Антигены щитовидной железы, вовлеченные в аутоиммунный процесс
Аутоиммунные заболевания щитовидной железы (ЩЖ) являются классической моделью органоспецифической патологии. Их можно подразделить на две основные группы
- Болезнь Грейвса, протекающая с тиреотоксикозом, как правило, диффузным увеличением ЩЖ, которая может сочетаться с эндокринной офтальмопатией, микседемой и акропатией,
- Аутоиммунный тиреоидит (АИТ), который включает два основных варианта: классический гипертрофический вариант (тиреоидит Хашимото), протекающий на фоне эутиреоза или гипотиреоза и атрофический вариант АИТ, который сопровождается гипотиреозом. АИТ может иметь транзиторный характер (чередование фаз тиреотоксикоза и гипотиреоза); например, послеродовый тиреоидит, который встречается примерно у 5 – 6% женщин.
За исключением стимулирующих антител к рецептору ТТГ (АТ-рТТГ), антитела к ЩЖ не играют ключевой роли в патогенезе аутоиммунных заболеваний ЩЖ, и появляются в процессе аутоиммунной агрессии, когда происходит деструкция тиреоцитов Т-клетками. Тем не менее, определение уровня циркулирующих антител к ЩЖ в клинической практике может подтвердить аутоиммунную природу тех или иных заболеваний ЩЖ, а также помочь в их диагностике.
К наиболее значимым по сегодняшним представлениям антигенам ЩЖ относится тиреоглобулин (ТГ), тиреоидная пероксидаза (ТПО) и рецептор к ТТГ (рТТГ).
Если говорить о взаимосвязи между системой ТТГ-рТТГ и ТПО и ТГ, то активация ТТГ каскада аденилатциклаза-цАМФ приводит к захвату йода, синтезу ТПО и ТГ, а также секреции гормонов, тогда как активация фосфолипазы С стимулирует продукцию перекиси водорода, а также иодирование и синтез тиреоидных гормонов.
ТГ – матрица для синтеза тиреоидных гормонов, представляет собой гликопротеид, состоящий из двух идентичных субъединиц с молекулярным весом по 330 кДа. Он синтезируется фолликулярными тиреоцитами и в области апикальной мембраны тиреоцита иодируется по тирозильным остаткам.
Чем более высок уровень иодирования ТГ, тем выше его иммуногенность. В небольших количествах ТГ высвобождается из ЩЖ в кровоток, где он оказывается доступным для иммунокомпетентных клеток. ТГ может вызвать образование антител и другим антигенам ЩЖ, то есть может рассматриваться, как аутоантиген.
Нормальный интервал ТГ – 1.4-74 нг/мл
Повышение – опухоли щитовидной железы, подострый тиреоидит, аденома ЩЖ, гипероиреоз, метастазы рака ЩЖ, эндемический зоб, дефицит йода, многоузловой токсический зоб
Снижение – гипофункция ЩЖ, гиперфункция ЩЖ, вызванная передозировкой гормонов ЩЖ
ТПО расположена на апикальной поверхности тироцитов, где катализирует иодирование молекулы ТГ. Небольшие концентрации ТПО могут быть выявлены в системном кровотоке, при этом её уровень и иммуногенные свойства оказываются значительно меньше, чем у ТГ. Тем не менее, антитела против ТПО при аутоиммунных заболеваниях ЩЖ встречаются чаще, чем АТ-ТГ, и являются их более чувствительным маркером.
АТ-ТГ выявляются у 70-80% пациентов с АИТ и у 30-50% пациентов с болезнью Грейвса, а также у 10-15% пациентов с неаутоиммунными заболеваниями ЩЖ, в том числе у 15-30% пациентов с дифференцированной карциномой щитовидной железы.
Серьезной проблемой является интерференция АТ-ТГ при определении уровня ТГ. Определение уровня ТГ в сыворотке, содержащей АТ-ТГ, представляет существенные трудности из-за связывания ТГ эндогенными антителами, а также, возможно, в связи с повышением метаболического клиренса ТГ вследствие его вытеснения из иммунных комплексов ТГ+АТ-ТГ. Чтобы избежать проблем, необходимо уровень ТГ определяться совместно с АТ-ТГ.
АТ-ТПО определяются у 90 — 95% пациентов с АИТ и у 80% пациентов с болезнью Грейвса, а также у 15 — 20% пациентов с неаутоиммунными заболеваниями ЩЖ. Определение уровня АТ-ТПО у беременных женщин позволяет выделить группу риска по развитию послеродового тиреоидита, риск которого у носительниц этих антител достигает 50%.
Показанием для определения уровня АТ-ТГ и АТ-ПТО является подозрение на АИТ, которое может базироваться на семейном анамнезе аутоиммунных заболеваний ЩЖ, а также при выявлении у пациента первичного гипотиреоза и/или зоба. Тем не менее, отсутствие АТ-ТПО, как и АТ-ТГ, не исключает возможность наличия АИТ, поскольку у очень небольшого числа пациентов, чаще в возрасте до 20 лет, циркулирующие антитела к ЩЖ при АИТ могут отсутствовать.
У здоровых людей также может быть выявлено легкое или умеренно выраженное повышение уровня АТ-ТГ и/или АТ-ТПО. По данным исследований, проведенных в Великобритании, у 26% взрослых женщин и у 9% здоровых мужчин были выявлены АТ-ТПО и/или АТ-ТГ, что ассоциировано с повышенным риском развития гипотиреоза. Распространенность носительства АТ-ТГ и АТ-ТПО увеличивается с возрастом, достигая максимума среди женщин в возрасте 40-60 лет.
Антитела к рецептору ТТГ
Антитела к рецептору ТТГ (АТ-рТТГ) имеют прямое и основное патогенетическое значение при болезни Грейвса. АТ-рТТГ могут либо напрямую стимулировать функцию ЩЖ, либо блокировать биологические эффекты ТТГ.
Антитела, стимулирующие функцию ЩЖ (TSAb), повышают продукцию тироцитом цАМФ, что и является главным патогенетическим механизмом болезни Грейвса. Антитела, блокирующие рецептор ТТГ (TBAb), предотвращают активацию рецептора ТТГ и имеют значение в патогенезе атрофии ЩЖ и развитии гипотиреоза у некоторых пациентов с АИТ.
Чувствительные биологические методы позволяют выявить TSAb в сыворотке 90% с болезнью Грейвса. Определение уровня TSAb может использоваться для оценки риска рецидива тиреотоксикоза после курса тиреостатической терапии болезни Грейвса. Уровень TBII к концу курса имеет достаточно высокую положительную прогностическую ценность (97%) и специфичность (73-99%) в плане предсказания рецидива.
TBAb в ряд случаев могут определяться при атрофическом тиреоидите и очень редко при гипотиреозе в исходе гипертрофической формы АИТ. Распространенность TBAb при атрофической форме АИТ составляет 10-75%, а при гипертрофическом АИТ — 0-20%.
Наиболее часто в клинической практике используется радиорецепторный анализ, в основе которой лежит подавление антителами сыворотки связывания радиоактивного ТТГ (125I-ТТГ) с его рецептором. Такие антитела называют TBII (TSH-binding inhibiting immunoglobulins — иммуноглобулины, подавляющие связывание ТТГ). К ним относятся как стимулирующие, так и блокирующие АТ-рТТГ.
Наряду с этим применяют биологические методы in vitro, при которых используются культуры тироцитов, где после воздействия АТ-рТТГ сыворотки пациента определяется повышение уровня цАМФ в случае стимулирующих антител или блокада продукции цАМФ, индуцированная ТТГ, в случае блокирующих антител.
T4 Тироксин общий
(РИА, ИФА)
Новорожденные до месяца 116-232
До 5 лет 90-194
До 10 лет 83-172
Старше 10 лет и взрослые 65-155
Старше 60 лет 65-135
Беременные (последние 5 месяцев) 79-227 нМ
Повышение - гипертиреоз, острый тиреоидит, состояния с повышенным уровнем тироксинсвязывающего глобулина (генетические нарушения, беременность)
Снижение – гипотиреоз, состояния с пониженным уровнем тироксин-связывающего глобулина (генетические нарушения, нефротический синдром, хронические заболевания печени), физические нагрузки
Свободный Т4
Нормальный интервал
9-20 пмоль/л (около 1 % общего Т4)
Повышение – гипертиреоз, гипотиреоз, леченый тироксином
Понижение – гипотиреоз, гипотиреоз, леченный Т3
Т3 трийодтиронин
Новорожденные 1.16-4.00
Дети до 5 лет 1.54-4.00
Дети 5-10 лет 1.39-3.70
Дети 10-15 лет 1.23-3.23
Взрослые 1.17-2.18 нМ
Повышение – гипертиреоз, Т3-токсикоз, зоб при дефиците йода, состояния с повышенным уровнем тироксин-связывающего глобулина, леченый гипертиреоз
Понижение – гипотиреоз, состояния со сниженным уровнем тироксин-связывающего глобулина, острые и подострые заболевания
Свободный Т3 (0.1-0.3 %).
4.3-8.1 пМ (зависит от системы определения)
Повышение – гипертиреоз, гипотиреоз, леченый тироксином
Понижение – гипотиреоз, гипотиреоз, леченный Т3
Причинами снижения Т3 и свободного Т3
-тяжелые общие заболевания,
-принятие лекарственных препаратов (глюкокортикоиды, пропранолол, амиодарон),
-преклонный возраст.