Фаза распределения.
Распределение ЛС зависит:
прежде всего, от его способности связываться с белками плазмы крови. ЛС или их метаболиты, обладающее большим сродством с белками, вытесняет из связи с ними другие препараты, что ведет к повышению концентрации последних в плазме, и может сопровождаться увеличением как терапевтических, так и нежелательных лекарственных эффектов. Этот вид взаимодействия имеет значение для ЛС, связывающихся с белками более чем на 85% и с небольшим объемом распределения. Примером является вытеснение из связи с белками и повышение концентрации свободного варфарина в плазме при сочетанном применении с фенилбутазоном.
Некоторые ЛС могут вытеснять другие лекарства из их связи с тканевыми белками. Описано повышение содержания дигоксина в крови под влиянием хинидина, замещающего его в миокардиальной ткани.
Системный и тканевой кровоток влияет на скорость и степень:
распределения в организме ЛС. Препараты, влияющие на сердечный выброс (вазопрессоры, сердечные гликозиды), микроциркуляцию (антиагреганты, антикоагулянты), сосудистый тонус и объем циркулирующей жидкости (ингибиторы ангиотензин превращающего фермента, альфа -адреноблокаторы, диуретики) могут влиять на распределение, а, следовательно, степень выраженности фармакологических эффектов других ЛС.
для клинической практики важное значение имеет улучшение поступление ЛС в нижние отделы бронхов в результате бронхорасширяющего действия предшествующего или сочетанного применения бета-адреностимуляторов
некоторые ЛС повышают проницаемость гематоэнцефалического барьера для других лекарств. Так эуфиллин, кофеин увеличивают содержание пенициллина в спинномозговой жидкости при менингококковом менингите.
Метаболизм.
Большая часть ЛС подвергается биотрансформации в печени с участием различных ферментных систем. Ряд ЛС могут повышать или понижать активность микросомальных ферментов печени, тем самым, снижая или увеличивая метаболизм других ЛС. Например, индометацин, макролиды угнетают, а фенобарбитал, рифампицин ускоряют метаболизм многих лекарств. При совместном применении с индукторами печеночных ферментов метаболизм ЛС увеличивается, а его концентрация в плазме крови снижается, что сопровождается снижением терапевтической активности. При сочетании с ингибиторами печеночных ферментов метаболизм ЛС замедляется, возникает риск относительной передозировки, развития токсических эффектов. Поэтому при сочетанном применении с индукторами печеночных ферментов доза ЛС должна быть увеличена, и при сочетании с ингибиторами – снижена. Индукция и ингибирование микросомальных ферментов носят обратимый характер. После отмены препарата индуктора/ингибитора концентрация ЛС возвращается к исходной.
Воздействие препаратов на ферментные системы может вести к развитию нежелательных лекарственных взаимодействий и это надо учитывать при выборе лекарственной терапии. Алкоголь при регулярном приеме индуцирует ферментные системы и может снижать активность многих ЛС.
Ингибирование микросомальных ферментов находится в прямой зависимости от дозы ЛС ингибитора. При достижении равновесной концентрации в плазме крови препарата - индуктора и установлении на новом уровне равновесной концентрации препарата – объекта результат лекарственного взаимодействия достигает максимума. Это значит, что изменение фармакологического эффекта развивается быстро для препаратов с коротким периодом полувыведения и требует большего времени для лекарств с длительным периодом полувыведения. Этот тип взаимодействия наиболее значим для препаратов с узким терапевтическим диапазоном. Например, назначение эритромицина пациенту, получающему постоянно теофиллин, может привести к повышению плазменной концентрации теофиллина в два раза и развитию интоксикации. Описаны летальные исходы при назначении аллопуринола больным, получающим азатиоприн или меркаптопурин.
Один и тот же препарат может выступать в роли как индуктора, так и ингибитора. Например, фенилбутазон усиливает метаболизм кортикостероидов, но, ингибируя печеночные оксидазы, замедляет метаболизм хлорпропамида, фенитоина, бутамида, варфарина.
Таблица 8.1. Лекарственные препараты, влияющие на активность микросомальных ферментов печени.
Индукторы |
Ингибиторы |
Аминазин Барбитураты Гризеофульвин Диазепам Карбамазепин Мепробамат Рифампицин Трифтазин Фенитоин (дифенин) Хлоралгидрат Хлордиазепоксид Этанол (при хроническом применении) |
Аллопуринол Амиодарон Вальпроат Верапамил Дилтиазем Дисульфирам Изониазид Итраконазол Кетоконазол Метронидазол Омепразол Пероральные контрацептивы Пропоксифен Фенилбутазон Хлорамфеникол Циметидин Ципрофлоксацин Эноксацин Эритромицин Этанол (острая интоксикация) |
Способность одного препарата угнетать метаболизм других веществ может использоваться с лечебной целью. Так дисульфирам блокирует метаболизм этилового спирта на стадии ацетальдегида, вызывающего неприятные ощущения у человека (приливы, головокружение, одышка, тахикардия, рвота, кишечные колики). Это его свойство используется при лечении алкоголизма.
Для препаратов с выраженным эффектом первичной элиминации при прохождении через печень (пропранолол, верапамил) метаболизм зависит, прежде всего, от величины печеночного кровотока и, в меньшей степени, от активности микросомальных ферментов. Поэтому препараты, снижающие региональный печеночный кровоток, уменьшают биотрансформацию этих лекарств и повышают их плазменную концентрацию.