Учение о критических периодах развития человека. Аномалии развития
Эмбриональное развитие возможно лишь при оптимальном сочетании внутренних и внешних условий. Результаты классических исследований эмбриолога П. Г. Светлова (1960) указали на два критических периода в развитии плацентарных млекопитающих, связанных с периодами имплантации и плацентации. Однако этими двумя периодами не исчерпывается проблема критических периодов. В процессе закладки каждого органа также существуют особо чувствительные периоды, когда воздействие неблагоприятных факторов среды может вызвать то или иное отклонение в его развитии (т. е. аномалию). В критические периоды зародыш или плод становится высоко реактивным и лабильным по отношению к действию внешних факторов. Аномалии развития возникают при этом в силу того, что борьба организма с разрушительными процессами (т. е. регуляторная функция органов и систем плода) в эти периоды может быть ослаблена. Непосредственной причиной аномалии может послужить либо остановка развития той или иной системы организма в критический период, либо нарушение координации в скорости компенсаторных ответных реакций систем развивающегося плода. Чем на более ранней стадии своего развития находится эмбрион, тем его ответная реакция на действие патогенного фактора больше отличается от реакции систем взрослого организма.
В онтогенезе человека к критическим периодам относят: оплодотворение; имплантацию (7—8-е сутки эмбриогенеза); развитие осевого комплекса зачатков органов и плацентацию (3-я неделя); развитие головного мозга (15—20-я неделя); формирование основных систем организма, в том числе половой (20—24-я неделя); рождение; период до 1 года; половое созревание (11-16 лет).
К наиболее частым факторам, нарушающим нормальный эмбриогенез, принадлежат:
1. Перезревание женской половой клетки, нарушение обмена веществ у матери, гипоксия, содержание в крови матери токсических веществ (например, лекарственных препаратов, наркотических веществ, никотина, алкоголя и др.), инфекция, особенно вирусная.
2. Для развития теплокровных животных и человека большое значение имеет температура тела. Длительное перегревание организма матери приводит к аномалиям развития плода.
3. Рентгеновское облучение опасно в связи с возможными мутациями, так как клетки эмбриональных зачатков особенно чувствительны к радиации.
Гибель эмбрионов в различные периоды онтогенеза неравномерна среди зародышей мужского и женского полов: чем ближе к началу беременности, тем больше среди погибших зародышей мужского пола. Это связано с тем, что в эмбриогенезе возникает больше зародышей мужского пола, чем женского. Так, соотношение количества эмбрионов мужского и женского полов в 1-й месяц беременности составляет 600:100, а на 5-м месяце — 140:100. Если считать, что в среднем на 1000 беременностей погибает 300 плодов, то величина внутриутробной смертности представляется следующими показателями: в 1-й лунный месяц погибает 112 эмбрионов, во 2-й — 72, в 3-й — 43, а затем показатели снижаются до единичных. Таким образом, на первые два месяца беременности приходится около 2/3 всех случаев гибели эмбрионов.
Точное число аномально развивающихся беременностей на стадии зиготы неизвестно, поскольку на этой стадии беременность сложно диагностировать. Приблизительно подсчитано, что из числа беременностей, заканчивающихся спонтанными абортами, половина сопровождается хромосомными дефектами зародыша. Подобные аборты расцениваются как «естественное средство» элиминации зародышей с генетическими дефектами и уменьшения числа врожденных уродств. По современным прогнозам, за счет спонтанного аборта генетически неполноценных зародышей число новорожденных с врожденными генетическими дефектами снижается с 12 до 2—3%. Используя методы фертилизации «in vitro» и разрабатывая современные биологические технологии, мы приближаемся к возможности анализировать состояние ДНК зародышей, предупреждать и корригировать врожденную патологию. Расшифровка генома человека, о которой было сообщено 26 июня 2000 г., практически завершена и в большой степени будет этому способствовать.
Патологические процессы, протекающие в организме матери в течение первых 7 сут после оплодотворения, могут привести к эктопической (внематочной) беременности. Последняя составляет 0,8—2,4 случая на 100 доношенных беременностей (около 6% стационарной гинекологической патологии). В 98—99% случаев зародыш прикрепляется в маточной трубе. Яичниковая, шеечная и абдоминальная формы беременности встречаются редко. Летальность при эктопической беременности составляет около 7% всех смертей беременных женщин. Наличие эктопической беременности в анамнезе является частой причиной вторичного бесплодия. Действие разнохарактерных патологических факторов в раннем эмбриогенезе человека может вызвать предлежание плаценты и пузырный занос. При продолжающемся влиянии неблагоприятных факторов в патологическое развитие вовлекаются многие органы зародыша, в первую очередь — ЦНС, сердце и др. Только с 63-го дня беременности опасность развития аномалий эмбриогенеза начинает уменьшаться. Все представленные выше факты накладывают большие обязательства на будущих родителей в плане предупреждения действия на организм беременной женщины вредных факторов среды и эмоционального стресса, особенно в период, когда зародыш находится в ранней фазе развития и женщина не знает о своей беременности.
Таким образом, гибель зародыша возможна с самых ранних стадий развития, в результате спонтанных абортов (до 30% зародышей) и внематочной (эктопической) беременности.
Следующим после оплодотворения наиболее чувствительным периодом к действию тератогенов является период с 3-й по 8-ю неделю развития. Высокие дозы алкоголя, например в период гаструляции, поражают клетки передней области зародышевого диска. Впоследствии это результируется в голопрозэнцефалии — недоразвитии переднего мозга плода (при этом боковые желудочки мозга часто сливаются в один, глаза резко сближены — гипотелоризм). Под действием тератогенных факторов, а также генных нарушений может развиваться так называемая каудальная дисгенезия (сериномелия). При сериномелии имеет место недостаточное развитие мезодермы в каудальной области зародыша, в результате чего у плода отмечаются недоразвитие нижних конечностей, аномалии позвоночника, почечная агенезия, неперфорированный анус, а также дефекты гениталий. Большой риск рождения детей с сериномелией имеют матери, больные сахарным диабетом.
К 27 суткам физиологической беременности происходит замыкание переднего и заднего нейропоров. Если не закрывается задний нейропор, возникает spina bifida, или спинномозговая грыжа. В зависимости от того, какой она величины (каков размер несомкнутого участка нервной трубки), возможен тот или иной исход и прогноз.
Если участок небольшой, новорожденный может быть жизнеспособным, если обширен — прогноз неблагоприятный. Несмыкание переднего нейропора приводит к тяжелой патологии развития — анэнцефалии, исход которой всегда летален. В этом случае передняя часть нервной трубки (передний мозг) сохраняет контакт с амниотической жидкостью, которая вызывает дегенерацию, не формируется также свод черепа. Подобная аномалия развития встречается приблизительно в 0,1% всех беременностей. Следует помнить, что некоторые лекарственные препараты обладают тератогенным действием, и их применение в период беременности, например в период гаструляции, может привести к развитию уродств (в том числе дефектов нервной системы), не совместимых с жизнью.
Следовательно, в раннем эмбриогенезе человека закладывается большая часть аномалий и уродств развития (табл. 4).
Около 10% причин смерти детей после рождения обусловлено врожденной патологией. Статистика утверждает, что у 2,5% новорожденных регистрируются резко выраженные аномалии развития. Столь высокая частота пороков обусловлена сложностью эмбрионального развития, наличием нескольких критических периодов в эмбриогенезе, когда зародыш наиболее подвержен влиянию тератогенных факторов, а также неблагоприятным состоянием экологической среды. По данным медицинской статистики, около 20% врожденных пороков обусловлены нарушением структуры генов — генопатиями; 10% — нарушением структуры хромосом (хромосомными аберрациями) и 10% — перенесенной внутриутробной инфекцией. Остальную долю составляют пороки невыясненной этиологии. Существует множество классификаций аномалий развития, в основу которых положены разные причины и принципы группировки патологических отклонений в организме ребенка.
В соответствии с периодизацией эмбрионального развития различают пороки, обусловленные гаметопатиями, аномалии развития бластулы (бластулопатии), эмбриопатии — нарушения органогенеза, пороки развития плаценты.
Гаметопатии. Причины аномалий развития плода (ребенка) могут возникнуть еще до его зачатия. Ими являются нарушения физиологического развития мужских и женских половых клеток — гаметопатии. Характер подобных нарушений разнообразен — это локальные изменения генетического аппарата клеток (мутации генов), нарушения численности хромосом, изменения структуры хромосом — хромосомные аберрации. Примером пороков, связанных с мутациями генов, являются энзимопатии, или болезни обмена веществ. Так, при фенилкетонурии, обусловленной наследованием дефектного гена, ответственного за метаболизм аминокислоты фенилаланина, нарушается развитие клеток центральной нервной системы, почек и других органов. Дети с таким пороком умственно отсталы, страдают патологией почек. При мутации гена, кодирующего структуру соединительнотканных белков, рождаются дети с синдромом Морфана. У них нарушен гистогенез соединительной ткани различных органов — сердца, скелета, сосудов и др. При мутациях генов Х-хромосомы (как мужской, так и женской половых клеток) возникают такие системные заболевания, как мышечная дистрофия Дюшенна, гемофилия и пр.
Примером пороков, обусловленных хромосомными аберрациями гамет, является синдром Дауна (трисомия по 21 паре аутосом). У таких детей имеются нарушения органогенеза сердца, кишечника. Для синдрома Клайнфельтера (когда в геноме зародыша имеются три половые хромосомы — XXY) характерны нарушения развития половых желез.
Важно подчеркнуть, что этап гаметогенеза (прогенеза), или доэмбрионального развития, является ключевым, и нарушения в структуре гамет, которые могут возникнуть в результате влияния на организм родителей неблагоприятных социальных, экологических и производственных факторов, во многом будут определять состояние здоровья их будущего ребенка.
Бластулопатии — уродства, возникающие в результате нарушения процесса дробления зародыша. Это выражается в развитии двух или нескольких аномальных близнецов из одной зиготы. Близнецы рождаются сросшимися, сращения бывают в области груди — торакопаги, головы — краниопаги, таза — ишиопаги (рис. 41).
Нарушения дробления у человека проявляются также в развитии здоровых разделенных однояйцевых близнецов из одной оплодотворенной яйцеклетки. Зигота делится на 4 бластомера, и в последующем каждый бластомер формирует самостоятельный зародышевый диск и первичную полоску. Подобное нарушение дробления не относится к патологии, поскольку в дальнейшем рождаются здоровые дети. Близнецы могут быть дихориальные имонохориальные (т. е. с разной и с общей плацентой). Это зависит от стадии развития зародыша, от сроков, когда произошло раздвоение. Если разделение произошло на стадии морулы, то, вероятнее всего, произойдет развитие дихориальных близнецов.
Таблица 4