Рецепторы серпантинного типа, сопряженные с гетеротримерными гтф-связывающими белками

Связывание лиганда приводит к нарушению ионных связей между E/DRY-мотивом, который локализован в ТМ-3, и анионными остатками, локализованными в ТМ-6. В результате конформация рецептора меняется и он активирует -субъединицу G-белка.

Кристаллическая структура активированного гормоном бета-2-адренергического рецептора в комплексе с -субъединицей Gs-белка. Рецептор окрашен в красный цвет, Gα в зеленый, Gβ в голубой и Gγ в желтый. С-концевой участок Gα-субъединицы находится в полости, образуемой вследствие изменения ориентации в мембране цитоплазматических частей TM5 и ТМ6.

Цикл активации и дезактивации гетеротримерных ГТФ-связывающих белков

Стимулирующий аденилатциклазу сигнальный каскад

Гормональный сигналинг и заболевания щитовидной железы

АИТ – аутоиммунный тиреоидит

ЙДЗ – йододефицитные заболевания

ДЭЗ – диффузный эутиреоидный зоб

МЭЗ – многоузловой эутиреоидный зоб

МТЗ – многоузловой токсический зоб

Функциональная классификация заболеваний щитовидной железы

I группа

Постоянное или стабильное функциональное состояние (врожденный гипотиреоз, опухоли, болезнь Грейвса)

II группа

Однонаправленное изменение функции ЩЖ (классический вариант АИТ, йододефицитная патология ЩЖ). Это группа заболеваний, в отношении которых можно обсуждать риск их дальнейшего прогрессирования при их выявлении на ранней стадии

III группа

Двухфазное изменение функции ЩЖ (заболевания, протекающие с деструктивным тиреотоксикозом). В большинстве случаев это заболевания с хорошим прогнозом, которые самолимитируются (подострый, послеродовой, молчащий и цитокин-индуцированные тиреоидиты)

Клинические проявления мутаций рецептора тиреотропного гормона

Рост и функционирование щитовидной железы (ЩЖ) преимущественно контролируется тиреотропным гормоном (ТТГ), который продуцируется гипофизом. ТТГ оказывает свои эффекты на ЩЖ, взаимодействуя с мембранным рецептором (рТТГ). Уровень ТТГ контролируется гипоталамическим гормоном ТРГ (тиролиберином) и находится в обратной зависимости от концентраций Т3.

При первичном гипотиреозе, когда снижена выработка тиреоидных гормонов, уровень ТТГ обычно высокий. При вторичном или третичном гипотиреозе, когда снижение выработки тиреоидных гормонов обусловлено нарушением функций гипофиза и гипоталамуса, уровень ТТГ обычно низок. При гипертиреозе уровень ТТГ обычно снижен (случаи вторичного гипертиреоза крайне редки).

Нормальный интервал концентрации ТТГ 0.25-3.5 мМЕ/л

Повышение – первичный гипотиреоз, болезнь Хашимото, эктопическая секреция (опухоли легкого и МЖ), подострый тиреоидит

Снижение – вторичный гипотиреоз, гипертиреоз

С мутациями рТТГ в настоящее время связывают как минимум 8 заболеваний. Соматические активирующие мутации рТТГ обнаруживаются в автономных токсических аденомах (АТА), в многоузловом токсическом зобе (МТЗ) и, очень редко, при высокодифференцированном раке ЩЖ (ВДРЩЖ). Наследуемые активирующие мутации рТТГ могут обуславливать развитие спорадического и семейного врожденного тиреотоксикоза. Инактивирующие наследуемые мутации являются причиной врожденной резистентности к ТТГ.

Узловые образования ЩЖ встречаются очень часто: их распространенность в йододефицитных регионах может достигать 50% населения, при этом чаще всего речь идет о многоузловом зобе. По данным сцинтиграфии узлы могут быть "холодными" и "горячими". Тиреоциты, составляющие "горячие" узлы, могут быть автономными, т.е., способными функционировать и расти без стимулирующих эффектов ТТГ.

В тироците каскад цАМФ стимулирует как его рост, так и функцию. Следовательно, мутации, приводящие к активации этого каскада, могут быть ответственны за автономное функционирование "горячих" узлов. При этом мутации могут возникать как в рТТГ, так и в Gs-белке. Тем не менее, мутации гена Gs-белка были обнаружены лишь в небольшом числе автономно функционирующих узлов.

Соматические мутации гена рТТГ обнаружены в 25-40 % токсических аденом. Их обнаруживают только в опухолевой ткани и они, как правило, затрагивают участки ЦП-3 рецептора, ответственные за активацию Gs-белка.

Мутации рТТГ чаще встречаются в относительно более йододефицитных регионах, в автономных узлах ЩЖ они обнаруживаются в 50-85% случаев. Это делает их наиболее частыми генетическими аномалиями, обнаруживаемыми в автономных узлах ЩЖ. Это связано с тем, что дефицит йода приводит к увеличению содержания свободных радикалов кислорода внутри тиреоцита, способствующих мутагенезу.

Общая активность цАМФ-зависимой ФДЭ была выше в аденомах, где были выявлены мутации рТТГ или Gs-белка, по сравнению с таковыми без этих мутаций. Усиленная деградация цАМФ может быть маркером стойкой активации аденилатциклазы, обеспечивающимся внутриклеточным механизмом обратной связи, что обуславливает фенотипическую экспрессию активирующих мутаций рТТГ.