Распределение

   После абсорбции вещества попадают в кровь, а затем в разные органы и ткани. Главной характеристикой распределения лекарственных веществ в организме является неравномерность.

   Это формула концентрации вещества в плазме крови в любой момент времени t.

С - концентрация вещества в любой момент времени С0 - концентрация вещества в момент введения К - константа элиминации t - время.

   Однако иногда мы не знаем концентрацию вещества в плазме крови в момент введения, но всё-таки мы знаем дозу (количество вещества, поступившего в организм). Что делать тогда? Для того, чтобы расчитать С0, мы должны знать тот объём, в котором распределяется лекарство (концентрация = кол-во в-ва в организме/объём). Это и есть объём распределения. Этот объём - не физиологический объём. Он может быть ниже, чем объём плазмы или крови, а для некоторых веществ он может быть больше, чем объём организма.

С0 = кол-во в-ва в организме/объём распределения, откуда

Vd = кол-во в-ва в организме/конц. в-ва в плазме крови.

   Для липофильных соединений, легко проникающих через тканевые барьеры и имеющие широкое распределение (в плазме, в межклеточной жидкости, внутри клеток), характерно высокое значение Vd. Если вещество в основном циркулирует в крови - Vd имеет низкие величины.

   Данный параметр важен для:

• рационального дозирования лекарств

• определения константы элиминации

• определения периода полужизни вещества.

Распределение лекарств в организме:

• основные отсеки распределения, лиганды лекарств, детерминанты распределения.

• Распределением лекарственных средств называют процесс его распространения по органам и тканям после того, как он поступит в системный кровоток;

• именно распределение лекарств обеспечивает его попадание к клеткам-мишеням;

• универсальная особенность распределения большинства ЛС – неравномерность.

• Отсеки распределения:

1. Внеклеточное пространство (плазма, межклеточная жидкость)

2. Клетки (цитоплазма, мембрана органелл)

3. Жировая и костная ткань (депонирование ЛС)

• Молекулярные лиганды ЛС:

а) специфические и неспецифические рецепторы

б) белки крови (альбумин, гликопротеин) и тканей

в) полисахариды соединительной ткани

г) нуклеопротеиды (ДНК, РНК)

• распределение лекарств зависит от следующих факторов:

• природы ЛВ – чем меньше размеры молекулы и липофильнее лекарство, тем быстрее и равномернее его распределение.

• размеров органов – чем больше размер органа, тем больше ЛС может поступить в него без существенного изменения градиента концентраций Например:

*объем скелетных мышц очень велик, поэтому концентрация лекарства в них остается низкой даже после того, как произошла абсорбция значительного количества лекарства;

*напротив, объем головного мозга ограничен и поступление в него даже небольшого количества лекарства сопровождается резким повышением его концентрации в ткани ЦНС и исчезновению градиента.

• кровоток в органе:

• величина кровотока прямо пропорционально определяет распределение ЛС, при этом оно будет накапливаться преимущественно в областях с наиболее интенсивным кровотоком.

*в хорошо перфузируемых тканях (мозг, сердце, почки) терапевтическая концентрация вещества создается значительно раньше, чем в тканях плохо перфузируемых (жировая, костная);

*если ЛС быстро подвергается разрушению, то в плохо перфузируемых тканях его концентрация может так и не повысится.

• наличие гистогематических барьеров (ГГБ) – структура барьеров (совокупность биологических мембран между стенкой капилляра и тканью, которую он кровоснабжает).

• если ткань имеет плохо выраженный ГГБ, то лекарство легко проникает через него: такая ситуция имеет место в печени, селезенке, красном костном мозге, где имеются капилляры синусоидного типа (т.е. капилляры, в стенке которых имеются отверстия – фенестры);

• напротив, в ткани с плотными ГГБ распределение лекарств происходит весьма плохо и возможно лишь для высоколипофильных соединений.

• связывание лекарства с белками плазмы:

• чем больше связанная фракция лекарства, тем хуже его распределение в ткани. Это связано с тем, что покидать капилляр могут лишь свободные молекулы.

• депонирование лекарства в тканях:

• связывание лекарства с белками тканей способствует его накоплению в них, т.к. снижается концентрация свободного лекарства в периваскулярном пространстве и постоянно поддерживается высокий градиент концентраций между кровью и тканями.

• следует учитывать, что значительные количества вещества могут накапливаться на путях их выведения;

• ЛС, циркулирующие в организме, частично связываются, образуя внеклеточные и клеточные депо;

• к экстрацеллюлярным депо могут быть отнесены белки плазмы (особенно альбумины), например, ненаркотический анальгетик бутадион связывается с белками плазмы более чем на 90%.

• Вещества могут накапливаться:

  • в соединительной ткани (некоторые по­лярные соединения, в том числе четвертичные аммониевые соли), в костной ткани (тетрациклины).

  • некоторые препараты (в частности, акрихин) в особенно больших количествах обнаруживаются в клеточных депо. Связывание их в клетках возможно за счет белков, нуклеопротеидов и фосфолипидов.

  • жировые депо представляют особый интерес, так как в них могут задерживаться липофильные соединения (например, некоторые средства для наркоза).

• депонируются ЛС, как правило, за счет обратимых связей;

• продолжительность их нахождения в тканевых депо варьирует в ши­роких пределах: например, некоторые сульфаниламиды (сульфадиметоксин и др.) образуют стойкие комплексы с белками плазмы, с чем частично связана значительная продолжительность их действия; очень длительно задерживаются в организме ионы тяжелых металлов.

• следует учитывать, что распределение веществ, как правило, не характеризует направленность их действия:

• направленность зависит от чувствительности к ним тканей, т.е. от сродства ЛС к тем биологическим субстратам, которые определяют специфичность их действия.

• объем распределения, размерность и методы определения.

• варианты объема распределения ЛВ, количественное соотношение с анатомическими отсеками и размерами тела

• количественной характеристикой распределения лекарства является кажущийся объем распределения (Vd);

• кажущийся объем распределения – это кажущееся (мнимое, расчетное) водное пространство, которое должен занять препарат при концентрации равной концентрации в плазме (условно принимается, что концентрации вещества в плазме и других жидких средах организма одинаковы).

• (л, л/кг)– это гипотетический объем жидкости, в котором может распределиться вся введенная доза лекарства, чтобы создалась концентрация, равная концентрации в плазме крови;

• Т.о. Vd равен отношению введенной дозы (общего количества лекарства в организме) к его концентрации в плазме крови:

.

• чем больше кажущийся объем распределения, тем большая часть лекарств распределяется в ткани;

• объем распределения дает представление о фракции вещества, находящейся в плазме крови:

• для липофильных соединений, легко проникающих через тканевые барьеры и имеющих широкое распределение (в плазме, в интерстициальной жидкости, во внутриклеточной жидкости) характерно высокое значение V_d.

• если вещество в основном циркулирует в крови — V_d имеет низкие величины.

• данный параметр важен для рационального дозирования веществ, а также для определения константы скорости элиминации (K_e) и периода полувыведения (t_1/2).

Детерминанты объема распределения:

1) молекулярная масса ЛС, его ионизация и полярность

2) возраст и пол организма

3) беременность

4) патологические состояния (заболевания печени, почек, ССС)

• у человека массой 70 кг объемы жидких сред составляют в целом 42 л . Тогда, если:

• Vd=3-4 л, то все лекарство распределено в крови;

• Vd<14 л, то все лекарство распределено во внеклеточной жидкости;

• Vd=14-48 л, то все лекарство приблизительно равномерно распределено в организме;

• Vd>48 л, то все лекарство находится преимущественно во внеклеточном пространстве.

• 

Схема 5. Относительная величина различных объемов жидких сред организма, где происходит распределение лекарственных средств у человека массой 70 кг.

• кажущийся объем распределения часто применяют при планировании режима дозирования для расчета нагрузочных доз (D_н) и их коррекции.

• Нагрузочной называют дозу лекарства, которая позволяет полностью насытить организм ЛС и обеспечить в крови его терапевтическую концентрацию:

4.4

Константа элиминации: сущность, размерность, связь с другими фармакокинетическими параметрам.

• Константа элиминации (Ke) – доля (фракция) вещества, элиминируемая за единицу времени.

• Ke=CL/Vd;

• единицы измерения клиренса: [Ke]=час^-1/мин^-1=доля в час.

• Константа элиминации прямо пропорциональна клиренсу и обратно пропорционально объему распределения.

4.5