезе белков, становятся понятными те глубокие нарушения, которые наблюдаются при фолатном гиповитаминозе.
Основным клиническим проявлением недостатка фолиевой кислоты является заболевание анемией. Анемия называется мегалобластической, макроцитарной. В крови появляются большие незрелые кроветворные клетки - мегалобласты. Снижается количество эритроцитов и гемоглобина, причем эритропения выражена в большей степени, чем снижение уровня гемоглобина (в отличие от железодефицитной анемии). Характерно появление в крови гиперсегментированных многоядерных лейкоцитов с большим числом тяжей между сегментами ядер.
В эритроцитарном, миелоидном и мегакариоцитарном ростках костного мозга отмечаются выраженные мегалобластические изменения. Клетки костного мозга отличаются высокой скоростью деления, поэтому они особо чувствительны к нарушению синтеза нуклеиновых кислот, возникающему при дефиците витамина В9. Схожие симптомы отмечаются и при недостатке витамина В12, так как обмен обоих витаминов взаимосвязан.
При недостаточности фолатов отмечаются слабость, головная боль, обмороки, бледность кожи, красный саднящий язык, диарея. Больные раздражительны, враждебны, у них плохая память, паранойя.
Описаны врожденные нарушения обмена фолиевой кислоты, проявляющиеся мегалобластической анемией, сочетающейся с нарушением психического развития. Она развивается у младенцев вследствие врожденного нарушения всасывания фолатов в тонком кишечнике. Мегалобластическая анемия может развиваться вследствие врожденного дефекта фолатредуктазы (при этом нарушается превращение фолиевой кислоты в ее коферментную форму – N5-формил-ТГФК) или формиминотрансферазы – фермента, необходимого для образования N5-формимино-ТГФК из гистидина. Другие разновидности анемии затрагивают иные пути метаболизма фолатов.
Гипервитаминоз не описан. Даже при приеме доз, в 20–40 раз превышающих физиологические, токсических эффектов не отмечалось (в клинических испытаниях больные атеросклерозом принимали до 80 мг/сутки витамина В9).
Оценка обеспеченности организма фолацином. Об обеспеченности организма фолиевой кислотой можно судить по содержанию ее в крови (лучше – в плазме крови). Содержание фолацина в моче, как правило, не является достоверным критерием обеспеченности организма этим витамином. Быстрое удаление витамина из крови при внутривенном его введении может указывать на недостаточную потребность организма в этом витамине (активный «захват» тканями).
Нередко об обеспеченности организма витамином Вс судят по косвенным показателям: по морфологическим изменениям крови и костного мозга, а также по уровню выведения некоторых продуктов обмена витамина с мочой (формиминоглутаминовой или уроканиновой кислот).
Суточная потребность
При скудном питании рекомендуемая доза составляет 150– 200 мкг фолиевой кислоты ежедневно, лечебная доза – до 2 мг в сутки.
Особое значение приобретает достаточная обеспеченность фолиевой кислотой в ранние сроки беременности: на 2–й неделе (начало развития головного мозга) даже кратковременный дефицит этого витамина может привести к появлению врожденных уродств, нарушению физического и психического развития новорожденного.
Однако дефицит фолата имеет другие недавно изученные биологические последствия, включая ненормально высокий уровень урацила в ДНК. Последнее, как указывалось выше, является следствием лимита биосинтеза тиминовых нуклеотидов. Этот феномен ведет к хромосомным поломкам, обуславливающим в значительной степени дефект нервной трубки в период эмбриогенеза. Уже не вызывает сомнений, что появление таких врожденных пороков развития, как spina bifida и анэнцефалия, патогенетически связано с дефицитом фолата. Их предупреждение, как показывает мировой опыт, достигается назначением фолиевой кислоты на протяжении всего периода беременности в дозе не менее 400 мкг в сутки, особенно важно это делать в раннем сроке, когда нервная система плода развивается особенно быстро.