Непрерывное внутрисосудистое введение
При непрерывном внутрисосудистом введении между поддерживающей и нагрузочной дозами (скоростями введения) существует следующая зависимость:
.
Единственным принципиальным отличием постоянного введения лекарства в организм от его дискретного назначения является постоянное непрерывное поступление вещества в организм, поэтому, естественно сделать вывод, что все закономерности, которые мы установили для дискретного введения будут иметь место и в случае непрерывной инфузии:
Время достижения стационарной концентрации лекарства составляет 4-5t½ и не зависит от скорости инфузии (величины вводимой дозы).
При увеличении скорости инфузии (вводимой дозы) величина СSS также увеличивается в пропорциональное число раз.
Элиминация лекарства из организма после прекращения инфузии занимает 4-5t½.
Однако, благодаря тому, что лекарство поступает в организм человека непрерывно, его концентрация при введении изменяется не ступенчато (как при дискретном введении), а плавно. Кроме того, отсутствует колебание концентрации в стационарном состоянии, поэтому определение максимальной и минимальной границы колебаний CSS теряет свой смысл.
11. Элиминацией лекарств (лат. elimino – выносить за порог) – называют совокупность процессов метаболизма и выведения, которые способствуют удалению активной формы лекарства из организма и снижению его концентрации в плазме крови. Элиминация включает в себя 2 процесса: биотрансформацию (метаболизм) и экскрецию лекарств. Основными органами элиминации являются печень и почки. В печени элиминация протекает путем биотрансформации, а в почках – путем экскреции.
Биотрансформацией (метаболизмом) называют изменение структуры лекарств в результате их химической модификации. Основная направленность процессов метаболизма – перевод лекарств в гидрофильную форму, которая лишена фармакологической активности и способна легко выводиться из организма.
Лекарственные вещества и их метаболиты выводятся из организма следующими путями:
через почки (с мочой);
через печень (с желчью);
через легкие (с выдыхаемым воздухом, мокротой);
через кожу и слизистые с секретами расположенных в них желез (сальные, потовые, слизистые, слюнные);
через молочные железы (с молоком).
13-16. Почечный клиренс лекарств, механизмы, их количественные и качественные характеристики.
Почечный клиренс - это мера объема плазмы крови, которая очищается от лекарственного вещества в единицу времени почками: Cl (мл/мин) = U × V/P, где U - концентрация ЛС в мл мочи, V – объем мочи, выделяемой в мин и P = концентрация ЛС в мл плазмы.
Механизмы почечного клиренса и их характеристика:
1. Фильтрация: ЛС, выделяемое только фильтрацией {инсулин} будет иметь клиренс, равный СКФ (125-130 мл/мин) .Определяется: почечным кровотоком, несвязанной фракцией ЛС и фильтрационной способностью почек.
Большинство препаратов имеет низкие молекулярные массы и поэтому свободно фильтруется от плазмы в клубочке.
2. Активная секреция: ЛС, выделяемое фильтрацией и полной секрецией {парааминогиппуриевая кислота}, будет иметь клиренс, равный почечному плазменному клиренсу (650 мл/мин)
Почечный каналец содержит две транспортных системы, которые могут выделить препараты в ультрафильтрат, одна для органических кислот и другая для органических оснований. Эти системы требуют энергии для активного транспорта против градиента концентраций; они – место конкуренции за переносчика одних лекарственных веществ с другими.
Определяется: максимальной скоростью секреции, объемом мочи
3. Реабсорбция: значения клиренса между 130 и 650 мл/мин предполагают, что ЛС фильтруется, выделяется, и частично повторно реабсорбируется. Реабсорбция происходит на протяжении всего почечного канала и зависит от полярности ЛС, реабсорбируются неполярные, липофильные.
Определяется: величиной рН первичной и ионизацией ЛС.
Ряд таких показателей как возраст, совместное употребление нескольких лекарственных препаратов, болезни значительно влияют на почечный клиренс:
а) почечная недостаточность уменьшение клиренса ЛС высокий уровень ЛС в крови
б) гломерулонефрит потеря сывороточного белка, который обычно был доступен и связывал ЛС увеличение уровня свободной фракции ЛС в плазме
21. Факторы, влияющие на почечный клиренс лекарств. Зависимость клиренса от физико-химических свойств лекарственных средств.
Факторы, влияющие на почечный Cl:
а) гломерулярная фильтрация
б) скорость почечного кровотока
в) максимальная скорость секреции
г) объѐм мочи
д) несвязанная фракция ЛС в крови
Зависимость почечного клиренса от физико-химических свойств ЛВ:
Общие закономерности: 1) полярные ЛС не реабсорбируются, неполярные – реабсорбируются 2) ионные ЛС секретируются, не ионные – не секретируются.
I. Неполярные неионогенные вещества: фильтруются только в несвязанных формах, не секретируются, реабсорбируются .
Почечный клиренс мал и определяется: а) фракцией ЛС, несвязанной в крови б) объемом мочи
II. Полярные неионогенные вещества: фильтруются в несвязанной форме, не секретируют, не реабсо рбируются
Почечный клиренс высокий, определяется: а) фракцией ЛС, несвязанной в крови б) скоростью гломерулярной фильтрации
III. Ионизированные в моче неполярные в неионной форме: фильтруются, активно секретируются, неполярные реабсорбируются
Почечный клиренс определяется: а) фракцией ЛС, несвязанной в крови б) фракцией ЛС, ионизированной в моче в) объемом мочи
IV. Ионизированные в моче полярные в неионизированном виде: фильтруются, активно секретируются, не реабсорбируются
Почечный клиренс определяется: а) почечным кровотоком и скоростью гломерулярной фильтрации б) максимальной скоростью секреции .
Печеночный клиренс лекарств, его детерминанты и ограничения.
Механизмы печеночного клиренса:
1) метаболизм (биотрансформация) путем окисления, восстановления, алкилирования, гидролиза, коньюгации и т.д.
Основная стратегия метаболизма ксенобиотиков: неполярные вещества полярные (гидрофильные) метаболиты, выводимые с мочой.
2) секреция (выведение нетрансформированных веществ в желчь)
Только полярные вещества с молекулярной массой > 250 активной транспортируются в желчь (органические кислоты, основания).
Детерминанты печеночного клиренса:
а) Скорость кровотока в печени
б) Максимальная скорость экскреции или метаболических превращений
в) Km – константа Михаэлиса
г) Несвязанная с белком фракция
Ограничения печеночного клиренса:
1. Если Vmax/Km велико → Cl печ = скорости кровотока в печени
2. Если Vmax/Km средние величины → Cl = сумма всех факторов
3. Если Vmax/Km мало → Cl печ мал, ограничен