Лекция №4

Тема: «Общая фармакология»

Фармакокинетика лекарственных средств.

Пути введения лекарственных веществ в организм

Возможность попадания лекарственных средств в место дей­ствия (например, в очаг воспаления), скорость их всасывания, эффективность лечения зависит во многом от путей их введе­ния в организм. Различают энтеральные (через пищеваритель­ный тракт) и парентеральные (минуя пищеварительный тракт) пути введения. Эти пути введения имеют определенное практи­ческое значение в лечебной помощи больным. Знание их пре­имуществ и недостатков необходимо для оптимального приме­нения лекарственных средств при различных патологических состояниях.

Энтеральный путь включает в себя: введение препарата внутрь через рот (per os), или перорально; под язык (sub lingua), или сублингвально; в прямую кишку (per rectum) или ректально.

Прием препарата через рот — наиболее простой и естествен­ный путь в лечении заболеваний внутренних органов. Достоин­ством этого пути является удобство применения (больной мо­жет самостоятельно принять препарат), а также сравнительная безопасность, отсутствие осложнений, присущих парентераль­ному введению. Лекарственные препараты, принимаемые энтерально, могут оказывать как местное, так и системное действие. При пероральном пути следует назначать лекарственные сред­ства, которые хорошо всасываются слизистой оболочкой желуд­ка или кишечника. Когда необходимо создать высокую кон­центрацию препарата в желудочно-кишечном тракте, исполь­зуют плохо всасывающиеся лекарственные средства, что позволяет получить хороший эффект при отсутствии систем­ных побочных реакций.

Недостатками перорального пути применения лекарств при необходимости получения системного эффекта являются относи­тельно медленное развитие терапевтического действия, наличие индивидуальных различий в скорости и полноте всасывания, влияние пищи и других препаратов на всасывание, разрушение в просвете желудка и кишечника (инсулина, окситоцина и др.) или при прохождении через печень (гормоны), а также веществ, оказывающих сильное раздражающее действие. Лекарственные вещества принимают внутрь в форме растворов, порошков, таб­леток, капсул и пилюль.

Для предупреждения раздражающего действия некоторых лекарственных веществ на слизистую оболочку желудка исполь­зуют таблетки, покрытые особой пленкой, которая устойчива к желудочному соку, но в щелочной среде кишечника расщепля­ется. Существуют лекарственные формы (таблетки) с многослой­ными оболочками, которые, постепенно растворяясь, высвобож­дают действующее начало, что позволяет получать пролонгиро­ванное терапевтическое действие препарата. В тонком кишечнике всасывается большинство лекарственных веществ, откуда они поступают в лимфатические протоки и большой круг крово­обращения через систему воротной вены печени.

Необходимо иметь в виду, что некоторые лекарственные пре­параты (таблетки, капсулы) у тяжелых больных могут задер­живаться в пищеводе и вызывать изъязвление при нарушении перистальтики, особенно у пожилых людей. Для профилакти­ки этого осложнения лекарственные формы следует запивать большим количеством жидкости.

Применение под язык (сублингвально). Некоторые лекар­ственные средства хорошо всасываются через слизистую обо­лочку ротовой полости, которая имеет обильное кровоснабже­ние. Поэтому всасывающиеся через нее вещества быстро попа­дают в ток крови и начинают действовать через короткое время. Сублингвально наиболее часто применяют нитроглицерин при приступе стенокардии, клофелин и нифедипин для купирова­ния гипертонического криза. При сублингвальном введении лекарства попадают в большой круг кровообращения, минуя желудочно-кишечный тракт и печень, что позволяет избежать его биотрансформации. Препарат следует держать во рту до полного его рассасывания. Часто сублингвальное применение лекарственных средств может вызывать раздражение слизис­той оболочки полости рта.

Введение в прямую кишку (ректально). Хорошо кровоснабжаемая прямая кишка обладает высокой всасывательной спо­собностью для многих лекарственных средств. При ректальном введении в организме создается более высокая концентрация лекарственных веществ, чем при пероральном. В прямую киш­ку вводят лекарственные вещества, которые в значительной сте­пени разрушаются в желудке, печени при пероральном их при­менении. Кроме того, ректальное введение препаратов позволя­ет избежать раздражения желудка. Особенно приемлем этот путь, когда затруднено или неосуществимо введение препара­тов per os (рвота, тошнота, травмы головы, спазм или непрохо­димость пищевода и др.). Ректально вводят свечи (суппозито­рии) и жидкости с помощью клизм.

К недостаткам этого пути следует отнести колебания в ско­рости и полноте всасывания препаратов, которые свойственны каждому индивидууму, неудобства применения, психологиче­ские затруднения и др. Ректальный путь может быть использо­ван как для получения местного, так и системного эффектов.

Парентеральный путь. К парентеральным способам приме­нения лекарственных средств относятся различные виды инъ­екций, ингаляции, электрофорез, поверхностное нанесение пре­паратов на кожу и слизистые оболочки.

Внутривенное введение. Внутривенно вводятся лекарствен­ные вещества в форме водных растворов, что обеспечивает быст­рое наступление и точное дозирование эффекта; быстрое пре­кращение поступления препарата в кровь при возникновении побочных реакций; возможность применения веществ разруша­ющихся, не всасывающихся из желудочно-кишечного тракта или раздражающих его слизистую оболочку. Лекарства вво­дятся в вену медленно из-за опасности создания очень высокой концентрации лекарственного вещества, что может проявиться в токсическом эффекте. Всасывание лекарственного средства при введении в вену осуществляется очень быстро, в течение первых минут. При длительном внутривенном способе введе­ния по ходу вены могут возникнуть боль и сосудистый тромбоз. Внутривенный способ является также основным путем инфи­цирования вирусами гепатита В и иммунодефицита человека.

Внутриартериальное введение. Оно используется в случа­ях заболеваний некоторых органов (печень, сосуды, конечности), когда лекарственные вещества быстро метаболизируются или свя­зываются тканями, создавая высокую концентрацию препарата только в соответствующем органе. Тромбоз артерии — более се­рьезное осложнение, чем венозный тромбоз.

Внутримышечное введение. Внутримышечно вводятся вод­ные, масляные растворы и суспензии лекарственных веществ, что дает относительно быстрый эффект (всасывание наблюдает­ся в течение 10-30 минут). Внутримышечный путь введения часто используется в лечении депо-препаратами, дающими про­лонгированный эффект. Объем вводимого вещества не должен превышать 10 мл. Суспензии и масляные растворы в связи с медленной всасываемостью способствуют формированию мест­ной болезненности и даже абсцессов. Введение лекарственных средств вблизи нервных стволов может вызвать их раздраже­ние и сильные боли. Опасным может оказаться случайное попа­дание иглы в кровеносный сосуд.

Подкожное введение. Подкожно вводятся водные и масля­ные растворы. При подкожном введении всасывание лекарствен­ного вещества происходит медленнее, чем при внутримышеч­ном и внутривенном. При подкожном введении ЛС проявление терапевтического эффекта развивается постепенно, однако со­храняется более длительно. Под кожу нельзя вводить растворы раздражающих веществ, которые могут вызвать омертвение (некроз) тканей. Следует помнить, что при недостаточности периферического кровообращения (шок) подкожно введенные вещества всасываются слабо.

Ингаляция. Таким путем вводятся в организм газы (лету­чие анестетики), порошки (хромогликат натрия), аэрозоли β-адреномиметики). Через стенки легочных альвеол, имеющих богатое кровоснабжение, лекарственные вещества быстро вса­сываются в кровь, оказывая местное и системное действие. При прекращении ингаляции газообразных веществ наблюдается и быстрое прекращение их действия (эфир для наркоза, фторотан). Вдыханием аэрозоля (беклометазон, сальбутамол) достигается их высокая концентрация в бронхах при минималь­ном системном эффекте. Раздражающие вещества путем инга­ляции не вводятся в организм, кроме того, они, всасываясь че­рез стенки альвеол легких, могут вызвать кардиотоксический эффект.

Интратекальное введение. Оно основано на введении лекар­ственного вещества непосредственно в субарахноидальное про­странство. Этот путь применяют для спинномозговой анестезии, а также в тех случаях, когда необходимо создать высокую кон­центрацию вещества непосредственно в центральной нервной системе (например, антибиотика или глюкокортикоида).

Местное применение. Для получения локального эффекта на поверхность кожи или слизистых оболочек наносятся лекар­ственные средства. Некоторые препараты, длительно применяе­мые наружно (глюкокортикоиды), кроме местного эффекта могут оказывать и системное действие. В последние годы раз­работаны лекарственные формы на клейкой основе, обеспечива­ющие медленное и длительное всасывание, за счет чего повы­шается продолжительность действия препарата (пластыри с нитроглицерином).

Электрофорез. Этот путь основан на переносе лекарственных веществ с поверхности кожи в глубоколежащие ткани с помо­щью гальванического тока.

Всасывание, распределение, биотрансформация и выведение лекарственных веществ. Понятие о фармакогенетике

Всасывание лекарственного вещества — процесс поступ­ления его из места введения в кровеносное русло. Всасывание зависит не только от путей введения, но и от растворимости лекарственного вещества в тканях, скорости кровотока в этих тканях и от места введения.

Однако существует ряд последовательных этапов всасывания лекарственных средств через биологические барьеры:

1. пассивная диффузия. Таким путем проникают хорошо растворимые в липоидах лекарственные вещества. Скорость всасывания определяется разностью его концентрации с внешней и внутренней стороны мембраны;

2. активный транспорт. В этом случае перемещение веществ через мембраны происходит с помощью транспортных сис­тем, содержащихся в самих мембранах;

3. фильтрация. Вследствие фильтрации лекарства проника­ют через поры, имеющиеся в мембранах (вода, некоторые ионы и мелкие гидрофильные молекулы лекарственных ве­ществ). Интенсивность фильтрации зависит от гидростати­ческого и осмотического давления;

4. пиноцитоз. Процесс транспорта осуществляется посред­ством образования из структур клеточных мембран специ­альных пузырьков, в которых заключены частицы лекар­ственного вещества. Пузырьки перемещаются к противопо­ложной стороне мембраны и высвобождают свое содержимое.

Прохождение лекарственных средств через пищеваритель­ный тракт тесно связано с их растворимостью в липидах и иони­зацией. Ряд лекарственных веществ проникает внутрь организ­ма путем активного транспорта. Исследования показывают, что при приеме лекарственных веществ внутрь скорость их абсорб­ции в различных отделах желудочно-кишечного тракта неоди­накова. Пройдя через слизистую оболочку желудка и кишечника, вещество поступает в печень, где под действием ферментов печени подвергается значительным изменениям. Ввиду недостаточной абсорбции для получения клинического эффекта дозы некоторых препаратов (аминазин, индерал, опиа­ты) при пероральном приеме должны быть большими, чем при внутривенном введении. Интенсивность действия ферментов печени во многом зависит от скорости кровотока в ней.

На процесс всасывания лекарств в желудке и кишечнике оказывает влияние рН. Так, в желудке рН составляет 1—3, что способствует более легкому всасыванию кислот, а повышение в тонкой и толстой кишках рН до 8 — оснований.

В то же время в кислой среде желудка некоторые препара­ты могут разрушаться, например бензилпенициллин. Ферменты желудочно-кишечного тракта инактивируют также белки и полипептиды (АКТГ, инсулин, вазопрессин и др.) и другие ве­щества (прогестерон, тестостерон, альдостерон). Соли желчных кислот могут, в свою очередь, ускорить всасывание лекарств или замедлить, образуя нерастворимые соединения. На скорость всасывания в желудке веществ влияют состав и объем пищи, моторика желудка, интервал времени между едой и приемом препаратов.

После введения в кровеносное русло лекарственное вещество распределяется по всем тканям организма.

Распределение лекарственного вещества в организме зави­сит от его растворимости в липидах, связывания с белками плаз­мы крови, интенсивности регионарного кровотока и других факторов. Значительная часть лекарства в первое время после всасывания попадает в те органы и ткани, которые наиболее активно кровоснабжаются (сердце, печень, легкие, почки). Мышцы, слизистые оболочки, жировая ткань и кожные покро­вы медленнее насыщаются лекарственными препаратами. Од­ним из основных факторов, который определяет распределение лекарственного вещества, является скорость его диффузии в различные ткани. Интерстициальная жидкость и капилляры хорошо проницаемы как для водорастворимых, так и для жи­рорастворимых веществ. Водорастворимые препараты, плохо всасывающиеся из пищеварительного тракта, вводятся только парентерально (например, стрептомицин). Жирорастворимые препараты (газообразные анестетики) быстро распределяются по всему организму, проникая при этом как во внеклеточные, так и внутриклеточные пространства.

Биотрансформация — комплекс физико-химических и биохимических превращений лекарственных средств, в процессе которых образуются метаболиты (водорастворимые вещества), которые легко выводятся из организма. Выделяют два типа метаболизма лекарственных препаратов в организме: несинте­тические и синтетические. Несинтетические реакции метабо­лизма лекарств разделяют на катализируемые ферментами (микросомальные) и катализируемые ферментами другой ло­кализации (немикросомальные).

К несинтетическим реакциям относят окисление, восстанов­ление и гидролиз. В основе синтетических реакций лежит конъ­югация лекарственных препаратов с эндогенными субстратами (глюкуроновая кислота, глицин, сульфаты, вода). В ре­зультате биотрансформации вещества приобретают большой заряд (становятся более полярными) и, как следствие, большую гидрофильность, т.е. растворимость в воде. Подобное измене­ние химической структуры влечет за собой изменение фарма­кологических свойств (как правило, уменьшение активности), скорости выделения из организма. Все лекарственные вещества, принимаемые внутрь, проходят через печень, где происходит их дальнейшее превращение. На биотрансформацию влияют характер питания, заболевания печени, половые особенности, возраст и ряд других факторов.

Необходимо помнить, что при поражении печени усиливает­ся токсическое действие многих лекарственных веществ на цен­тральную нервную систему и резко возрастает частота разви­тия энцефалопатии. В зависимости от тяжести заболевания печени некоторые лекарственные препараты применяются с ос­торожностью или они вовсе противопоказаны (барбитураты, нар­котические анальгетики, фенотиазины, андрогенные стероиды). Выделяют микросомальную и немикросомальную био­трансформацию. Микросомальному преобразованию подверга­ются легче всего жирорастворимые вещества, которые легко проникают в клетку и связываются с системой цитохромов, где происходит окисление этих препаратов. Немикросомальная биотрансформация связана с процессом конъюгации, который представляет собой способность присоединения к лекарственно­му веществу или его метаболитам химических группировок, что приводит к образованию легко выделяющихся из организ­ма веществ. Немикросомальная биотрансформация препаратов происходит главным образом в печени, однако она осуществля­ется также в плазме крови и других тканях. Интенсивные и многочисленные реакции метаболизма протекают уже в стенке кишечника (почти все известные синтетические и несинтети­ческие реакции).

Различают несколько путей выведения (экскреции) лекар­ственных веществ и их метаболитов из организма. К основным относят выведение с калом, мочой, выдыхаемым воздухом, слюн­ными, потовыми, слезными и молочными железами. С мочой лекарственные препараты выводятся путем клубочковой филь­трации и канальцевой секреции. Важное значение имеет так­же их реабсорбция в канальцах почек. При почечной недоста­точности клубочковая фильтрация снижается, что ведет к уве­личению концентрации в крови различных препаратов. Дозу препаратов при этом следует снизить. Из печени с помощью активных транспортных систем лекарственные вещества в виде метаболитов или не изменяясь поступают в желчь, где и выво­дятся с калом. Под влиянием ферментов и бактериальной мик­рофлоры желудочно-кишечного тракта лекарственные препара­ты могут превращаться в другие соединения, которые вновь могут доставляться печень, где и проходит новый цикл. Сте­пень выведения лекарственных веществ печенью следует учи­тывать при лечении больных, страдающих болезнями печени и воспалительными заболеваниями желчных путей. Многие ле­карственные вещества могут выводиться с грудным молоком, что представляет опасность для ребенка (снотворные, анальге­тики).

Клинические наблюдения показали, что эффективность и переносимость одних и тех же лекарственных веществ у различ­ных больных неодинакова. Эти отличия определяются генети­ческими факторами, детерминирующими процессы метаболиз­ма, рецепции, иммунного ответа и др. Изучение генетических основ чувствительности организма человека к лекарственным веществам составляет предмет фармакогенетики. Наследствен­ные факторы, определяющие необычные реакции на лекарствен­ные средства, в основном являются биохимическими. Проявля­ется это состояние чаще всего недостаточностью ферментов, катализирующих биотрансформацию препаратов. Атипичные реакции могут проявляться и при наследственных нарушениях обмена веществ.

Биотрансформация лекарственных средств в организме че­ловека происходит под влиянием специфических белков (фер­ментов). Последние посредством активных центров связывают­ся с лекарственными веществами и ускоряют процессы их хи­мического превращения. Кроме того, биотрансформация может осуществляться не только одним ферментом, но и целой груп­пой, когда химическое превращение вещества в организме про­исходит в несколько этапов. Синтез ферментов находится под строгим генетическим контролем. При мутации соответствую­щих генов возникают наследственные нарушения структуры и свойств ферментов — ферментопатии. В зависимости от харак­тера мутации гена изменяется скорость синтеза фермента или синтезируется атипичный фермент.

Среди наследственных дефектов ферментных систем часто встречается недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогенезы (Г-6-ФДГ). Она проявляется массивным разрушением эритроци­тов (гемолитические кризы) при применении сульфаниламидов, фуразолидона и других препаратов. Кроме того, люди с недоста­точностью Г-6-ФДГ чувствительны к пищевым продуктам, содер­жащим конские бобы, крыжовник, красную смородину. Суще­ствуют больные с недостаточностью ацетилтрансферазы, катала-зы и других ферментов в организме. Атипичные реакции на лекарственные средства при наследственных нарушениях обме­на веществ встречаются при врожденной метгемоглобинемии, порфирии, наследственных негемолитических желтухах.