19. Биотрансформация лекарств. Несинтетические и синтетические реакции метаболизма.

Биотрансформацией (метаболизмом) называют изменение структуры лекарств в результате их химической модификации. Основная направленность процессов метаболизма – перевод лекарств в гидрофильную форму, которая лишена фармакологической активности и способна легко выводиться из организма.

Метаболизм лекарств включает 2 фазы:

I фаза – несинтетические реакции метаболизма. К этой фазе относят окисление, восстановление или гидролиз молекул лекарства. Основная направленность реакций этого типа – лишить ксенобиотик активности.

Восстановление. Реакции восстановления характерны для:

• К етонов, альдегидов и карбоновых кислот. Эти реакции протекают в печени. Таким образом происходит, например, восстановление варфарина.

• Нитроредукции ароматических соединений, содержащих нитрогруппу. Данный вид реакций протекает в печени и кишечнике. Таким образом происходит метаболизм метронидазола. R-NO₂R-NH₂

• Азоредукция. Характерна для салазопиридазина. R-N=N-R’R-NH₂+H₂N-R’

Гидролиз. Наиболее характерен для сложных эфиров и замещенных амидов. Протекает в стенке кишечника, печени и крови. Функцию гидролиза эфиров в крови чаще всего осуществляет фермент псевдохолинэстераза (бутирилхолинэстераза), который имеет низкую субстратную специфичность и может гидролизовать любую эфирную связь.

Путем гидролиза протекает метаболизм эналаприла, тестостерона пропионата (эфирный гидролиз), лидокаина (амидный гидролиз).

Окисление. Окисление биологических субстратов – универсальный механизм инактивации ксенобиотиков, который обеспечивают микросомальные ферменты печени. Это группа липофильных белков, сосредоточенная в мембранах эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Основой микросомальной системы ферментов являются 2 энзима: флавопротеин-НАДФ·Н-зависимая цитохром Р₄₅₀ редуктаза и гемопротеин цитохром Р₄₅₀.

Схема 6. Цикл микросомального окисления. Пояснения в тексте. Л – лекарственное вещество.

Первоначально, окисленный Р₄₅₀ присоединяет лекарственное вещество. Затем, комплекс цитохром-лекарство восстанавливается НАДФ·Н-зависимой редуктазой и присоединяет кислород. Для активации молекулы кислорода НАДФ·Н-зависимая редуктаза повторяет цикл восстановления. На финальном этапе, один из атомов кислорода включается в молекулу воды, а второй – в лекарственное вещество, после чего цитохром регенерирует в исходное состояние.

Цитохром Р₄₅₀ является не 1 ферментом, а суперсемейством из более чем 300 изоформ, способных катализировать около 60 типов окислительных реакций, с сотнями потенциальных субстратов. Фактически, цитохромы способны обеспечить окисление не только всех существующих в настоящее время молекул лекарств, но и все лекарства, которые когда-либо еще будут синтезированы.

Молекулы цитохрома Р₄₅₀, которые функционируют в клетках человека могут быть объединены в 17 семейств: CYP1-CYP17. Наибольшую роль в метаболизме лекарств играют первые 3 семейства CYP1-CYP3 (из них изоформы CYP3A4/3A5 и CYP2D6 метаболизируют 75% всех лекарств).

II фаза – синтетические реакции метаболизма. Как правило, эти реакции протекают только после того, как завершиться фаза I. Синтетические реакции метаболизма призваны повысить гидрофильность ксенобиотика. Все реакции этой группы могут быть разделены на 2 вида:

• Реакции, в которых активируется конъюгирующее вещество:

• Глюкуронизация;

• Ацетилирование;

• Сульфатирование;

• Метилирование.

• Реакции, в которых активируется ксенобиотик:

• Глицилирование.

Основной реакцией конъюгации в организме взрослого человека является глюкуронизация.

21. Энтерогепатический цикл ЛС - ряд препаратов и продуктов их превращения в значительном количестве выводится с желчью в кишечник, откуда частично выводится с экс крементами, а частично - повторно всасывается в кровь, вновь попадает в печень и выводится в кишечник.

Печеночная элиминация препаратов может быть значительно изменена болезнью печени, возрастом, диетой, генетикой, продолжительность назначения лекарственных средств (например, вследствие индукции печеночных ферментов), и других факторов.

Факторы, изменяющие клиренс лекарственных веществ. Стратегия индивидуальной лекарственной терапии.

1. Взаимодействия ЛС на уровне: почечной секреции, биохимической трансформации, явлений ферментативной индукции

2. Болезни почек: нарушения кровотока, острые и хронические поражения почек, исходы длительных почечных заболеваний

3. Болезни печени: алкогольный цирроз, первичный цирроз, гепатиты, гепатомы

4. Болезни ЖКТ и эндокринных органов

5. Индивидуальная непереносимость {отсутствие ферментов ацетилирования – непереносимость аспирина}

Признание важной роли концентрации как связующего звена фармакокинетики и фармакод инамики способствует созданию стратегии целевой концентрации - оптимизации дозы у данного больного на основе измерения концентрации ЛС. Она складывается из следующих этапов:

1. Выбор целевой концентрации

2. Расчет Vd и Cl на основе типовых значений и внесения поправок с учетом таких факторов как масса тела и функция почек.

3. Ввод загрузочной дозы или поддерживающей дозы, рассчитанных с учетом значений TC, Vd и Cl.

4. Регистрация реакции больного и определение концентрации ЛС

5. Пересмотр Vd и Cl на основе результатов измерения концентрации.

6. Повтор шагов 3-6 с целью подбора необходимой для оптимальной реакции на лекарство поддерживающей дозы.