Глава 8. Взаимодействие лекарств. Лекарства и пища.
8.1. Взаимодействие лекарственных средств
Под взаимодействием лекарств понимают изменения действия одного или нескольких лекарственных средств (за счет изменения фармакокинетики или фармакодинамики) при одновременном или последовательном их применении. Изменения могут касаться как терапевтических, так и нежелательных эффектов. В зависимости от конечного результата различают синергическое и антагонистическое лекарственное взаимодействие.
Синергизм – однонаправленное действие лекарственных средств, приводящее к развитию более выраженного эффекта, чем при использовании каждого из этих средств в отдельности.
Выделяют:
синситизацию, заключающуюся в усилении эффекта одного из входящих в комбинацию препаратов другим;
суммацию, о которой говорят, когда комбинация лекарств дает эффект, равный сумме эффектов каждого из входящих в эту комбинацию средств (АБ = А + Б);
потенцирование, под которым понимают превышение общим эффектом комбинации лекарств суммы эффектов лекарственных средств, входящих в эту комбинацию (АБ > А + Б);
аддитивное действие, наблюдающееся в случаях, когда эффект комбинации лекарственных средств больше эффекта каждого из этих лекарств в отдельности но меньше суммарного их действия (АБ > А и АБ > Б, но АБ < А + Б).
Антагонизм – ослабление или полное исчезновение части или всех эффектов одного или нескольких лекарств, используемых в комбинации.
Клинически значимые взаимодействия наблюдаются у препаратов с высокой зависимостью эффекта от концентрации, малой терапевтической широтой, активно связывающихся с белками крови, изменяющих (усиливающих или замедляющих) метаболизм и выведение других лекарств. Вероятность лекарственных взаимодействий повышается при увеличении количества одновременно назначенных средств.
Лекарственные взаимодействия чаще развиваются у пациентов пожилого и старческого возраста, с нарушением функции печени и почек, у больных сахарным диабетом, бронхиальной астмой, эпилепсией, пациентов отделений интенсивной терапии.
Вероятность развития взаимодействия увеличивается по мере увеличения количества назначенных препаратов. Так, например, у пациентов, одновременно получающих 6 и более препаратов, осложнения терапии, связанные с взаимодействием лекарств, развиваются в 7 раз чаще, чем при меньшем количестве лекарственных средств.
Виды взаимодействия лекарственных средств
Выделяют фармацевтическое, фармакокинетическое и фармакодинамическое лекарственные взаимодействия, причем в последнем случае в качестве одного из вариантов говорят о физиологическом или фармакологическом взаимодействии.
Фармацевтическое взаимодействие возникает либо вне человеческого организма (в шприце, в инфузионном растворе, в микстуре и др.), либо в просвете ЖКТ до начала всасывания и заключается в химических или физико-химических реакциях между лекарствами при их непосредственном контакте друг с другом. В результате может выпадать осадок, появляться новых цвет, другой запах и т. п. Однако, как правило, внешний вид смеси не меняется, а теряются фармакологические свойства лекарств, то есть взаимодействие носит антагонистический характер. Примером может служить взаимодействие кислых и щелочных растворов (реакция нейтрализации или изменение оптимального рН, что приводит к изменению химических или физико-химических свойств одного из средств), окислителей (например, концентрированной глюкозы) и восстановителей (например, аскорбиновой кислоты). В одном растворе сердечные гликозиды не совместимы с аминофиллином (эуфиллином), концентрированной глюкозой, дифенгидрамином (димедролом), тримеперидином (промедолом). Гепарин быстро теряет активность в растворе глюкозы и в присутствии гидрокортизона, а норадреналин быстро окисляется в изотоническом растворе хлорида натрия.
Некоторые вещества способны за счет физико-химического взаимодействия связывать лекарственные вещества, препятствуя созданию их терапевтических концентраций в крови. В первую очередь к ним относятся коллоидные растворы: декстрана (реополиглюкин, полиглюкин), гидроксиэтилкрахмала (инфукол, рефортан), повидона (гемодез); препараты крови, растворы аминокислот, жировые эмульсии. Все эти препараты недопустимо использовать как среду для приготовления инфузионных растворов.
Способность активированного угля адсорбировать различные химические вещества, препятствуя всасыванию лекарств в ЖКТ, используется при лечении отравлений. Многие лекарственные препараты (тетрациклины, фторхинолоны и др.) вступают во взаимодействие с ионами железа, магния, алюминия, висмута, образуя нерастворимые комплексы, что ведет к снижению их эффективности при совместном назначении с антацидами, содержащими ионы алюминия и магния, препаратами висмута. На практике интервал между приемом антацида и другого ЛС должен составлять 2–3 часа.
Фармакокинетическое взаимодействие может развиваться в любой фазе фармакокинетического цикла и касаться абсорбции, распределения, связи с белками, метаболизма и выведения. Оно заключается в том, что одно из лекарственных средств изменяет концентрацию другого в крови, в органах-мишенях, в области проявления механизма действия и, следовательно, меняет фармакодинамический эффект.
Фаза абсорбции. На полноту и скорость абсорбции влияют:
кислотность желудочного сока, при снижении которой повышается степень ионизации лекарств, являющихся слабыми кислотами, что может затруднят их прохождение через биологические мембраны и снижают их биодоступность; уменьшение кислотности желудочного сока под влиянием антацидов, антисекреторных препаратов уменьшает эффективность таких средств как НПВП, дигоксин, сульфаниламиды;
моторная функция ЖКТ влияет на быстроту развития лекарственного эффекта и его выраженность, поскольку абсорбция, происходящая у большей части лекарственных препаратов в проксимальном отделе тонкого кишечника, зависит от скорости эвакуации желудочного содержимого; ослабление перистальтики ЖКТ под действием м–холиноблокаторов (атропина сульфата, амитриптилина и др.), других препаратов с антихолинергической активностью (антигистаминных препаратов, фенотиазинов), опиатов замедляет всасывание многих лекарств и увеличивает время достижения максимальной плазменной концентрации; в то же время, прокинетики (метоклопрамид – церукал) ускоряют эвакуацию желудочного содержимого, достижение максимальной концентрации в плазме и развитие эффекта различных лекарственных средств; с другой стороны, усиление перистальтики кишечника ведет и к снижению абсорбции ряда лекарств, например, абсорбции дигоксина, при приеме слабительных средств;
состояние кровоснабжения и микроциркуляции практически универсально влияет на абсорбцию всех лекарственных средств, что используется для пролонгации местной анестезии с помощью вазоконстрикторов, приостановки всасывания введенного внутримышечно или подкожно лекарства, послужившего причиной развития тяжелой аллергической реакции (анафилактического шока или тяжелого отека Квинке).
Некоторые лекарственные средства избирательно влияют на абсорбцию других лекарств, хотя механизм их взаимодействия не всегда известен. Так, например, ПАСК тормозит всасываемость рифампицина и метотрексата, а ацетилсалициловая кислота угнетает абсорбцию диклофенака и индометацина.